La píldora anticonceptiva oral combinada ( AOC ), a menudo denominada píldora anticonceptiva o coloquialmente " la píldora ", es un tipo de método anticonceptivo diseñado para que las mujeres lo tomen por vía oral . Es la forma oral de anticoncepción hormonal combinada . La píldora contiene dos hormonas importantes : una progestina (una forma sintética de la hormona progestágeno /progesterona) y estrógeno (generalmente etinilestradiol o 17β estradiol ). [9] [10] [11] Cuando se toma correctamente, altera el ciclo menstrual para eliminar la ovulación y prevenir el embarazo .
Los AOC se aprobaron por primera vez para uso anticonceptivo en los Estados Unidos en 1960 y siguen siendo una forma muy popular de control de la natalidad. Son utilizados por más de 100 millones de mujeres en todo el mundo [12] [13] , incluidos alrededor de 9 millones de mujeres en los Estados Unidos. [14] [15] Entre 2015 y 2017, el 12,6 % de las mujeres de entre 15 y 49 años en los EE. UU. informaron haber usado AOC, lo que los convierte en el segundo método anticonceptivo más común en este rango de edad ( la esterilización femenina es el método más común). [16] Sin embargo, el uso de AOC varía ampliamente según el país, [17] la edad, la educación y el estado civil . Por ejemplo, un tercio de las mujeres de entre 16 y 49 años en el Reino Unido utilizan la píldora combinada o la píldora de progestágeno solo (POP), [18] [19] en comparación con menos del 3% de las mujeres en Japón (entre 1950 y 2004). 2014). [20]
Los anticonceptivos orales combinados están en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [21] La píldora fue un catalizador de la revolución sexual . [22]
Las píldoras anticonceptivas orales combinadas se desarrollaron para prevenir la ovulación al suprimir la liberación de gonadotropinas . Los anticonceptivos hormonales combinados, incluidos los AOC, inhiben el desarrollo folicular y previenen la ovulación como mecanismo de acción principal. [23] [24] [25] [26]
En circunstancias normales, la hormona luteinizante (LH) estimula las células de la teca del folículo ovárico para que produzcan androstenediona . Las células de la granulosa del folículo ovárico convierten esta androstenediona en estradiol. Este proceso de conversión es catalizado por la aromatasa, una enzima producida como resultado de la estimulación de la hormona folículo estimulante (FSH). [27] En personas que usan anticonceptivos orales, la retroalimentación negativa de los progestágenos disminuye la frecuencia del pulso de la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) por el hipotálamo , lo que disminuye la secreción de FSH y disminuye en gran medida la secreción de LH por la pituitaria anterior . Los niveles reducidos de FSH inhiben el desarrollo folicular, impidiendo un aumento de los niveles de estradiol . La retroalimentación negativa de los progestágenos y la falta de retroalimentación positiva de los estrógenos sobre la secreción de LH previenen un aumento repentino de LH a mitad del ciclo . La inhibición del desarrollo folicular y la ausencia de un pico de LH previenen la ovulación. [23] [24] [25]
El estrógeno se incluyó originalmente en los anticonceptivos orales para un mejor control del ciclo (para estabilizar el endometrio y así reducir la incidencia de sangrado intermenstrual), pero también se descubrió que inhibía el desarrollo folicular y ayudaba a prevenir la ovulación. La retroalimentación negativa de los estrógenos en la hipófisis anterior disminuye en gran medida la secreción de FSH, que inhibe el desarrollo folicular y ayuda a prevenir la ovulación. [23] [24] [25]
Otro mecanismo de acción principal de todos los anticonceptivos que contienen progestágenos es la inhibición de la penetración de los espermatozoides a través del cuello uterino hacia el tracto genital superior ( útero y trompas de Falopio ) al disminuir el contenido de agua y aumentar la viscosidad del moco cervical . [23]
El estrógeno y el progestágeno de los AOC tienen otros efectos sobre el sistema reproductivo, pero no se ha demostrado que contribuyan a su eficacia anticonceptiva: [23]
No existe evidencia suficiente sobre si los cambios en el endometrio podrían realmente prevenir la implantación. Los principales mecanismos de acción son tan efectivos que la posibilidad de fertilización durante el uso de AOC es muy pequeña. Dado que el embarazo se produce a pesar de los cambios endometriales cuando fallan los mecanismos de acción primarios, es poco probable que los cambios endometriales desempeñen un papel importante, si es que alguno, en la eficacia observada de los AOC. [23]
Los anticonceptivos orales vienen en una variedad de formulaciones, algunas contienen estrógeno y progestinas y otras solo contienen progestina . Las dosis de las hormonas que lo componen también varían entre los productos, y algunas píldoras son monofásicas (administran la misma dosis de hormonas todos los días), mientras que otras son multifásicas (las dosis varían cada día). Los AOC también se pueden dividir en dos grupos, aquellos con progestinas que poseen actividad andrógena ( acetato de noretisterona , diacetato de etinodiol , levonorgestrel , norgestrel , norgestimato , desogestrel , gestodeno ) o actividad antiandrógena ( acetato de ciproterona , acetato de clormadinona , drospirenona , dienogest , acetato de nomegestrol ) .
Los AOC se han agrupado de manera algo inconsistente en "generaciones" en la literatura médica según el momento en que se introdujeron. [28] [29]
Las píldoras anticonceptivas orales combinadas son un tipo de medicamento oral que originalmente fueron diseñados para tomarse todos los días a la misma hora del día con el fin de prevenir el embarazo. [30] [31] Hay muchas formulaciones o marcas diferentes, pero el paquete promedio está diseñado para tomarse durante un período de 28 días (también conocido como ciclo). Durante los primeros 21 días del ciclo, las usuarias toman una pastilla diaria que contiene dos hormonas, estrógeno y progestágeno. Durante los últimos 7 días del ciclo, los usuarios toman diariamente pastillas de placebo (biológicamente inactivas) y estos días se consideran días libres de hormonas. Aunque son días libres de hormonas, las usuarias siguen estando protegidas del embarazo durante este tiempo.
Algunos paquetes de AOC solo contienen 21 pastillas y se recomienda a los usuarios que no tomen pastillas durante los últimos 7 días del ciclo. [9] Otras formulaciones de COCP contienen 91 píldoras, que constan de 84 días de hormonas activas seguidas de 7 días de placebo ( Seasonale ). [30] Las formulaciones de COCP pueden contener 24 días de píldoras de hormonas activas seguidas de 4 días de píldoras de placebo (por ejemplo, Yaz 28 y Loestrin 24 Fe) como medio para disminuir la gravedad de los efectos del placebo. [9] Estos AOC que contienen hormonas activas y un período libre de placebo/hormonas se denominan AOC cíclicos. Una vez que se completa un paquete de tratamiento con COCP cíclico, los usuarios comienzan un nuevo paquete y un nuevo ciclo. [32]
La mayoría de los AOC monofásicos se pueden usar de forma continua, de modo que los pacientes puedan omitir los días de placebo y tomar continuamente píldoras hormonales activas de un paquete de AOC. [9] Una de las razones más comunes por las que los usuarios hacen esto es para evitar o disminuir el sangrado por deprivación . La mayoría de las mujeres que toman AOC cíclicos tienen sangrado por deprivación programado regularmente, que es un sangrado vaginal que imita los ciclos menstruales de las usuarias, con la excepción de un sangrado menstrual más ligero en comparación con los patrones de sangrado antes del comienzo del AOC. Como tal, un estudio informó que de 1003 mujeres que tomaban AOC, aproximadamente el 90% informaron hemorragias por deprivación programadas regularmente durante un período de referencia estándar de 90 días. [9] El sangrado por deprivación generalmente ocurre durante los días libres de hormonas y placebo. Por lo tanto, evitar los días de placebo puede disminuir el sangrado por deprivación, entre otros efectos del placebo.
Si se usa exactamente según las instrucciones, el riesgo estimado de quedar embarazada es del 0,3%, lo que significa que aproximadamente 3 de cada 1.000 mujeres que toman AOC quedarán embarazadas en el plazo de un año. [33] Sin embargo, el uso típico de AOC por parte de los usuarios a menudo consiste en errores de sincronización, olvidos de píldoras o efectos secundarios no deseados. Con el uso típico, el riesgo estimado de quedar embarazada es aproximadamente del 9%, lo que significa que aproximadamente 9 de cada 100 mujeres que toman AOC quedarán embarazadas en un año. [34] La tasa de fracaso en el uso perfecto se basa en una revisión de las tasas de embarazo en ensayos clínicos, y la tasa de fracaso en el uso típico se basa en un promedio ponderado de estimaciones de las Encuestas Nacionales de Crecimiento Familiar (NSFG, por sus siglas en inglés) de los EE. UU. de 1995 y 2002, corregidas. por el subregistro de abortos. [35] [36]
Varios factores explican que la efectividad del uso típico sea menor que la efectividad del uso perfecto:
Por ejemplo, alguien que usa AOC podría haber recibido información incorrecta de un proveedor de atención médica sobre la frecuencia de los medicamentos, haber olvidado tomar la píldora un día o no haber ido a la farmacia a tiempo para renovar su receta de AOC.
Los AOC proporcionan un método anticonceptivo eficaz desde la primera píldora si se toman dentro de los cinco días siguientes al inicio del ciclo menstrual (dentro de los cinco días siguientes al primer día de la menstruación ). Si se inician en cualquier otro momento del ciclo menstrual, los AOC proporcionan anticoncepción eficaz sólo después de 7 días consecutivos de uso de píldoras activas, por lo que mientras tanto se debe utilizar un método anticonceptivo de respaldo (por ejemplo, condones ). [37] [38]
La eficacia de los AOC parece ser similar tanto si las píldoras activas se toman de forma continua como si se toman cíclicamente. [39] Sin embargo, la eficacia anticonceptiva podría verse afectada por numerosos medios. Factores que pueden contribuir a una disminución de la eficacia: [37]
En cualquiera de estos casos, se debe utilizar un método anticonceptivo de respaldo hasta que se hayan tomado consistentemente píldoras hormonales activas durante 7 días consecutivos o se hayan suspendido o resuelto las interacciones entre medicamentos o las enfermedades subyacentes. [37] Según las directrices de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU., una pastilla se considera "tardía" si un usuario la toma después del horario normal de medicación, pero no más de 24 horas después de este horario normal. Si han pasado 24 horas o más desde la hora en que se suponía que el usuario debía tomar la píldora, entonces la píldora se considera "olvidada". [33] Las pautas de los CDC analizan los posibles próximos pasos para los usuarios que olvidaron tomar la píldora o la tomaron tarde. [40]
La función de las pastillas placebo es doble: permitir al usuario continuar con la rutina de tomar una pastilla todos los días y simular el ciclo menstrual promedio . Al seguir tomando una pastilla todos los días, los usuarios mantienen el hábito diario incluso durante la semana sin hormonas. No tomar las píldoras durante la semana de placebo no afecta la eficacia de la píldora, siempre que se reanude la ingestión diaria de las píldoras activas al final de la semana. [ cita necesaria ]
La semana con placebo, o sin hormonas, en el paquete de píldoras de 28 días simula un ciclo menstrual promedio, aunque los eventos hormonales durante un ciclo de píldoras son significativamente diferentes de los de un ciclo menstrual ovulatorio normal. Debido a que la píldora suprime la ovulación (que se analizará con más detalle en la sección Mecanismo de acción), las usuarias de anticonceptivos no tienen períodos menstruales verdaderos. En cambio, es la falta de hormonas durante una semana lo que provoca un sangrado por deprivación. [31] Se cree que el sangrado por privación que se produce durante la interrupción de las píldoras activas es tranquilizador, una confirmación física de no estar embarazada. [41] La hemorragia por deprivación también es predecible. El sangrado intermenstrual inesperado puede ser un posible efecto secundario de regímenes activos a largo plazo. [42]
Dado que no es raro que las mujeres que menstrúan se vuelvan anémicas, algunas pastillas de placebo pueden contener un suplemento de hierro . [43] [44] Esto repone las reservas de hierro que pueden agotarse durante la menstruación. Además, las píldoras anticonceptivas, como las AOC, a veces están fortificadas con ácido fólico , ya que se recomienda tomar suplementos de ácido fólico en los meses previos al embarazo para disminuir la probabilidad de defectos del tubo neural en los bebés. [45] [46]
Si la formulación de la píldora es monofásica, es decir, cada píldora hormonal contiene una dosis fija de hormonas, es posible evitar el sangrado por deprivación y seguir estando protegida contra la concepción omitiendo las píldoras de placebo por completo y comenzando directamente con el siguiente paquete. Intentar esto con formulaciones de píldoras bifásicas o trifásicas conlleva un mayor riesgo de hemorragia intermenstrual y puede ser indeseable. Sin embargo, no aumentará el riesgo de quedar embarazada.
A partir de 2003, las mujeres también pueden utilizar una versión de la píldora de tres meses. [47] Similar al efecto de usar una formulación de dosis constante y omitir las semanas de placebo durante tres meses, Seasonale brinda el beneficio de períodos menos frecuentes, con el posible inconveniente de un sangrado intermenstrual. Seasonique es otra versión en la que la semana de placebo cada tres meses se reemplaza por una semana de estrógeno en dosis bajas.
También se ha empaquetado una versión de la píldora combinada para eliminar las píldoras placebo y las hemorragias por deprivación. Comercializado como Anya o Lybrel, los estudios han demostrado que después de siete meses, el 71% de los usuarios ya no tenía ningún sangrado intermenstrual, el efecto secundario más común de pasar períodos más largos sin interrupciones de las píldoras activas.
Si bien es necesario realizar más investigaciones para evaluar la seguridad a largo plazo del uso continuo de AOC, los estudios han demostrado que puede no haber diferencias en los efectos adversos a corto plazo al comparar el uso continuo versus el uso cíclico de píldoras anticonceptivas. [39]
Las hormonas de la píldora también se han utilizado para tratar otras afecciones médicas, como el síndrome de ovario poliquístico (SOP), endometriosis , adenomiosis , acné, hirsutismo, amenorrea , calambres menstruales, migrañas menstruales , menorragia (sangrado menstrual excesivo), enfermedades relacionadas con la menstruación. o anemia y dismenorrea (menstruación dolorosa) relacionadas con fibromas . [34] [48] Además del acné, la FDA de EE. UU. no ha aprobado ningún anticonceptivo oral para los usos mencionados anteriormente a pesar de su uso extensivo para estas afecciones. [49]
La causa del SOP, o síndrome de ovario poliquístico, es multifactorial y no se comprende bien. Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico suelen tener niveles más altos de lo normal de hormona luteinizante (LH) y andrógenos que afectan la función normal de los ovarios. [50] Si bien se desarrollan múltiples folículos pequeños en el ovario, ninguno puede crecer lo suficiente como para convertirse en el folículo dominante y desencadenar la ovulación. [51] Esto conduce a un desequilibrio de LH, hormona estimulante del folículo, estrógeno y progesterona. Sin ovulación, el estrógeno sin oposición puede provocar hiperplasia endometrial o crecimiento excesivo de tejido en el útero. [52] Es más probable que este crecimiento excesivo de endometrio se vuelva canceroso que el tejido endometrial normal. [53] Por lo tanto, aunque los datos varían, la mayoría de las sociedades ginecológicas generalmente coinciden en que debido al estrógeno sin oposición, las mujeres con síndrome de ovario poliquístico tienen un mayor riesgo de cáncer de endometrio. [54]
Para reducir el riesgo de cáncer de endometrio, a menudo se recomienda que las mujeres con síndrome de ovario poliquístico que no desean quedar embarazadas tomen anticonceptivos hormonales para prevenir los efectos de los estrógenos sin oposición. Se recomiendan tanto los AOC como los métodos que sólo contienen progestágeno. [ cita necesaria ] Es el componente de progestina de los AOC lo que protege el endometrio de la hiperplasia y, por lo tanto, reduce el riesgo de cáncer de endometrio en una mujer con síndrome de ovario poliquístico. [55] Se prefieren los AOC a los métodos que solo contienen progestina en mujeres que también tienen acné incontrolado, síntomas de hirsutismo y alopecia androgénica, porque los AOC pueden ayudar a tratar estos síntomas. [31]
A veces, los AOC se recetan para tratar los síntomas de androgenización, incluidos el acné y el hirsutismo. [56] El componente de estrógeno de los AOC parece suprimir la producción de andrógenos en los ovarios. El estrógeno también conduce a una mayor síntesis de la globulina transportadora de hormonas sexuales, lo que provoca una disminución en los niveles de testosterona libre. [57]
En última instancia, la caída en el nivel de andrógenos libres conduce a una disminución en la producción de sebo, que contribuye de manera importante al desarrollo del acné. [ cita necesaria ] La FDA ha aprobado cuatro anticonceptivos orales diferentes para tratar el acné moderado si la paciente tiene al menos 14 o 15 años, ya ha comenzado a menstruar y necesita anticonceptivos. Estos incluyen Ortho Tri-Cyclen , Estrostep , Beyaz y YAZ . [58] [59] [60]
El hirsutismo es el crecimiento de cabello áspero y oscuro donde a las mujeres normalmente solo les crece cabello fino o nada de cabello. [61] Este crecimiento de vello en la cara, el pecho y el abdomen también está mediado por niveles más altos o la acción de los andrógenos. Por lo tanto, los AOC también funcionan para tratar estos síntomas al reducir los niveles de andrógenos circulantes libres. [62]
Para el dolor pélvico asociado con la endometriosis, los AOC se consideran un tratamiento médico de primera línea, junto con los AINE, los agonistas de GnRH y los inhibidores de la aromatasa. [63] Los AOC actúan para suprimir el crecimiento del tejido endometrial extrauterino. Esto funciona para disminuir sus efectos inflamatorios. [31] Los AOC, junto con los otros tratamientos médicos enumerados anteriormente, no eliminan el crecimiento del tejido extrauterino, solo reducen los síntomas. La cirugía es el único tratamiento definitivo. Los estudios que analizan las tasas de recurrencia del dolor pélvico después de la cirugía han demostrado que el uso continuo de AOC es más eficaz para reducir la recurrencia del dolor que el uso cíclico. [64]
De manera similar a la endometriosis, la adenomiosis a menudo se trata con AOC para suprimir el crecimiento del tejido endometrial que ha crecido hacia el miometrio. Sin embargo, a diferencia de la endometriosis, los DIU que contienen levonorgestrel son más eficaces para reducir el dolor pélvico en la adenomiosis que los AOC. [31]
En el ciclo menstrual promedio, una mujer suele perder entre 35 y 40 mililitros de sangre. [65] Sin embargo, hasta el 20% de las mujeres experimentan un sangrado mucho más abundante o menorragia. [66] Esta pérdida excesiva de sangre puede provocar anemia, con síntomas de fatiga y debilidad, así como interrupción de sus actividades vitales normales. [67] Los AOC contienen progestina, lo que hace que el revestimiento del útero sea más delgado, lo que resulta en episodios de sangrado más leves en aquellas con sangrado menstrual abundante. [68]
Aunque a veces la píldora se prescribe para inducir la menstruación en un horario regular para mujeres molestas por ciclos menstruales irregulares, en realidad suprime el ciclo menstrual normal y luego imita un ciclo mensual regular de 28 días.
A las mujeres que experimentan disfunción menstrual debido a la tríada de la atleta femenina a veces se les recetan anticonceptivos orales en forma de píldoras que pueden crear ciclos de sangrado menstrual. [69] Sin embargo, la causa subyacente de la afección es la deficiencia de energía y debe tratarse corrigiendo el desequilibrio entre las calorías consumidas y las calorías quemadas mediante el ejercicio. Los anticonceptivos orales no deben usarse como tratamiento inicial para la tríada de atletas femeninas. [69]
Si bien los anticonceptivos orales combinados generalmente se consideran un medicamento relativamente seguro, están contraindicados para quienes padecen determinadas afecciones médicas. La Organización Mundial de la Salud y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. publican una guía, denominada criterios médicos de elegibilidad , sobre la seguridad de los métodos anticonceptivos en el contexto de afecciones médicas. [70] [34]
El estrógeno en dosis altas puede aumentar el riesgo de coágulos sanguíneos. Todas las usuarias de AOC tienen un pequeño aumento en el riesgo de tromboembolismo venoso en comparación con las no usuarias; este riesgo es mayor durante el primer año de uso de AOC. [71] Las personas con cualquier condición médica preexistente que también aumente su riesgo de coágulos sanguíneos tienen un aumento más significativo en el riesgo de eventos trombóticos con el uso de AOC. [71] Estas condiciones incluyen, entre otras, presión arterial alta, enfermedad cardiovascular preexistente (como valvulopatía cardíaca o cardiopatía isquémica [72] ), antecedentes de tromboembolismo o embolia pulmonar, accidente cerebrovascular y una tendencia familiar a formar coágulos de sangre (como el factor familiar V Leiden ). [73] Hay condiciones que, cuando se asocian con el uso de AOC, aumentan el riesgo de efectos adversos distintos de la trombosis. Por ejemplo, las mujeres con antecedentes de migraña con aura tienen un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular cuando usan AOC, y las mujeres que fuman mayores de 35 años y usan AOC tienen un mayor riesgo de sufrir un infarto de miocardio . [70]
Las mujeres que se sabe que están embarazadas no deben tomar AOC. También se recomienda a las personas en el período posparto que están amamantando que no comiencen a tomar AOC hasta 4 semanas después del nacimiento debido al mayor riesgo de formación de coágulos sanguíneos. [33] Si bien los estudios han demostrado resultados contradictorios sobre los efectos de los AOC en la duración de la lactancia y el volumen de leche, existen preocupaciones sobre el riesgo transitorio de los AOC en la producción de leche materna cuando la lactancia materna se establece en el posparto temprano. [74] Debido a los riesgos declarados y a las preocupaciones adicionales sobre la lactancia, no se recomienda a las mujeres que están amamantando que comiencen con AOC hasta al menos seis semanas después del parto, mientras que las mujeres que no están amamantando y no tienen otros factores de riesgo de coágulos sanguíneos pueden comenzar con AOC después 21 días posparto. [75] [70]
La Organización Mundial de la Salud (OMS) no recomienda el uso de AOC en mujeres con cáncer de mama. [34] [76] Dado que los AOC contienen estrógeno y progestina, no se recomienda su uso en personas con cánceres hormonalmente sensibles, incluidos algunos tipos de cáncer de mama. [77] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] [78] Los métodos anticonceptivos no hormonales, como el DIU de cobre o los condones, [79] deberían ser la opción anticonceptiva de primera línea para estas pacientes en lugar de los AOC. [80] [ ¿ fuente médica poco confiable? ]
Las mujeres con cáncer de endometrio conocido o sospechado o sangrado uterino inexplicable tampoco deben tomar AOC para evitar riesgos para la salud. [72] Los AOC también están contraindicados en personas con diabetes avanzada, tumores hepáticos, adenoma hepático o cirrosis hepática grave. [34] [73] Los AOC se metabolizan en el hígado y, por lo tanto, la enfermedad hepática puede provocar una eliminación reducida del medicamento. Además, la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia graves también son contraindicaciones, pero la evidencia que demuestra que los AOC conducen a peores resultados en esta población es débil. [31] [33] La obesidad no se considera una contraindicación para tomar AOC. [33]
En general, se acepta que los riesgos para la salud de los anticonceptivos orales son menores que los del embarazo y el parto, [81] y "los beneficios para la salud de cualquier método anticonceptivo son mucho mayores que los riesgos del método". [82] Algunas organizaciones han argumentado que comparar un método anticonceptivo con ningún método (embarazo) no es relevante; en cambio, la comparación de seguridad debe realizarse entre los métodos anticonceptivos disponibles. [83]
Diferentes fuentes notan diferente incidencia de efectos secundarios. El efecto secundario más común es el sangrado intermenstrual . Un artículo de revisión francés de 1992 decía que hasta el 50% de las nuevas usuarias por primera vez interrumpen la píldora anticonceptiva antes del final del primer año debido a la molestia de los efectos secundarios como el sangrado intermenstrual y la amenorrea . [84] Un estudio de 2001 realizado por el Instituto Kinsey que exploraba los predictores de la interrupción de los anticonceptivos orales encontró que el 47% de 79 personas interrumpieron la píldora. [85] Un estudio de 1994 encontró que las mujeres que usaban píldoras anticonceptivas parpadeaban un 32% más a menudo que aquellas que no usaban anticonceptivos. [86]
Por otro lado, las píldoras a veces pueden mejorar afecciones como la dismenorrea, el síndrome premenstrual y el acné, [87] reducir los síntomas de la endometriosis y el síndrome de ovario poliquístico y disminuir el riesgo de anemia. [88] El uso de anticonceptivos orales también reduce el riesgo de cáncer de ovario y de endometrio a lo largo de la vida. [89] [90] [91] Las mujeres han experimentado amenorrea, fácil administración y mejora en la función sexual en algunos pacientes. [92]
Puede causar náuseas, vómitos, dolor de cabeza, distensión abdominal, sensibilidad en los senos, hinchazón de tobillos/pies (retención de líquidos) o cambios de peso. Puede producirse sangrado vaginal entre períodos (manchado) o ausencia de períodos o períodos irregulares, especialmente durante los primeros meses de uso. [93]
Los anticonceptivos orales combinados aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso (incluida la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP)). [94]
Si bien las dosis más bajas de estrógeno en las píldoras AOC pueden tener un menor riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio en comparación con las píldoras con dosis más altas de estrógeno (50 μg/día), las usuarias de píldoras AOC con dosis bajas de estrógeno aún tienen un mayor riesgo en comparación con las no usuarias. [95] Estos riesgos son mayores en mujeres con factores de riesgo adicionales, como fumar (lo que aumenta sustancialmente el riesgo) y el uso prolongado de la píldora, especialmente en mujeres mayores de 35 años. [96]
El riesgo absoluto general de trombosis venosa por cada 100.000 mujeres-año con el uso actual de anticonceptivos orales combinados es de aproximadamente 60, en comparación con 30 en las no usuarias. [97] El riesgo de tromboembolismo varía según los diferentes tipos de píldoras anticonceptivas; en comparación con los anticonceptivos orales combinados que contienen levonorgestrel (LNG), y con la misma dosis de estrógeno y duración de uso, la proporción de tasas de trombosis venosa profunda para los anticonceptivos orales combinados con noretisterona es 0,98, con norgestimato 1,19, con desogestrel (DSG) 1,82, con gestodeno 1,86, con drospirenona (DRSP) 1,64 y con acetato de ciproterona 1,88. [97] En comparación, el tromboembolismo venoso ocurre entre 100 y 200 por 100.000 mujeres embarazadas cada año. [97]
Un estudio mostró un aumento de más del 600% en el riesgo de coágulos sanguíneos para las mujeres que tomaban AOC con drospirenona en comparación con las que no las usaban, en comparación con un 360% mayor para las mujeres que tomaban píldoras anticonceptivas que contenían levonorgestrel. [98] La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) inició estudios que evaluaron la salud de más de 800 000 mujeres que tomaban AOC y descubrió que el riesgo de TEV era un 93 % mayor para las mujeres que habían estado tomando AOC con drospirenona durante 3 meses o menos y 290 % mayor para las mujeres que toman AOC con drospirenona durante 7 a 12 meses, en comparación con las mujeres que toman otros tipos de anticonceptivos orales. [99]
Con base en estos estudios, en 2012, la FDA actualizó la etiqueta de los AOC con drospirenona para incluir una advertencia de que los anticonceptivos con drospirenona pueden tener un mayor riesgo de formación de coágulos sanguíneos peligrosos. [100]
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2015 encontraron que las píldoras anticonceptivas combinadas se asociaban con un riesgo 7,6 veces mayor de trombosis de los senos venosos cerebrales , una forma poco común de accidente cerebrovascular en el que se produce la coagulación de la sangre en los senos venosos cerebrales. [101]
El uso de métodos anticonceptivos orales combinados disminuyó el riesgo de cáncer de ovario , cáncer de endometrio [ 37] y cáncer colorrectal . [4] [87] [102] Dos grandes estudios de cohortes publicados en 2010 encontraron una reducción significativa en el riesgo relativo ajustado de mortalidad por cáncer de ovario y endometrio en quienes alguna vez usaron AO en comparación con quienes nunca los usaron. [2] [103] El uso de anticonceptivos orales (píldoras anticonceptivas) durante cinco años o más reduce el riesgo de cáncer de ovario en la vejez en un 50%. [102] [104] El uso de anticonceptivos orales combinados reduce el riesgo de cáncer de ovario en un 40 % y el riesgo de cáncer de endometrio en un 50 % en comparación con quienes nunca los han utilizado. La reducción del riesgo aumenta con la duración del uso, con una reducción del 80 % en el riesgo de cáncer de ovario y de endometrio con el uso durante más de 10 años. La reducción del riesgo de cáncer de ovario y de endometrio persiste durante al menos 20 años. [37]
Un informe de 2005 de un grupo de trabajo de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) encontró que los AOC aumentan el riesgo de cáncer de mama , cuello uterino e hígado . [4] Una revisión sistemática realizada en 2010 no respaldó un mayor riesgo general de cáncer en usuarias de píldoras anticonceptivas orales combinadas, pero sí encontró un ligero aumento en el riesgo de cáncer de mama entre las usuarias actuales, que desaparece entre 5 y 10 años después de suspender su uso; El estudio también encontró un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino y de hígado. [105] Un metaanálisis de 2013 concluyó que cada uso de píldoras anticonceptivas se asocia con un aumento modesto en el riesgo de cáncer de mama (riesgo relativo 1,08) y un riesgo reducido de cáncer colorrectal (riesgo relativo 0,86) y cáncer de endometrio (riesgo relativo 1,08). riesgo 0,57). El riesgo de cáncer de cuello uterino en personas infectadas por el VPH aumenta. [106] En otros metanálisis se observó un pequeño aumento similar en el riesgo de cáncer de mama. [107] [108] Un estudio de 1,8 millones de mujeres danesas en edad reproductiva seguidas durante 11 años encontró que el riesgo de cáncer de mama era un 20% mayor entre aquellas que usaban actualmente o recientemente anticonceptivos hormonales que entre las mujeres que nunca habían usado anticonceptivos hormonales. [109] Este riesgo aumentó con la duración del uso, con un aumento del 38% en el riesgo después de más de 10 años de uso. [109]
Una revisión sistemática de 2016 encontró evidencia de baja calidad de que los estudios de anticonceptivos hormonales combinados no mostraron una gran diferencia en el peso en comparación con los grupos de placebo o sin intervención. [110] La evidencia no fue lo suficientemente sólida como para estar seguros de que los métodos anticonceptivos no causan algún cambio de peso, pero no se encontró ningún efecto importante. [110] Esta revisión también encontró "que las mujeres no dejaron de usar la píldora o el parche debido al cambio de peso". [110]
Algunos investigadores cuestionan una relación causal entre el uso de AOC y la disminución de la libido ; [111] Un estudio de 2007 de 1700 mujeres encontró que las usuarias de AOC no experimentaron cambios en la satisfacción sexual. [112] Un estudio de laboratorio sobre excitación genital realizado en 2005 evaluó a catorce mujeres antes y después de comenzar a tomar AOC. El estudio encontró que las mujeres experimentaron una gama significativamente más amplia de respuestas de excitación después de comenzar a usar la píldora; Las disminuciones y aumentos en las medidas de excitación fueron igualmente comunes. [113] [114]
En 2012, The Journal of Sexual Medicine publicó una revisión de la investigación que estudia los efectos de los anticonceptivos hormonales en la función sexual femenina y concluyó que los efectos secundarios sexuales de los anticonceptivos hormonales no están bien estudiados y especialmente en lo que respecta a los impactos en la libido, y las investigaciones establecen solo efectos mixtos donde sólo pequeños porcentajes de mujeres informan haber experimentado un aumento o disminución y la mayoría informa no verse afectada. [115] En 2013, The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care publicó una revisión de 36 estudios que incluían a 8.422 mujeres en total tomando AOC y encontró que 5.358 sujetos (o 63,6 por ciento) no informaron cambios en la libido, 1.826 sujetos (o 21,7 por ciento) por ciento) reportaron un aumento, y 1,238 sujetos (o 14.7 por ciento) reportaron una disminución. [116] En 2019, Neuroscience & Biobehavioral Reviews publicó un metanálisis de 22 estudios publicados y 4 no publicados (con 7529 mujeres en total) que evaluaron si las mujeres se exponen a mayores riesgos para la salud en diferentes puntos del ciclo menstrual, incluso por motivos sexuales. actividad con parejas y encontraron que los sujetos en el último tercio de la fase folicular y en la ovulación (cuando los niveles de estradiol endógeno y hormonas luteinizantes aumentan) experimentaron una mayor actividad sexual con parejas en comparación con la fase lútea y durante la menstruación. [117]
Un estudio de 2006 de 124 mujeres premenopáusicas midió la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), incluso antes y después de suspender la píldora anticonceptiva oral. Las mujeres que continuaron usando anticonceptivos orales tuvieron niveles de SHBG cuatro veces más altos que aquellas que nunca los usaron, y los niveles se mantuvieron elevados incluso en el grupo que había discontinuado su uso. [118] [119] En teoría, un aumento de SHBG puede ser una respuesta fisiológica al aumento de los niveles hormonales, pero puede disminuir los niveles libres de otras hormonas, como los andrógenos, debido a la inespecificidad de su unión a las hormonas sexuales. En 2020, The Lancet Diabetes & Endocrinology publicó un estudio transversal de 588 mujeres premenopáusicas de 18 a 39 años de los estados australianos de Queensland , Nueva Gales del Sur y Victoria con ciclos menstruales regulares cuyos niveles de SHBG se midieron mediante un inmunoensayo que encontró que después de controlar la edad, el índice de masa corporal , la etapa del ciclo, el tabaquismo, la paridad, el estado de la pareja y la medicación psicoactiva, la SHBG se correlacionaba inversamente con el deseo sexual . [120]
Los AOC pueden aumentar la lubricación vaginal natural , [121] mientras que algunas mujeres experimentan una disminución de la lubricación. [121] [122]
En 2004, Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences publicó un estudio en el que se fotografiaron pares de fotografías digitales de los rostros de 48 mujeres de la Universidad de Newcastle y la Universidad Charles de entre 19 y 33 años que no estaban tomando anticonceptivos hormonales durante el estudio. en las fases folicular tardía y lútea media temprana de sus ciclos menstruales y las fotografías fueron luego calificadas por 261 sujetos ciegos (130 hombres y 131 mujeres) en sus respectivas universidades que compararon el atractivo facial de cada mujer fotografiada en sus pares de fotografías, y encontró que los sujetos percibieron las imágenes de la fase folicular tardía de las mujeres fotografiadas como más atractivas que las imágenes de la fase lútea en más de lo esperado por casualidad . [123]
En 2007, Evolution and Human Behavior publicó un estudio en el que 18 bailarinas eróticas profesionales registraron sus ciclos menstruales, turnos de trabajo y ganancias de propinas en clubes de caballeros durante 60 días, lo que encontró mediante un análisis de modelo mixto de 296 turnos de trabajo (o aproximadamente 5300 bailes eróticos) que las 11 bailarinas con ciclos menstruales normales ganaban US$ 335 por turno de 5 horas durante la fase folicular tardía y en el momento de la ovulación, US$ 260 por turno durante la fase lútea y US$ 185 por turno durante la menstruación, mientras que las 7 bailarinas que usaban anticonceptivos hormonales no mostró ningún pico de ganancias durante la fase folicular tardía y en la ovulación. [124] En 2008, Evolution and Human Behavior publicó un estudio en el que se grabaron las voces de 51 estudiantes de la Universidad Estatal de Nueva York en Albany y las mujeres contaban del 1 al 10 en cuatro puntos diferentes de sus ciclos menstruales. Los sujetos cegados que escucharon las grabaciones fueron más atractivos en los puntos del ciclo menstrual con mayores probabilidades de concepción, mientras que las calificaciones de las voces de las mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales no mostraron variación en el atractivo a lo largo del ciclo menstrual. [125]
En 1998, Evolution and Human Behavior publicó un estudio de 300 estudiantes universitarias de la Universidad Estatal de Nueva York en Albany entre las edades de 18 y 54 años (con una edad media de 21,9 años) que encuestó la participación de los sujetos en 18 comportamientos diferentes a lo largo de las 24 horas previas a completar el cuestionario del estudio que variaba en su riesgo de posible violación o agresión sexual y el primer día de su última menstruación, y encontró que los sujetos en el momento de la ovulación mostraron una disminución estadísticamente significativa en la participación en conductas que implicaban riesgo de violación y agresión sexual mientras Los sujetos que tomaban píldoras anticonceptivas no mostraron variaciones durante sus ciclos menstruales en los mismos comportamientos (lo que sugiere una función psicológicamente adaptativa de las fluctuaciones hormonales durante el ciclo menstrual al evitar comportamientos que corren el riesgo de violación y agresión sexual). [126] [127] En 2003, Evolution and Human Behavior publicó un estudio de replicación conceptual de la encuesta de 1998 que confirmó sus hallazgos. [128]
En 2006, un estudio presentado en la conferencia anual de la Sociedad de Ciencias Cognitivas encuestó a 176 estudiantes universitarias de la Universidad Estatal de Michigan (con una edad media de 19,9 años) en un experimento de toma de decisiones en el que los sujetos elegían entre una opción con un resultado garantizado o una opción que implica riesgo e indicaron el primer día de sus últimas menstruaciones, y encontraron que las preferencias de aversión al riesgo de los sujetos variaban a lo largo del ciclo menstrual (ninguno de los sujetos en el momento de la ovulación prefirió la opción de riesgo) y solo los sujetos que no tomaban anticonceptivos hormonales mostraron la Efecto del ciclo menstrual sobre la aversión al riesgo. [129] En el metanálisis de Neuroscience & Biobehavioral Reviews de 2019, la investigación revisada también evaluó si las 7,529 mujeres de los 26 estudios mostraron un mayor reconocimiento del riesgo y evitación de personas potencialmente amenazantes y situaciones peligrosas en diferentes fases del ciclo menstrual y encontraron que los sujetos mostraron un mejor reconocimiento de la precisión del riesgo durante la fase folicular tardía y en la ovulación en comparación con la fase lútea. [117]
Los niveles bajos de serotonina , un neurotransmisor en el cerebro, se han relacionado con la depresión . Se ha demostrado que los niveles altos de estrógeno, como en los AOC de primera generación, y de progestina, como en algunos anticonceptivos que solo contienen progestina, reducen los niveles de serotonina en el cerebro al aumentar la concentración de una enzima cerebral que reduce la serotonina. Un creciente conjunto de pruebas de investigación ha sugerido que la anticoncepción hormonal puede tener un efecto adverso en la salud psicológica de las mujeres. [130] [131] [132] En 2016, un gran estudio danés de un millón de mujeres (seguido desde enero de 2000 hasta diciembre de 2013) mostró que el uso de AOC, especialmente entre adolescentes, se asociaba con un mayor riesgo estadísticamente significativo de depresión posterior, aunque la magnitud de los efectos es pequeña (por ejemplo, al 2,1% de las mujeres que tomaron algún método anticonceptivo oral se les recetaron antidepresivos por primera vez, en comparación con el 1,7% de las mujeres del grupo de control). [131] De manera similar, en 2018, se publicaron los hallazgos de un gran estudio de cohorte sueco a nivel nacional que investigaba el efecto de la anticoncepción hormonal en la salud mental de las mujeres (n = 815 662, de 12 a 30 años), destacando una asociación entre la anticoncepción hormonal y el uso posterior. de drogas psicotrópicas para mujeres en edad reproductiva. [132] Esta asociación fue particularmente grande para los adolescentes jóvenes (de 12 a 19 años). [132] Los autores piden que se realicen más investigaciones sobre la influencia de los diferentes tipos de anticonceptivos hormonales en la salud psicológica de las mujeres jóvenes . [132]
Se sabe que los anticonceptivos que sólo contienen progestina empeoran la condición de las mujeres que ya están deprimidas. [133] [134] Sin embargo, los libros de texto de referencia médica actuales sobre anticoncepción [37] y las principales organizaciones como el ACOG estadounidense , [135] la OMS , [70] y el RCOG del Reino Unido [136] coinciden en que la evidencia actual indica baja Es poco probable que las dosis de anticonceptivos orales combinados aumenten el riesgo de depresión y que empeoren la afección en mujeres deprimidas.
La bradicinina reduce la presión arterial al provocar la dilatación de los vasos sanguíneos. Ciertas enzimas son capaces de descomponer la bradicinina (enzima convertidora de angiotensina, aminopeptidasa P). La progesterona puede aumentar los niveles de aminopeptidasa P (AP-P), aumentando así la descomposición de la bradicinina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar hipertensión. [137]
Otros efectos secundarios asociados con las dosis bajas de AOC son leucorrea (aumento de las secreciones vaginales), reducciones en el flujo menstrual , mastalgia (sensibilidad en los senos) y disminución del acné . Los efectos secundarios asociados con los AOC en dosis altas más antiguos incluyen náuseas , vómitos , aumento de la presión arterial y melasma (decoloración de la piel del rostro); Estos efectos no están fuertemente asociados con las formulaciones en dosis bajas. [ cita médica necesaria ]
El exceso de estrógeno, como el de las píldoras anticonceptivas, parece aumentar los niveles de colesterol en la bilis y disminuir el movimiento de la vesícula biliar, lo que puede provocar cálculos biliares . [138] Las progestinas que se encuentran en ciertas formulaciones de píldoras anticonceptivas orales pueden limitar la efectividad del entrenamiento con pesas para aumentar la masa muscular. [139] Este efecto es causado por la capacidad de algunas progestinas para inhibir los receptores de andrógenos . Un estudio afirma que la píldora puede afectar los olores corporales masculinos que prefiere una mujer, lo que a su vez puede influir en su selección de pareja. [140] [141] [142] El uso de anticonceptivos orales combinados se asocia con un riesgo reducido de endometriosis , lo que da un riesgo relativo de endometriosis de 0,63 durante el uso activo, aunque con una calidad de evidencia limitada según una revisión sistemática . [143]
La anticoncepción oral combinada disminuye los niveles totales de testosterona en aproximadamente 0,5 nmol/L, la testosterona libre en aproximadamente un 60% y aumenta la cantidad de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en aproximadamente 100 nmol/L. Se encontró que los anticonceptivos que contienen progestágenos de segunda generación y/o dosis de estrógeno de alrededor de 20 a 25 mg de EE tienen menos impacto en las concentraciones de SHBG. [144] La anticoncepción oral combinada también puede reducir la densidad ósea. [145]
Algunos medicamentos reducen el efecto de la píldora y pueden provocar sangrado intermenstrual o aumentar las posibilidades de embarazo. Estos incluyen medicamentos como rifampicina , barbitúricos , fenitoína y carbamazepina . Además, se advierten sobre los antibióticos de amplio espectro, como la ampicilina y la doxiciclina , que pueden causar problemas "al alterar la flora bacteriana responsable del reciclaje del etinilestradiol del intestino grueso" ( BNF 2003). [146] [147] [148] [149]
La hierba medicinal tradicional hierba de San Juan también ha sido implicada debido a su regulación positiva del sistema P450 en el hígado , lo que podría aumentar el metabolismo del etinilestradiol y los componentes de progestina de algunos anticonceptivos orales combinados. [150]
En la década de 1930, los científicos habían aislado y determinado la estructura de las hormonas esteroides y descubrieron que altas dosis de andrógenos , estrógenos o progesterona inhibían la ovulación , [158] [159] [160] [161] pero la obtención de estas hormonas, que se producían a partir de extractos animales de empresas farmacéuticas europeas era extraordinariamente caro. [162]
En 1939, Russell Marker , profesor de química orgánica en la Universidad Estatal de Pensilvania , desarrolló un método para sintetizar progesterona a partir de sapogeninas esteroides vegetales , inicialmente utilizando sarsapogenina de zarzaparrilla , que resultó demasiado caro. Después de tres años de extensa investigación botánica, descubrió un material de partida mucho mejor, la saponina del ñame mexicano no comestible ( Dioscorea mexicana y Dioscorea composita ) que se encuentra en las selvas tropicales de Veracruz , cerca de Orizaba . La saponina podría convertirse en el laboratorio en su fracción aglicona, diosgenina . Incapaz de interesar a su patrocinador de investigación, Parke-Davis, en el potencial comercial de sintetizar progesterona a partir de ñame mexicano, Marker dejó Penn State y en 1944 cofundó Syntex con dos socios en la Ciudad de México . Cuando dejó Syntex, un año después, había comenzado el comercio del ñame barbasco y había comenzado el período de apogeo de la industria mexicana de esteroides . Syntex rompió el monopolio de las compañías farmacéuticas europeas sobre las hormonas esteroides, reduciendo el precio de la progesterona casi 200 veces en los siguientes ocho años. [163] [164] [165]
A mediados del siglo XX, el escenario estaba preparado para el desarrollo de un anticonceptivo hormonal , pero las empresas farmacéuticas, las universidades y los gobiernos no mostraron interés en continuar con la investigación. [166]
Makepeace y sus colegas demostraron por primera vez que la progesterona, administrada mediante inyecciones, inhibe la ovulación en animales en 1937. [167]
En 1951, el fisiólogo reproductivo Gregory Pincus , líder en investigación hormonal y cofundador de la Fundación Worcester para Biología Experimental (WFEB) en Shrewsbury, Massachusetts , conoció a la fundadora del movimiento anticonceptivo estadounidense Margaret Sanger en una cena en Manhattan ofrecida por Abraham Stone. director médico y vicepresidente de Planned Parenthood (PPFA), quien ayudó a Pincus a obtener una pequeña subvención de PPFA para comenzar la investigación sobre anticonceptivos hormonales. [168] [169] [170] La investigación comenzó en abril de 1951, y el fisiólogo reproductivo Min Chueh Chang repitió y extendió los experimentos de 1937 de Makepeace et al. que se publicó en 1953 y demostró que las inyecciones de progesterona suprimían la ovulación en conejos. [167] En octubre de 1951, GD Searle & Company rechazó la solicitud de Pincus de financiar su investigación sobre anticonceptivos hormonales, pero lo contrató como consultor y continuó proporcionando compuestos químicos para evaluar. [162] [171] [172]
En marzo de 1952, Sanger escribió una breve nota mencionando la investigación de Pincus a su vieja amiga y partidaria, la sufragista y filántropa Katharine Dexter McCormick , quien visitó la WFEB y su cofundador y viejo amigo Hudson Hoagland en junio de 1952 para aprender sobre la investigación anticonceptiva allí. . Frustrada cuando la investigación se estancó debido a la falta de interés y la escasa financiación de PPFA, McCormick organizó una reunión en la WFEB en junio de 1953, con Sanger y Hoagland, donde conoció a Pincus, quien se comprometió a expandir y acelerar drásticamente la investigación y McCormick proporcionó cincuenta veces la financiación anterior de PPFA. . [171] [173]
Pincus y McCormick reclutaron al profesor clínico de ginecología de Harvard , John Rock , jefe de ginecología del Free Hospital for Women y experto en el tratamiento de la infertilidad , para dirigir la investigación clínica con mujeres. En una conferencia científica celebrada en 1952, Pincus y Rock, que se conocían desde hacía muchos años, descubrieron que estaban utilizando enfoques similares para lograr objetivos opuestos. En 1952, Rock indujo un estado de " pseudoembarazo " anovulatorio de tres meses en ochenta de sus pacientes de infertilidad con dosis orales continuas y gradualmente crecientes de un estrógeno (5 a 30 mg/día de dietilestilbestrol ) y progesterona (50 a 300 mg/día), y en los siguientes cuatro meses el 15% de las mujeres quedaron embarazadas. [171] [174] [175]
En 1953, por sugerencia de Pincus, Rock indujo un estado de "pseudoembarazo" anovulatorio de tres meses en veintisiete de sus pacientes de infertilidad con un régimen oral de 300 mg/día de progesterona sola durante 20 días desde los días 5 a 24 del ciclo , seguido de una píldora. -Días libres para producir sangrado por deprivación . [176] Esto produjo la misma tasa de embarazo del 15% durante los siguientes cuatro meses sin la amenorrea del régimen continuo previo de estrógeno y progesterona. [176] Pero el 20% de las mujeres experimentaron sangrado intermenstrual y en el primer ciclo la ovulación se suprimió en sólo el 85% de las mujeres, lo que indica que se necesitarían dosis orales de progesterona aún más altas y más costosas para suprimir inicialmente la ovulación de manera consistente. [176] De manera similar, Ishikawa y sus colegas encontraron que la inhibición de la ovulación se produjo sólo en una "proporción" de casos con 300 mg/día de progesterona oral. [177] A pesar de la inhibición incompleta de la ovulación por la progesterona oral, no se produjeron embarazos en los dos estudios, aunque esto podría haberse debido simplemente al azar. [177] [178] Sin embargo, Ishikawa et al. informaron que el moco cervical en mujeres que tomaban progesterona oral se volvió impenetrable para los espermatozoides, y esto puede haber explicado la ausencia de embarazos. [177] [178]
La progesterona se abandonó como inhibidor de la ovulación oral después de estos estudios clínicos debido a las dosis altas y costosas requeridas, la inhibición incompleta de la ovulación y la incidencia frecuente de sangrado intermenstrual. [167] [179] En cambio, los investigadores recurrirían a progestágenos sintéticos mucho más potentes para su uso en la anticoncepción oral en el futuro. [167] [179]
En octubre de 1951, el químico Luis Miramontes , trabajando bajo la supervisión de Carl Djerassi y la dirección de George Rosenkranz en Syntex en la Ciudad de México, sintetizó el primer anticonceptivo oral, que se basaba en una progestina noretisterona altamente activa. Frank B. Colton en Searle en Skokie, Illinois, sintetizó las progestinas orales altamente activas noretynodrel (un isómero de la noretisterona) en 1952 y noretandrolona en 1953. [162]
Pincus pidió a sus contactos en las empresas farmacéuticas que le enviaran compuestos químicos con actividad progestágena. Chang examinó casi 200 compuestos químicos en animales y encontró que los tres más prometedores eran la noretisterona de Syntex y el noretynodrel y la noretandrolona de Searle . [180]
En diciembre de 1954, Rock inició los primeros estudios sobre el potencial supresor de la ovulación de dosis de 5 a 50 mg de las tres progestinas orales durante tres meses (durante 21 días por ciclo; los días 5 a 25 seguidos de días sin píldoras para producir sangrado por deprivación). ) en cincuenta de sus pacientes con infertilidad en Brookline, Massachusetts . Noretisterona o noretinodrel en dosis de 5 mg y todas las dosis de noretandrolona suprimieron la ovulación pero causaron sangrado intermenstrual, pero 10 mg y dosis más altas de noretisterona o noretinodrel suprimieron la ovulación sin sangrado intermenstrual y provocaron una tasa de embarazo del 14% en los siguientes cinco meses. Pincus y Rock seleccionaron el noretinodrel de Searle para los primeros ensayos anticonceptivos en mujeres, citando su total falta de androgenicidad frente a la muy ligera androgenicidad de la noretisterona de Syntex en pruebas con animales. [181] [182]
Posteriormente se descubrió que el noretinodrel (y la noretisterona) estaban contaminados con un pequeño porcentaje del estrógeno mestranol (un intermedio en su síntesis), y el noretinodrel en el estudio de Rock de 1954-5 contenía entre 4 y 7% de mestranol. Cuando una mayor purificación del noretinodrel para que contuviera menos del 1% de mestranol provocó un sangrado intermenstrual, se decidió incorporar intencionalmente un 2,2% de mestranol, un porcentaje que no se asoció con el sangrado intermenstrual, en los primeros ensayos anticonceptivos en mujeres en 1954. El noretinodrel y el mestranol A la combinación se le dio el nombre de propiedad Enovid . [182] [183]
El primer ensayo anticonceptivo de Enovid dirigido por Celso-Ramón García y Edris Rice-Wray comenzó en abril de 1956 en Río Piedras, Puerto Rico . [184] [185] [186] Un segundo ensayo anticonceptivo de Enovid (y noretisterona) dirigido por Edward T. Tyler comenzó en junio de 1956 en Los Ángeles . [165] [187] En enero de 1957, Searle celebró un simposio en el que revisó la investigación ginecológica y anticonceptiva sobre Enovid hasta 1956 y concluyó que el contenido de estrógeno de Enovid podría reducirse en un 33% para reducir la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales estrogénicos sin aumentar significativamente la incidencia de avance. sangrado. [188]
Si bien estos ensayos a gran escala contribuyeron a la comprensión inicial de los efectos clínicos de la formulación de la píldora, las implicaciones éticas de los ensayos generaron una controversia significativa. Es de destacar la aparente falta de autonomía y consentimiento informado entre los participantes de la cohorte puertorriqueña antes de los ensayos. Muchos de estos participantes procedían de entornos empobrecidos de clase trabajadora. [10]
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En junio de 1957, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó Enovid 10 mg (9,85 mg de noretinodrel y 150 µg de mestranol) para los trastornos menstruales, basándose en datos de su uso por más de 600 mujeres. Numerosos ensayos anticonceptivos adicionales demostraron que Enovid en dosis de 10, 5 y 2,5 mg era muy eficaz. En julio de 1959, Searle presentó una solicitud complementaria para agregar la anticoncepción como indicación aprobada para dosis de 10, 5 y 2,5 mg de Enovid. La FDA se negó a considerar la solicitud hasta que Searle aceptó retirar las formas de dosificación más bajas de la solicitud. En mayo de 1960, la FDA anunció que aprobaría Enovid 10 mg para uso anticonceptivo, y así lo hizo en junio de 1960. En ese momento, Enovid 10 mg había estado en uso general durante tres años y, según una estimación conservadora, al menos medio millón. las mujeres lo habían usado. [186] [189] [190]
Aunque está aprobado por la FDA para uso anticonceptivo, Searle nunca comercializó Enovid 10 mg como anticonceptivo. Ocho meses después, en febrero de 1961, la FDA aprobó Enovid 5 mg para uso anticonceptivo. En julio de 1961, Searle finalmente comenzó a comercializar Enovid 5 mg (5 mg de noretinodrel y 75 µg de mestranol) a los médicos como anticonceptivo. [189] [191]
Aunque la FDA aprobó el primer anticonceptivo oral en 1960, los anticonceptivos no estuvieron disponibles para las mujeres casadas en todos los estados hasta Griswold v. Connecticut en 1965, y no estuvieron disponibles para las mujeres solteras en todos los estados hasta Eisenstadt v. Baird en 1972. [166] [191]
El primer informe de caso publicado de coágulo sanguíneo y embolia pulmonar en una mujer que usaba Enavid (Enovid 10 mg en EE. UU.) en una dosis de 20 mg/día no apareció hasta noviembre de 1961, cuatro años después de su aprobación, momento en el que ya había sido utilizado por más de un millón de mujeres. [186] [192] [193] Se necesitarían casi una década de estudios epidemiológicos para establecer de manera concluyente un mayor riesgo de trombosis venosa en usuarias de anticonceptivos orales y un mayor riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio en usuarias de anticonceptivos orales que fuman o tienen niveles altos de sangre. presión arterial u otros factores de riesgo cardiovascular o cerebrovascular. [189] Estos riesgos de los anticonceptivos orales fueron dramatizados en el libro de 1969 The Doctors' Case Against the Pill, escrito por la periodista feminista Barbara Seaman , quien ayudó a organizar las audiencias sobre la píldora Nelson en 1970 convocadas por el senador Gaylord Nelson . [194] Las audiencias fueron dirigidas por senadores que eran todos hombres y los testigos en la primera ronda de audiencias fueron todos hombres, lo que llevó a Alice Wolfson y otras feministas a protestar contra las audiencias y generar atención de los medios. [191] Su trabajo condujo a exigir la inclusión de prospectos para los pacientes con anticonceptivos orales para explicar sus posibles efectos secundarios y riesgos para ayudar a facilitar el consentimiento informado . [195] [196] [197] Las dosis estándar de anticonceptivos orales actuales contienen una dosis de estrógeno que es un tercio menor que la del primer anticonceptivo oral comercializado y contienen dosis más bajas de progestágenos diferentes y más potentes en una variedad de formulaciones. [37] [189] [191]
A partir de 2015, ciertos estados aprobaron leyes que permiten a los farmacéuticos recetar anticonceptivos orales. Se consideró que dicha legislación abordaría la escasez de médicos y reduciría las barreras al control de la natalidad para las mujeres. [198] Los farmacéuticos de Oregón, California, Colorado, Hawái, Maryland y Nuevo México tienen autoridad para recetar métodos anticonceptivos después de recibir capacitación especializada y certificación de su respectiva Junta de Farmacia estatal . [199] [200] A partir de enero de 2024 [actualizar], los farmacéuticos en 29 estados pueden recetar anticonceptivos orales. [201]
El primer anticonceptivo oral introducido fuera de los Estados Unidos fue el Anovlar de Schering ( acetato de noretisterona 4 mg + etinilestradiol 50 µg) en enero de 1961, en Australia. [202]
El primer anticonceptivo oral introducido en Europa fue el Anovlar de Schering en junio de 1961, en Alemania Occidental . [202] La dosis hormonal más baja, todavía en uso, fue estudiada por el ginecólogo belga Ferdinand Peeters . [203] [204]
Antes de mediados de la década de 1960, el Reino Unido no exigía la aprobación previa a la comercialización de los medicamentos. La Asociación Británica de Planificación Familiar (FPA), a través de sus clínicas, era entonces el principal proveedor de servicios de planificación familiar en el Reino Unido y solo proporcionaba anticonceptivos que estaban en su Lista Aprobada de Anticonceptivos (establecida en 1934). En 1957, Searle comenzó a comercializar Enavid (Enovid 10 mg en EE. UU.) para los trastornos menstruales. También en 1957, la FPA estableció un Consejo para la Investigación del Control de la Fertilidad (CIFC) para probar y monitorear los anticonceptivos orales, que comenzó a probar anticonceptivos orales en animales y en 1960 y 1961 comenzó tres grandes ensayos clínicos en Birmingham , Slough y Londres . [186] [205]
En marzo de 1960, la FPA de Birmingham inició ensayos con noretynodrel 2,5 mg + mestranol 50 µg, pero inicialmente se produjo una alta tasa de embarazo cuando las píldoras contenían accidentalmente sólo 36 µg de mestranol; los ensayos continuaron con noretynodrel 5 mg + mestranol 75 µg (Conovid en el Reino Unido, Enovid 5 mg en EE. UU.). [206] En agosto de 1960, la FPA de Slough inició ensayos de noretynodrel 2,5 mg + mestranol 100 µg (Conovid-E en el Reino Unido, Enovid-E en los EE. UU.). [207] En mayo de 1961, la FPA de Londres inició los ensayos del Anovlar de Schering. [208]
En octubre de 1961, por recomendación del Consejo Asesor Médico de su CIFC, la FPA añadió Conovid de Searle a su Lista Aprobada de Anticonceptivos. [209] En diciembre de 1961, Enoch Powell , entonces Ministro de Salud , anunció que la píldora anticonceptiva oral Conovid podría recetarse a través del NHS a un precio subsidiado de 2 chelines por mes. [210] [211] En 1962, Anovlar de Schering y Conovid-E de Searle se agregaron a la Lista de anticonceptivos aprobados de la FPA. [186] [207] [208]
En diciembre de 1967, la Ley Neuwirth legalizó los anticonceptivos en Francia, incluida la píldora. [212] La píldora es el método anticonceptivo más popular en Francia, especialmente entre las mujeres jóvenes. Representa el 60% de los métodos anticonceptivos utilizados en Francia. La tasa de abortos se ha mantenido estable desde la introducción de la píldora. [213]
En Japón, el lobby de la Asociación Médica Japonesa impidió que la píldora fuera aprobada para uso general durante casi 40 años. La píldora de "segunda generación" de dosis más alta fue aprobada para su uso en casos de problemas ginecológicos, pero no como método anticonceptivo. Dos objeciones principales planteadas por la asociación fueron las preocupaciones de seguridad sobre el uso prolongado de la píldora y la preocupación de que el uso de la píldora conduciría a una disminución del uso de condones y, por lo tanto, aumentaría potencialmente las tasas de infecciones de transmisión sexual (ITS). [214]
Sin embargo, cuando el Ministerio de Salud y Bienestar aprobó el uso de Viagra en Japón después de sólo seis meses de la presentación de la solicitud, mientras seguía afirmando que la píldora requería más datos antes de su aprobación, los grupos de mujeres se quejaron. [215] La píldora fue aprobada posteriormente para su uso en junio de 1999, cuando Japón se convirtió en el último país miembro de la ONU en hacerlo. [216] Sin embargo, la píldora no se ha vuelto popular en Japón. [217] Según estimaciones, sólo el 1,3 por ciento de los 28 millones de mujeres japonesas en edad fértil utilizan la píldora, en comparación con el 15,6 por ciento en los Estados Unidos. Las pautas de prescripción de píldoras que el gobierno ha respaldado exigen que las usuarias de píldoras visiten a un médico cada tres meses para realizar exámenes pélvicos y someterse a pruebas para detectar enfermedades de transmisión sexual y cáncer de útero. En Estados Unidos y Europa, por el contrario, una visita clínica anual o semestral es estándar para los consumidores de pastillas. Sin embargo, desde 2007, muchos obstetras y ginecólogos japoneses exigen sólo una visita anual a las usuarias de píldoras, y se recomiendan múltiples controles al año sólo para aquellas que son mayores o tienen mayor riesgo de sufrir efectos secundarios. [218] En 2004, los condones representaban el 80% del uso de métodos anticonceptivos en Japón, y esto puede explicar las tasas comparativamente bajas de SIDA en Japón. [218]
La píldora fue aprobada por la FDA a principios de los años 1960; su uso se extendió rápidamente a finales de esa década, generando un enorme impacto social. La revista Time colocó la píldora en su portada en abril de 1967. [219] [220] En primer lugar, era más efectiva que la mayoría de los métodos anticonceptivos reversibles anteriores, brindando a las mujeres un control sin precedentes sobre su fertilidad. [221] Su uso estaba separado del coito y no requería preparaciones especiales en el momento de la actividad sexual que pudieran interferir con la espontaneidad o la sensación, y la elección de tomar la píldora era privada. Esta combinación de factores sirvió para que la píldora fuera inmensamente popular a los pocos años de su introducción. [163] [191]
Claudia Goldin , entre otros, sostiene que esta nueva tecnología anticonceptiva fue un actor clave en la formación del papel económico moderno de las mujeres, en el sentido de que prolongó la edad en la que las mujeres se casaron por primera vez, permitiéndoles invertir en educación y otras formas de capital humano, así como en general. volverse más orientado hacia la carrera. Poco después de que se legalizara la píldora anticonceptiva, hubo un fuerte aumento en las tasas de asistencia a la universidad y de graduación de las mujeres. [222] Desde un punto de vista económico, la píldora anticonceptiva redujo el costo de permanecer en la escuela. La capacidad de controlar la fertilidad sin sacrificar las relaciones sexuales permitió a las mujeres hacer planes educativos y profesionales a largo plazo. [223]
Debido a que la píldora fue tan efectiva y pronto se generalizó, también intensificó el debate sobre las consecuencias morales y para la salud del sexo prematrimonial y la promiscuidad. Nunca antes la actividad sexual había estado tan divorciada de la reproducción. Para una pareja que usaba la píldora, el coito se convertía puramente en una expresión de amor, o en un medio de placer físico, o ambos; pero ya no era un medio de reproducción. Si bien esto era cierto para los anticonceptivos anteriores, sus tasas de fracaso relativamente altas y su uso menos generalizado no lograron enfatizar esta distinción tan claramente como lo hizo la píldora. La difusión del uso de anticonceptivos orales llevó así a muchas figuras e instituciones religiosas a debatir el papel apropiado de la sexualidad y su relación con la procreación. La Iglesia Católica Romana en particular, después de estudiar el fenómeno de los anticonceptivos orales, volvió a enfatizar la enseñanza declarada sobre el control de la natalidad en la encíclica papal de 1968 Humanae vitae . La encíclica reiteró la enseñanza católica establecida de que la anticoncepción artificial distorsiona la naturaleza y el propósito del sexo. [224] Por otro lado, la iglesia anglicana y otras iglesias protestantes, como la Iglesia Protestante en Alemania (EKD), aceptaron la píldora anticonceptiva oral combinada. [225]
El Senado de los Estados Unidos inició audiencias sobre la píldora en 1970 y donde se escucharon diferentes puntos de vista de los profesionales médicos. El Dr. Michael Newton, presidente del Colegio de Obstetras y Ginecólogos, dijo:
La evidencia aún no está clara de que estos todavía causen cáncer o estén relacionados con él. El Comité Asesor de la FDA hizo comentarios sobre esto, que si no había suficiente evidencia para indicar si estas píldoras estaban relacionadas o no con el desarrollo de cáncer, y creo que eso aún es poco; hay que tener cuidado con ellos, pero no creo que haya evidencia clara, de una forma u otra, de que causen o no cáncer. [226]
Otro médico, el Dr. Roy Hertz del Population Council , dijo que cualquiera que tome esta pastilla debe saber de "nuestro conocimiento e ignorancia en estos temas" y que todas las mujeres deben ser conscientes de esto para que puedan decidir si tomar la pastilla o no. . [226]
El entonces Secretario de Salud, Educación y Bienestar Social , Robert Finch , anunció que el gobierno federal había aceptado una declaración de advertencia de compromiso que acompañaría a todas las ventas de píldoras anticonceptivas. [226]
La introducción de la píldora anticonceptiva en 1960 permitió que más mujeres encontraran oportunidades de empleo y continuaran su educación. Como resultado de que las mujeres consiguieron más empleos y educación, sus maridos tuvieron que empezar a hacerse cargo de tareas domésticas como cocinar. [227] Con el deseo de detener el cambio que estaba ocurriendo en términos de normas de género en un hogar estadounidense, muchas películas, programas de televisión y otros elementos de la cultura popular retrataban lo que debería ser una familia estadounidense ideal. A continuación se enumeran algunos ejemplos:
Una mujer que usa AOC excreta en la orina y las heces estrógenos naturales , estrona (E1) y estradiol (E2), y estrógeno sintético etinilestradiol (EE2). [230] Estas hormonas pueden pasar a través de plantas de tratamiento de agua y a los ríos. [231] Otras formas de anticoncepción, como el parche anticonceptivo , utilizan el mismo estrógeno sintético (EE2) que se encuentra en los AOC y pueden aumentar la concentración hormonal en el agua cuando se tira al inodoro. [232] Se ha demostrado que esta excreción desempeña un papel en la alteración endocrina , que afecta el desarrollo sexual y la reproducción de las poblaciones de peces silvestres en segmentos de arroyos contaminados por efluentes de aguas residuales tratados. [230] [233] Un estudio realizado en ríos británicos apoyó la hipótesis de que la incidencia y la gravedad de las poblaciones de peces silvestres intersexuales estaban significativamente correlacionadas con las concentraciones de E1, E2 y EE2 en los ríos. [230]
Una revisión del desempeño de la planta de lodos activados encontró que las tasas de eliminación de estrógeno variaban considerablemente, pero promediaban 78% para la estrona, 91% para el estradiol y 76% para el etinilestradiol ( las concentraciones del efluente de estriol están entre las de la estrona y el estradiol, pero el estriol es un agente endocrino mucho menos potente). disruptor a los peces). [234]
Varios estudios han sugerido que reducir el crecimiento de la población humana mediante un mayor acceso a los anticonceptivos , incluidas las píldoras anticonceptivas, puede ser una estrategia eficaz para la mitigación y la adaptación al cambio climático . [235] [236] Según Thomas Wire, la anticoncepción es la "tecnología más ecológica" debido a su rentabilidad en la lucha contra el calentamiento global : cada 7 dólares gastados en anticonceptivos reduciría las emisiones globales de carbono en 1 tonelada durante cuatro décadas, al tiempo que se lograría lo mismo. Para lograr un resultado con tecnologías bajas en carbono se necesitarían 32 dólares. [237]
Mecanismo de acción
Los AOC previenen la fertilización y, por lo tanto, se consideran anticonceptivos. No hay evidencia significativa de que funcionen después de la fertilización. Las progestinas de todos los AOC proporcionan la mayor parte del efecto anticonceptivo al suprimir la ovulación y espesar el moco cervical, aunque los estrógenos también contribuyen ligeramente a la supresión de la ovulación. El control del ciclo se ve reforzado por el estrógeno.
Debido a que los AOC suprimen tan eficazmente la ovulación y bloquean el ascenso de los espermatozoides al tracto genital superior, el impacto potencial sobre la receptividad endometrial a la implantación es casi académico. Cuando los dos mecanismos principales fallan, el hecho de que el embarazo ocurra a pesar de los cambios endometriales demuestra que esos cambios endometriales no contribuyen significativamente al mecanismo de acción de la píldora.
Se han utilizado diez progestinas diferentes en los AOC que se venden en los Estados Unidos. Existen varios sistemas de clasificación diferentes para las progestinas, pero el sistema más comúnmente utilizado recapitula la historia de la píldora en los Estados Unidos categorizando las progestinas en las llamadas "generaciones de progestinas". Las primeras tres generaciones de progestágenos se derivan de la 19-nortestosterona. La cuarta generación es la drospirenona. Las progestinas más nuevas son híbridas.
Progestágenos de primera generación. Las progestinas de primera generación incluyen noretinodrel, noretisterona, acetato de noretisterona y diacetato de etinodiol... Estos compuestos tienen la potencia más baja y vidas medias relativamente cortas. La corta vida media no importó en las primeras píldoras de dosis altas, pero a medida que las dosis de progestina disminuyeron en las píldoras más modernas, los problemas de manchado y sangrado no programados se volvieron más comunes.
Progestágenos de segunda generación. Para resolver el problema del sangrado y el manchado no programados, las progestinas de segunda generación (norgestrol y levonorgestrel) fueron diseñadas para ser significativamente más potentes y tener vidas medias más largas que las progestinas relacionadas con la noretisterona... Las progestinas de segunda generación se han asociado con más efectos secundarios relacionados con los andrógenos, como efectos adversos sobre los lípidos, piel grasa, acné y crecimiento del vello facial.
Progestágenos de tercera generación. Se introdujeron progestinas de tercera generación (desogestrel, norgestimato y otros, gestodeno) para mantener la potente actividad progestacional de las progestinas de segunda generación, pero para reducir los efectos secundarios androgénicos. La reducción de los impactos de los andrógenos permite una expresión más completa de los impactos de los estrógenos de la píldora. Esto tiene algunos beneficios clínicos... Por otro lado, surgió la preocupación de que la mayor expresión de estrógeno podría aumentar el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). Esta preocupación provocó un temor a las pastillas en Europa hasta que se completaron e interpretaron correctamente los estudios internacionales.
Progestágenos de cuarta generación. La drospirenona es un análogo de la espironolactona, un diurético ahorrador de potasio que se usa para tratar la hipertensión. La drospirenona posee propiedades antimineralocorticoides y antiandrogénicas. Estas propiedades han dado lugar a nuevas aplicaciones anticonceptivas, como el tratamiento del trastorno disfórico premenstrual y el acné... A raíz de las preocupaciones sobre un posible aumento del riesgo de TEV con formulaciones de tercera generación menos androgénicas, esos problemas se anticiparon con la drospirenona. Fueron claramente respondidas por grandes estudios internacionales.
Progestágenos de última generación. Se han desarrollado progestinas con propiedades que se comparten con diferentes generaciones de progestinas. Tienen efectos más profundos, diversos y discretos sobre el endometrio que las progestinas anteriores. Esta clase incluiría dienogest (Estados Unidos) y nomegestrol (Europa).
La observación original de Makepeace et al. (1937) que la progesterona inhibía la ovulación en el conejo fue corroborada por Pincus y Chang (1953). En las mujeres, 300 mg de progesterona al día por vía oral dieron como resultado la inhibición de la ovulación en el 80% de los casos (Pincus, 1956). La alta dosis y la frecuente incidencia de hemorragia intermenstrual limitaron la aplicación práctica del método. Posteriormente, la utilización de potentes 19-norsteroides, que podían administrarse por vía oral, abrió el campo a la anticoncepción oral práctica.
Ishikawa et al. (1957), que emplearon el mismo régimen de administración de progesterona, también observaron la supresión de la ovulación en una proporción de los casos sometidos a laparotomía. Aunque los sujetos de nuestros experimentos y los de Ishikawa y otros practicaban libremente las relaciones sexuales, no se produjeron embarazos. Dado que la ovulación presumiblemente tuvo lugar en una proporción de ciclos, la falta de embarazos puede deberse al azar, pero Ishikawa et al. (1957) han presentado datos que indican que en las mujeres que reciben progesterona oral el moco cervical se vuelve impenetrable para los espermatozoides.
En la Quinta Conferencia Internacional sobre Planificación de la Familia en Tokio, Pincus (1955) informó sobre una inhibición de la ovulación por la progesterona o el noretinodrel1 tomado por vía oral por las mujeres.
Este informe marcó el comienzo de una nueva era en la historia de la anticoncepción.
... Los primeros estudios de Pincus (1956, 1959) y de Ishikawa et al. sugirieron que el moco cervical podría ser uno de los principales sitios de acción.
(1957).
Estos investigadores descubrieron que no se produjeron embarazos en mujeres tratadas por vía oral con grandes dosis de progesterona, aunque la ovulación sólo se inhibió en alrededor del 70% de los casos estudiados.
... El mecanismo de protección en este método, y probablemente en el de Pincus (1956) y de Ishikawa et al.
(1957): debe implicar un efecto sobre el moco cervical y/o el endometrio y las trompas de Falopio.
Aún así, ninguno de los dos investigadores quedó completamente satisfecho con los resultados. La progesterona tendía a causar "menstruaciones prematuras", o sangrado intermenstrual, en aproximadamente el 20 por ciento de los ciclos, un hecho que perturbaba a las pacientes y preocupaba a Rock.17 Además, a Pincus le preocupaba que no se pudiera inhibir la ovulación en todos los casos. Sólo grandes dosis de progesterona administrada por vía oral podían asegurar la supresión de la ovulación, y estas dosis eran caras. Por tanto, el uso masivo de este régimen como método anticonceptivo se vio seriamente amenazado.
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