La enfermedad de Parkinson ( EP ), o simplemente Parkinson , es un trastorno crónico degenerativo del sistema nervioso central que afecta tanto al sistema motor como a los sistemas no motores. Los síntomas suelen aparecer lentamente y, a medida que avanza la enfermedad, los síntomas no motores se vuelven más comunes. Los primeros síntomas son temblor , rigidez , lentitud de movimiento y dificultad para caminar . También pueden surgir problemas con la cognición, el comportamiento, el sueño y los sistemas sensoriales . La demencia de la enfermedad de Parkinson es común en etapas avanzadas.
Los síntomas motores de la enfermedad resultan de la muerte de las células nerviosas en la sustancia negra , una región del mesencéfalo que suministra dopamina a los ganglios basales . La causa de esta muerte celular no se conoce bien, pero implica la agregación de la proteína alfa-sinucleína en cuerpos de Lewy dentro de las neuronas . En conjunto, los principales síntomas motores se conocen como parkinsonismo . Los factores contribuyentes incluyen una combinación de factores genéticos y ambientales . Aquellos que tienen un familiar afectado tienen un mayor riesgo de contraer la enfermedad, y se sabe que ciertos genes son factores de riesgo hereditarios. Los riesgos ambientales incluyen exposición a pesticidas y lesiones previas en la cabeza ; También se sospecha un historial de exposición al tricloroetileno .
El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson se basa principalmente en los síntomas, normalmente relacionados con el motor. La EP suele ocurrir en personas mayores de 60 años, de las cuales aproximadamente el uno por ciento está afectada. En los menores de 50 años, se denomina EP de inicio temprano. La esperanza de vida media tras el diagnóstico es de 7 a 15 años. No se conoce cura para la EP y el tratamiento tiene como objetivo mitigar los síntomas. El tratamiento inicial suele incluir L-DOPA , inhibidores de la MAO-B o agonistas de la dopamina . A medida que avanza la enfermedad, estos medicamentos se vuelven menos efectivos y producen un efecto secundario marcado por movimientos musculares involuntarios . La dieta y ciertas formas de rehabilitación han demostrado cierta eficacia para mejorar los síntomas. Se ha utilizado la cirugía para colocar microelectrodos para estimulación cerebral profunda para reducir los síntomas motores graves cuando los fármacos son ineficaces. La evidencia sobre tratamientos para los síntomas de la EP no relacionados con el movimiento, como los trastornos del sueño y los problemas emocionales, es menos sólida.
La enfermedad lleva el nombre del médico inglés James Parkinson , quien publicó la primera descripción detallada en An Essay on the Shaking Palsy , en 1817. Las campañas de concientización pública incluyen el Día Mundial del Parkinson y el uso de un tulipán rojo simboliza la concienciación sobre el Parkinson. Las personas con EP que han aumentado la conciencia pública sobre la enfermedad incluyen al boxeador Muhammad Ali y al actor Michael J. Fox .
Una enfermedad neurodegenerativa progresiva , [9] La enfermedad de Parkinson (EP) es la forma más común de parkinsonismo , que abarca temblor, bradicinesia , rigidez e inestabilidad postural, y también se llama parkinsonismo idiopático , lo que significa que no tiene una causa identificable . [10]
El Parkinson se puede clasificar de otras formas. Los síndromes parkinsonianos incluyen el Parkinson, junto con otras afecciones. [11] Está incluida entre las enfermedades con cuerpos de Lewy [12] y es una sinucleinopatía , lo que significa que se caracteriza por depósitos anormales de la proteína alfa-sinucleína en el cerebro. Las sinucleinopatías incluyen demencia con cuerpos de Lewy , atrofia multisistémica y otras afecciones más raras. [13] [9] Algunas formas genéticas raras de Parkinson no exhiben agregación de alfa-sinucleína. [14]
Los síntomas más reconocibles están relacionados con el movimiento (motor) e incluyen temblor, bradicinesia (lentitud de movimiento), rigidez y marcha arrastrando los pies o encorvada. [15] También pueden estar presentes síntomas no motores, incluida disfunción autonómica ( disautonomía ), problemas neuropsiquiátricos (alteraciones del estado de ánimo, cognición, comportamiento o pensamiento) y dificultades sensoriales (especialmente alteración del sentido del olfato) y del sueño. Las personas con enfermedad de Parkinson pueden tener síntomas no motores que preceden a la aparición de síntomas motores, incluido estreñimiento, anosmia (incapacidad para oler) y trastorno de conducta REM . Generalmente, síntomas como demencia, psicosis, ortostasis y caídas más graves ocurren más tarde. [15] Se estima que la prevalencia de disfagia orofaríngea en la EP llega al 82%. Se ha informado disfagia (dificultades para tragar) en todas las etapas de la enfermedad. Las complicaciones resultantes de la disfagia incluyen deshidratación, desnutrición, pérdida de peso y neumonía por aspiración . La neumonía es la causa más común de hospitalización y una de las principales causas de muerte en personas con EP. [16] [17]
Cuatro síntomas motores se consideran signos cardinales en la EP: temblor, lentitud de movimientos (bradicinesia), rigidez e inestabilidad postural. [15]
El signo de presentación más común es un temblor lento y grueso de la mano en reposo, que desaparece durante el movimiento voluntario del brazo afectado y en las etapas más profundas del sueño. [15] Por lo general, aparece en una sola mano y eventualmente afecta a ambas manos a medida que avanza la enfermedad. [15] La frecuencia del temblor de la EP está entre 4 y 6 hercios (ciclos por segundo). Una característica común del temblor es el movimiento circular de la pastilla, la tendencia del dedo índice y el pulgar a tocarse y realizar juntos un movimiento circular. [15] [18] El término deriva de la similitud entre el movimiento de personas con EP y la técnica farmacéutica temprana de fabricar píldoras manualmente. [18]
La bradicinesia se debe a alteraciones en la planificación motora del inicio del movimiento y está asociada con dificultades a lo largo de todo el proceso del movimiento, desde la planificación hasta el inicio y la ejecución de un movimiento. Se altera la realización de movimientos secuenciales y simultáneos. La bradicinesia es el síntoma más discapacitante de la enfermedad de Parkinson y se presenta como dificultades con las tareas cotidianas como vestirse, alimentarse y bañarse. Conduce a una dificultad particular para realizar dos actividades motoras independientes al mismo tiempo y puede empeorar por estrés emocional o enfermedades concurrentes. Paradójicamente, las personas con EP pueden andar en bicicleta o subir escaleras más fácilmente que caminar en llano. Aunque la mayoría de los médicos pueden notar fácilmente la bradicinesia, la evaluación formal requiere que las personas realicen movimientos repetitivos con los dedos y los pies. [19]
En el parkinsonismo, la rigidez o hipocinesia puede ser uniforme, conocida como rigidez en tubo de plomo , o de trinquete, conocida como rigidez en rueda dentada . [10] [15] Se considera que la combinación de temblor y aumento del tono está en el origen de la rigidez en rueda dentada. [20] La rigidez puede estar asociada con dolor en las articulaciones; siendo dicho dolor una manifestación inicial frecuente de la enfermedad. [15] En las primeras etapas de la EP, la rigidez es asimétrica y tiende a afectar los músculos del cuello y los hombros antes que los músculos de la cara y las extremidades. [21] Con la progresión de la enfermedad, la rigidez generalmente afecta a todo el cuerpo y reduce la capacidad de movimiento.
La inestabilidad postural es típica en las últimas etapas de la enfermedad, lo que provoca problemas de equilibrio y caídas frecuentes [22] y, secundariamente, fracturas óseas , pérdida de confianza y movilidad reducida. [23] La inestabilidad está ausente en las etapas iniciales, especialmente en personas más jóvenes, especialmente antes del desarrollo de síntomas bilaterales. [24] Hasta el 40% de las personas diagnosticadas con EP pueden experimentar caídas, y alrededor del 10% pueden tener caídas semanalmente, y el número de caídas está relacionado con la gravedad de la EP. [15]
Otros signos y síntomas motores reconocidos incluyen alteraciones de la marcha y la postura, como festinación (pasos rápidos arrastrando los pies y una postura flexionada hacia adelante al caminar sin balancear el brazo flexionado). Otros signos comunes incluyen congelación de la marcha (detenciones breves cuando los pies parecen quedarse pegados al suelo, especialmente al girar o cambiar de dirección), voz arrastrada, monótona y tranquila, expresión facial similar a una máscara y escritura que se hace cada vez más pequeña. . [25] Aunque las personas con EP generalmente tienen síntomas motores predominantemente en un lado del cuerpo, la expresión facial similar a una máscara puede ocurrir en ambos lados de la cara. [26]
La EP causa alteraciones neuropsiquiátricas que van de leves a graves, incluidos trastornos de la cognición, el estado de ánimo, el comportamiento y el pensamiento. [15] Los trastornos cognitivos pueden ocurrir en las primeras etapas o antes del diagnóstico, y su prevalencia aumenta con la duración de la enfermedad. [15] [27] El déficit cognitivo más común es la disfunción ejecutiva , que puede incluir problemas con la planificación, la flexibilidad cognitiva , el pensamiento abstracto, la adquisición de reglas, la inhibición de acciones inapropiadas , el inicio de acciones apropiadas, la memoria de trabajo y el control de la atención . [27] [28] Otras dificultades cognitivas incluyen disminución de la velocidad de procesamiento cognitivo , deterioro de la memoria y deterioro de la percepción y estimación del tiempo. [27] [28] Sin embargo, la mejora aparece cuando el recuerdo se ve favorecido por señales. [27] Las dificultades visoespaciales son parte de la enfermedad, que se observan, por ejemplo, cuando se le pide al individuo que realice pruebas de reconocimiento facial y percepción de la orientación de las líneas dibujadas. [27] [28]
La psicosis puede considerarse un síntoma con una prevalencia del 26 al 83%. [29] [30] Las alucinaciones o delirios ocurren en aproximadamente el 50% de las personas con EP durante el curso de la enfermedad y pueden presagiar la aparición de demencia. Estas van desde alucinaciones menores (sensación de paso (algo que pasa rápidamente al lado de la persona) o sensación de presencia (la percepción de algo o alguien parado al lado o detrás de la persona) hasta alucinaciones visuales vívidas y formadas e ideaciones paranoicas . Las alucinaciones auditivas son poco comunes en la EP y rara vez se describen como voces. Se cree que la psicosis es una parte integral de la enfermedad. Una psicosis con delirios y delirio asociado es una complicación reconocida del tratamiento farmacológico contra el Parkinson. Se cree que las infecciones del tracto urinario (frecuentes en los ancianos) y la patología cerebral subyacente o los cambios en los neurotransmisores o sus receptores (p. ej., acetilcolina, serotonina) desempeñan un papel en la psicosis en la EP. [31] [32]
Las alteraciones del comportamiento y del estado de ánimo son más frecuentes en la EP sin deterioro cognitivo que en la población general y suelen estar presentes en la EP con demencia. Las dificultades del estado de ánimo más frecuentes son la depresión, la apatía y la ansiedad . [15] La depresión afecta aproximadamente al 20% al 35% de los pacientes y puede aparecer en cualquier etapa de la enfermedad. Puede manifestarse con síntomas comunes al proceso patológico (fatiga, insomnio y dificultad de concentración), lo que dificulta el diagnóstico. El desequilibrio y los cambios en la dopamina , la serotonina y las hormonas noradrenérgicas y el deterioro funcional son causas de depresión en las personas afectadas por la EP. [29] [33] La ideación suicida es mayor que en la población general, pero los intentos de suicidio en sí son menores. [29] [33] Los factores de riesgo de depresión incluyen la aparición de la enfermedad antes de los 50 años, ser mujer, antecedentes de depresión o síntomas motores graves. [29]
Se ha estimado que la ansiedad tiene una prevalencia en personas afectadas por la EP, generalmente entre el 30% y el 40%, y se ha encontrado hasta el 60%. [29] [33] La ansiedad con la EP es compleja y consiste en síntomas específicos de la EP. [34] [ página necesaria ] La ansiedad puede ser mayor durante los períodos de "apagado" motor (momentos en los que la medicación es ineficaz) y es probable que se diagnostique después del diagnóstico debido a la disfunción de las vías de los neurotransmisores . [34] [ página necesaria ] Las personas afectadas por la EP experimentan ataques de pánico con más frecuencia en comparación con la población general. Se ha descubierto que tanto la ansiedad como la depresión están asociadas con una menor calidad de vida. [29] [35] Los síntomas pueden variar desde leves y episódicos hasta crónicos, y las posibles causas son niveles anormales de ácido gamma-aminobutírico y vergüenza o miedo acerca de los síntomas o la enfermedad. [29] [35] Los factores de riesgo de ansiedad en la EP son el inicio de la enfermedad antes de los 50 años, las mujeres y los períodos de inactividad. [29]
La apatía y la anhedonia se definen como una pérdida de motivación y una capacidad deteriorada para experimentar placer [36] y son síntomas clásicamente asociados con la depresión, pero difieren en el tratamiento y el mecanismo de las personas afectadas por la EP. La apatía se presenta en alrededor del 16,5 al 40%. Los síntomas de apatía incluyen iniciativa/interés reducidos en nuevas actividades o en el mundo que los rodea, indiferencia emocional y pérdida de afecto o preocupación por los demás. [29] La apatía se asocia con déficits en las funciones cognitivas, incluida la memoria ejecutiva y verbal. [33] La anhedonia ocurre en 5 a 75% de las personas con EP, dependiendo de la población de estudio evaluada y se superpone con la apatía. [37]
Los trastornos del control de los impulsos, incluido el juego patológico, el comportamiento sexual compulsivo, los atracones, las compras compulsivas y la generosidad imprudente, pueden estar relacionados con los medicamentos, en particular con los agonistas de la dopamina activos por vía oral. El síndrome de desregulación de la dopamina (en el que la falta de medicación contribuye al uso excesivo) es una complicación poco común del uso de levodopa. [38]
Los problemas gastrointestinales en la enfermedad de Parkinson incluyen estreñimiento , alteración del vaciado del estómago (dismotilidad gástrica) y producción excesiva de saliva que puede ser lo suficientemente grave como para causar malestar o poner en peligro la salud. [39] [40] Otros síntomas gastrointestinales superiores incluyen dificultad para tragar ( disfagia orofaríngea ) y crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado . [41]
Las personas con Parkinson tienen depósitos de alfa-sinucleína en el tracto digestivo y en el cerebro. [41] El estreñimiento es uno de los síntomas asociados con un mayor riesgo de EP y puede preceder al diagnóstico de EP. [41]
Los trastornos del sueño ocurren con la EP y pueden empeorar con los medicamentos. [15] Los síntomas pueden manifestarse como somnolencia diurna (incluidos ataques repentinos de sueño que se asemejan a la narcolepsia ), alteraciones en el sueño con movimientos oculares rápidos o insomnio . [15] El trastorno de conducta REM puede comenzar años antes del desarrollo de elementos motores o cognitivos de la EP o de la demencia con cuerpos de Lewy . [42]
Las alteraciones en el sistema nervioso autónomo pueden provocar hipotensión ortostática (presión arterial baja al estar de pie), piel grasa , sudoración excesiva, incontinencia urinaria y alteración de la función sexual. [15]
Los cambios en la percepción pueden incluir alteración del sentido del olfato, alteración de la visión, dolor y parestesia (hormigueo y entumecimiento). [15] Estos síntomas pueden ocurrir años antes del diagnóstico de la enfermedad. [15]
Los síntomas motores típicos del Parkinson se deben a la muerte de las neuronas dopaminérgicas en la región del cerebro de la sustancia negra pars compacta (SNpc), lo que resulta en un déficit de dopamina en el cuerpo estriado . Las neuronas supervivientes suelen poseer cuerpos de Lewy, compuestos en gran medida por alfa-sinucleína, que alteran los procesos celulares. [43]
Sin embargo, se desconoce la causa subyacente del Parkinson [44] y ninguno de los factores de riesgo propuestos se ha probado de manera concluyente. [45] La edad es el factor de riesgo más importante. [46] Las relaciones ambientales que se replican con mayor frecuencia son un mayor riesgo en quienes están expuestos a pesticidas y un riesgo reducido en los fumadores. [45] [47] Las investigaciones indican que la EP es el resultado de una interacción compleja entre factores genéticos y ambientales . [4] Sólo una minoría de los casos puede atribuirse únicamente a causas genéticas. Como la EP idiopática puede durar y progresar durante décadas, el momento del factor de exposición puede influir en la progresión o gravedad de determinadas etapas. [48]
Las investigaciones indican que la EP es el resultado de una interacción compleja entre factores genéticos y ambientales . [4] [49] Alrededor del 15 % de las personas diagnosticadas tienen un familiar de primer grado con la enfermedad, [10] y entre el 5 y el 10 % tienen una mutación en al menos un gen de alto riesgo. [50] [51] Es posible que albergar una de estas mutaciones genéticas no provoque la enfermedad; Los factores de susceptibilidad los ponen en mayor riesgo, en combinación con otros factores, que afectan la edad de inicio, la gravedad y la progresión. [50]
Hasta 2022, se han identificado alrededor de 90 loci de riesgo genético. [52] [53] Se sabe que muchos de estos genes contribuyen a procesos celulares como la muerte celular y la inflamación , así como a la disfunción de orgánulos como las mitocondrias , los lisosomas y los endosomas . [52] El mayor factor de riesgo genético para el Parkinson es una mutación heterocigótica en el gen GBA1 que codifica la enzima . Se encuentra en 5 a 10% de las personas con EP. [54] Unos pocos genes son capaces por sí solos de causar el Parkinson "monogénico", que comprende entre el 10 y el 20 por ciento de los casos. [55]
La alfa-sinucleína, una proteína codificada por mutaciones del gen SNCA , es el componente principal de los cuerpos de Lewy que se acumulan en el cerebro de las personas con EP. [50] La alfa-sinucleína activa la ataxia telangiectasia mutada , una importante quinasa de señalización de reparación de daños en el ADN . [56] Además, la alfa-sinucleína activa el extremo no homólogo que se une a la vía de reparación del ADN . La agregación de alfa-sinucleína en los cuerpos de Lewy parece ser un vínculo entre la reparación reducida del ADN y la muerte de las células cerebrales en la EP. [56] Los principales factores de riesgo genéticos que no contribuyen a la aparición de cuerpos de Lewy incluyen LRRK2 y PRKN . [57]
Estudios de varias décadas han identificado una mayor probabilidad de padecer Parkinson en asociación con el trabajo agrícola, la exposición a pesticidas y la vivienda rural. Los solventes clorados, utilizados en aplicaciones comerciales e industriales como limpieza en seco y desengrasado, están asociados con un mayor riesgo de PD, particularmente el tricloroetileno . [58] [59] Otros factores de riesgo químicos incluyen manganeso , partículas suspendidas de los humos del tráfico y exposición a otros metales pesados como el mercurio y el plomo . [59] [60] Las lesiones cerebrales traumáticas (TBI) están fuertemente implicadas como factores de riesgo para la EP. [61]
Algunos fármacos están implicados en el parkinsonismo; El parkinsonismo inducido por fármacos normalmente es reversible al suspender el agente causante, [14] como fenotiazinas , butirofenonas , metoclopramida y tetrabenazina . MPTP es un fármaco conocido por causar parkinsonismo irreversible que se usa comúnmente en la investigación con modelos animales. [14] [62] [63] Las bajas concentraciones de urato en la sangre se asocian con un mayor riesgo. [64] Además, existe un posible vínculo entre la EP y la infección por Helicobacter pylori que puede impedir la absorción de algunos fármacos, incluida la levodopa. [65] [66]
Según el NIEHS , la exposición al paraquat , la rotenona y otros pesticidas se ha asociado sistemáticamente con la aparición de la enfermedad de Parkinson. [67]
Las principales características patológicas de la EP son la muerte celular en los ganglios basales del cerebro (que afecta hasta el 70% de las neuronas secretoras de dopamina en la sustancia negra pars compacta al final de la vida). [68] En la enfermedad de Parkinson, la alfa-sinucleína se plega mal y se agrupa con otras alfa-sinucleína. Las células no pueden eliminar estos grumos y la alfa-sinucleína se vuelve citotóxica y daña las células. [69] [70] Estos grupos se pueden ver en las neuronas bajo un microscopio y se llaman cuerpos de Lewy. La pérdida de neuronas se acompaña de la muerte de los astrocitos (células gliales en forma de estrella ) y un aumento del número de microglia (otro tipo de células gliales) en la sustancia negra. [71] [ página necesaria ] La gravedad de la progresión de las partes del cerebro afectadas por la EP se puede medir con la estadificación de Braak . Según esta estadificación, la EP comienza en la médula y el bulbo olfatorio antes de pasar a la sustancia negra pars compacta y al resto del mesencéfalo/prosencéfalo basal. La aparición de los síntomas del movimiento se asocia cuando la enfermedad comienza a afectar la sustancia negra pars compacta. [72]
Cinco vías principales en el cerebro conectan otras áreas del cerebro con los ganglios basales. Estos se conocen como circuito motor , oculomotor , asociativo , límbico y orbitofrontal . Los nombres indican el área de proyección principal de cada circuito. [73] Todos se ven afectados por la EP y su alteración provoca síntomas de la enfermedad relacionados con el movimiento, la atención y el aprendizaje. [73] Desde el punto de vista científico, el circuito motor es el que ha sido examinado más intensamente. [73]
Desde 1980 ha influido un modelo conceptual particular del circuito motor y su alteración con la PD aunque se han señalado algunas limitaciones que han llevado a modificaciones. [73] En este modelo, los ganglios basales normalmente ejercen una influencia inhibidora constante en una amplia gama de sistemas motores, impidiendo que se activen en momentos inapropiados. Cuando se toma la decisión de realizar una acción particular, se reduce la inhibición del sistema motor requerido, liberándolo así para su activación. La dopamina actúa para facilitar esta liberación de inhibición, por lo que los niveles altos de función de la dopamina tienden a promover la actividad motora, mientras que los niveles bajos de función de la dopamina, como los que ocurren en la EP, exigen mayores esfuerzos para cualquier movimiento determinado. El resultado del agotamiento de la dopamina es producir hipocinesia, una reducción general del rendimiento motor. [73] Los fármacos que se utilizan para tratar la EP, por el contrario, pueden producir una actividad excesiva de la dopamina, lo que permite que los sistemas motores se activen en momentos inadecuados y, por tanto, produzcan discinesias . [73]
Un mecanismo que causa la muerte de las células cerebrales resulta de la acumulación anormal de la proteína alfa-sinucleína unida a la ubiquitina en las células dañadas. Esta proteína insoluble se acumula en el interior de las neuronas formando inclusiones , conocidas como cuerpos de Lewy. [68] [74] Estos cuerpos aparecen por primera vez en el bulbo olfatorio , el bulbo raquídeo y el tegmento pontino ; Los individuos en esta etapa pueden ser asintomáticos o tener síntomas no motores tempranos (como pérdida del sentido del olfato o algo de sueño o disfunción automática). A medida que avanza la enfermedad, se desarrollan cuerpos de Lewy en la sustancia negra, áreas del mesencéfalo y del prosencéfalo basal y, finalmente, la neocorteza . [68] Estos sitios del cerebro son los principales lugares de degeneración neuronal en la EP, pero los cuerpos de Lewy pueden proteger contra la muerte celular (con la proteína anormal secuestrada o tapiada). Otras formas de alfa-sinucleína (por ejemplo, oligómeros ) que no están agregadas en cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy pueden ser, de hecho, formas tóxicas de la proteína. [75] [74] En personas con demencia, una presencia generalizada de cuerpos de Lewy es común en áreas corticales. Los ovillos neurofibrilares y las placas seniles , característicos de la enfermedad de Alzheimer, son poco comunes a menos que la persona padezca demencia. [71] [ página necesaria ]
Otros mecanismos incluyen la disfunción de los sistemas proteasómico y lisosomal y la actividad mitocondrial reducida . [75] La acumulación de hierro en la sustancia negra se observa típicamente junto con las inclusiones de proteínas. Puede estar relacionado con el estrés oxidativo , la agregación de proteínas y la muerte neuronal, pero los mecanismos son oscuros. [76]
La interacción neuroinmune está fuertemente implicada en la patología de la EP. La EP y los trastornos autoinmunes comparten variaciones genéticas y vías moleculares. Algunas enfermedades autoinmunes pueden incluso aumentar el riesgo de desarrollar EP, hasta un 33% en un estudio. [77] Las enfermedades autoinmunes relacionadas con los perfiles de expresión de proteínas de los monocitos y las células T CD4+ están relacionadas con la EP. Las infecciones por el virus del herpes pueden desencadenar reacciones autoinmunes a la alfa-sinucleína, quizás a través de la imitación molecular de proteínas virales. [78] La alfa-sinucleína y su forma agregada, los cuerpos de Lewy, pueden unirse a la microglía . La microglía puede proliferar y sobreactivarse mediante la unión de alfa-sinucleína a los receptores MHC en los inflamasomas , provocando una liberación de citocinas proinflamatorias como IL-1β, IFNγ y TNFα. [79]
La microglía activada influye en la activación de los astrocitos, convirtiendo su fenotipo neuroprotector en uno neurotóxico. Los astrocitos en cerebros sanos sirven para proteger las conexiones neuronales. En la enfermedad de Parkinson, los astrocitos no pueden proteger las conexiones dopaminérgicas en el cuerpo estriado. Microglia presenta antígenos a través de MHC-I y MHC-II a las células T. Las células T CD4+, activadas por este proceso, pueden cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) y liberar más citoquinas proinflamatorias, como interferón-γ (IFNγ), TNFα e IL-1β. La degranulación de los mastocitos y la posterior liberación de citocinas proinflamatorias están implicadas en la degradación de la BHE en la EP. Otra célula inmunitaria implicada en la EP son los monocitos periféricos y se han encontrado en la sustancia negra de personas con EP. Estos monocitos pueden provocar una mayor ruptura de las conexiones dopaminérgicas. Además, los monocitos aislados de personas con enfermedad de Parkinson expresan niveles más altos de la proteína asociada a la EP, LRRK2, en comparación con personas sin EP mediante vasodilatación . [80] Además, los niveles altos de citoquinas proinflamatorias, como la IL-6, pueden conducir a la producción de proteína C reactiva en el hígado, otra proteína que se encuentra comúnmente en personas con EP, que puede conducir a un aumento en la Inflamación periférica. [81] [82]
La inflamación periférica puede afectar el eje intestino-cerebro , un área del cuerpo altamente implicada en la EP. Las personas con EP tienen una microbiota intestinal alterada y problemas de colon años antes de que surjan los problemas motores. [81] [82] La alfa-sinucleína se produce en el intestino y puede migrar a través del nervio vago al tronco del encéfalo y luego a la sustancia negra. [ peso excesivo? ] [ se necesita una mejor fuente ] [83]
La evaluación inicial del médico generalmente se basa en el historial médico y el examen neurológico . [15] Evalúan los síntomas motores (bradicinesia, temblores en reposo, etc.) utilizando criterios de diagnóstico clínico. El hallazgo de cuerpos de Lewy en el mesencéfalo en la autopsia suele considerarse la prueba definitiva de que la persona padecía EP. El curso clínico de la enfermedad con el tiempo puede diferir del de la EP, lo que requiere que la presentación se revise periódicamente para confirmar la precisión del diagnóstico. [15] [84]
Pueden ocurrir múltiples causas para el parkinsonismo o enfermedades que parecen similares. Los accidentes cerebrovasculares, ciertos medicamentos y toxinas pueden causar "parkinsonismo secundario" y deben evaluarse durante la visita. [72] [84] Los síndromes de Parkinson-plus, como la parálisis supranuclear progresiva y la atrofia multisistémica, se deben considerar y descartar adecuadamente para comenzar un tratamiento y una progresión de la enfermedad diferentes (los medicamentos anti-Parkinson generalmente son menos efectivos para controlar los síntomas del Parkinson). -más síndromes). [15] Tasas de progresión más rápidas, disfunción cognitiva temprana o inestabilidad postural, temblor mínimo o simetría al inicio pueden indicar una enfermedad de Parkinson plus en lugar de la EP en sí. [85]
Las organizaciones médicas han creado criterios de diagnóstico para facilitar y estandarizar el proceso de diagnóstico, especialmente en las primeras etapas de la enfermedad. Los criterios más conocidos provienen del Banco de Cerebros Queen Square para Trastornos Neurológicos del Reino Unido y del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de EE. UU . Los criterios del Queen Square Brain Bank requieren lentitud de movimiento (bradicinesia) más rigidez, temblor en reposo o inestabilidad postural. Es necesario descartar otras posibles causas de estos síntomas. Finalmente, se requieren tres o más de los siguientes síntomas de apoyo durante el inicio o la evolución: inicio unilateral, temblor en reposo, progresión en el tiempo, asimetría de los síntomas motores, respuesta a la levodopa durante al menos cinco años, evolución clínica de al menos diez años. y aparición de discinesias inducidas por la ingesta excesiva de levodopa. [86] La evaluación de la función sudomotora mediante la conductancia electroquímica de la piel puede ser útil para diagnosticar la disautonomía. [87]
Cuando los diagnósticos de EP se verifican mediante autopsia, los expertos en trastornos del movimiento tienen una precisión promedio del 79,6 % en la evaluación inicial y del 83,9 % después de refinar el diagnóstico en los exámenes de seguimiento. Cuando los diagnósticos clínicos realizados principalmente por no expertos se verifican mediante autopsia, la precisión promedio es del 73,8%. En general, el 80,6% de los diagnósticos de EP son precisos y el 82,7% de los diagnósticos que utilizan los criterios del Brain Bank son precisos. [88]
Las tomografías computarizadas (TC) de personas con EP generalmente parecen normales. [89] Las imágenes por resonancia magnética se han vuelto más precisas en el diagnóstico de la enfermedad con el tiempo, específicamente a través de T2* sensible al hierro y secuencias de imágenes ponderadas por susceptibilidad con una intensidad de campo magnético de al menos 3T, las cuales pueden demostrar la ausencia de la característica ' Patrón de imagen de cola de golondrina en la sustancia negra dorsolateral . [90] En un metanálisis, la ausencia de este patrón fue altamente sensible y específica para la enfermedad. [91] Un metanálisis encontró que la neuromelanina-MRI puede discriminar a individuos con Parkinson de sujetos sanos. [92] La resonancia magnética de difusión ha demostrado potencial para distinguir entre los síndromes de EP y Parkinson-plus, así como entre subtipos motores de EP, [93] aunque su valor diagnóstico aún está bajo investigación. [89] La TC y la RM se utilizan para descartar otras enfermedades que pueden ser causas secundarias del parkinsonismo, más comúnmente encefalitis y agresiones isquémicas crónicas , así como entidades menos frecuentes como tumores de los ganglios basales e hidrocefalia . [89]
La actividad metabólica de los transportadores de dopamina en los ganglios basales se puede medir directamente mediante tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada por emisión de fotón único . Ha mostrado una alta concordancia con los diagnósticos clínicos de EP. [94] La actividad reducida relacionada con la dopamina en los ganglios basales puede ayudar a excluir el parkinsonismo inducido por fármacos. Este hallazgo es inespecífico y puede observarse tanto en la EP como en los trastornos de Parkinson-plus. [89] En los Estados Unidos, los DaTSCAN solo están aprobados por la FDA para distinguir la EP o los síndromes parkinsonianos del temblor esencial . [95]
La gammagrafía miocárdica con yodo-123-meta-yodobencilguanidina puede ayudar a localizar la denervación de los músculos del corazón, lo que puede respaldar un diagnóstico de EP. [72]
Parkinsonismo secundario: las múltiples causas del parkinsonismo se pueden diferenciar mediante una anamnesis, un examen físico y unas imágenes adecuadas. [72] [96] Otros síndromes de Parkinson-plus pueden tener síntomas de movimiento similares pero tienen una variedad de síntomas asociados. Algunas de ellas también son sinucleinopatías. La demencia con cuerpos de Lewy implica síntomas motores con aparición temprana de disfunción cognitiva y alucinaciones que preceden a los síntomas motores. Alternativamente, la atrofia multisistémica o AMS suele tener un inicio temprano de disfunción autonómica (como la ortostasis) y puede tener predominio autonómico, predominio de síntomas cerebelosos o predominio parkinsoniano. [97]
Otros síndromes de Parkinson-plus involucran tau , en lugar de alfa-sinucleína. Estos incluyen la parálisis supranuclear progresiva (PSP) y el síndrome corticobasal (CBS). La PSP implica predominantemente rigidez, caídas tempranas, síntomas bulbares y restricción de la mirada vertical; puede estar asociado con síntomas de demencia frontotemporal. El CBS implica parkinsonismo asimétrico, distonía, miembro ajeno y sacudidas mioclónicas. [98] Los plazos de presentación y los síntomas asociados pueden ayudar a diferenciar trastornos del movimiento similares de la enfermedad de Parkinson idiopática. [ cita médica necesaria ]
El parkinsonismo vascular es el fenómeno de la presencia de síntomas de la enfermedad de Parkinson combinados con hallazgos de eventos vasculares (como un accidente cerebrovascular cerebral ). El daño de las vías dopaminérgicas tiene una causa similar tanto en el parkinsonismo vascular como en la EP idiopática y, por lo tanto, se presenta con síntomas similares. La diferenciación se puede hacer con un examen cuidadoso junto a la cama, una evaluación de la historia y la obtención de imágenes. [99] [100]
Síndrome de Parkinson-plus: múltiples enfermedades pueden considerarse parte del grupo de Parkinson plus, incluido el síndrome corticobasal , la atrofia multisistémica , la parálisis supranuclear progresiva y la demencia con cuerpos de Lewy . El diagnóstico diferencial se puede reducir con una historia clínica y un examen físico cuidadosos (especialmente centrados en la aparición secuencial de síntomas específicos), la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. [101] [96] Algunos síntomas clave: [14] [96]
Otras condiciones que pueden tener presentaciones similares a la EP incluyen: [96] [14]
El ejercicio en la mediana edad puede reducir el riesgo de EP en el futuro. [102] Se realizaron estudios sobre cómo la actividad física (ejercicio) previene el parkinson. Los resultados de estos estudios nos han mostrado una reducción del 34% en el riesgo de enfermedad de Parkinson entre las personas que realizan actividad física de moderada a vigorosa. Los posibles beneficios del ejercicio en personas con enfermedad de Parkinson son un área que se investiga. [103]
La cafeína parece protectora y se produce una mayor disminución del riesgo con una mayor ingesta de bebidas con cafeína como el café. [104]
Se han propuesto antioxidantes , como las vitaminas C y E , para proteger contra la enfermedad, pero los resultados de los estudios han sido contradictorios y no se ha demostrado ningún efecto positivo. [45] Los resultados con respecto a las grasas y los ácidos grasos han sido contradictorios. [45] El uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y bloqueadores de los canales de calcio puede tener un efecto protector. [4] Un metanálisis de 2010 encontró que los AINE (aparte de la aspirina ) se han asociado con al menos una reducción del 15 % (más alta en usuarios habituales y a largo plazo) en la incidencia del desarrollo de la EP. [105] A partir de 2019, [actualizar]los metanálisis no han podido confirmar este vínculo. Múltiples estudios han demostrado un vínculo entre el uso de ibuprofeno y un menor riesgo de desarrollar Parkinson. [106]
No se conoce ninguna cura para la enfermedad de Parkinson. Los medicamentos, la cirugía y el tratamiento físico pueden brindar alivio, mejorar la calidad de vida de una persona y son mucho más efectivos que los tratamientos para otros trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de la neurona motora y los síndromes de Parkinson-plus. [107] Las principales familias de fármacos útiles para tratar los síntomas motores son la levodopa siempre combinada con un inhibidor de la dopa descarboxilasa y con un inhibidor de la COMT , agonistas de la dopamina e inhibidores de la MAO-B . El estadio de la enfermedad y la edad de inicio determinan qué grupo es más útil. [107]
La estadificación de Braak de la EP utiliza seis etapas que pueden identificar las etapas temprana, media y tardía. [108] La etapa inicial en la que ya se ha desarrollado cierta discapacidad y requiere tratamiento farmacológico es seguida por etapas posteriores asociadas con el desarrollo de complicaciones relacionadas con el uso de levodopa, y una tercera etapa en la que pueden predominar síntomas no relacionados con la deficiencia de dopamina o el tratamiento con levodopa. [108]
El tratamiento en la primera etapa tiene como objetivo lograr un equilibrio óptimo entre el control de los síntomas y los efectos secundarios del tratamiento. El inicio del tratamiento con levodopa se puede posponer utilizando inicialmente otros medicamentos, como inhibidores de la MAO-B y agonistas de la dopamina, con la esperanza de retrasar la aparición de complicaciones debidas al uso de levodopa. [109] La levodopa sigue siendo el tratamiento más eficaz para los síntomas motores de la EP y el tratamiento debe ser inmediato en las personas cuando su calidad de vida se ve afectada. Las discinesias relacionadas con la levodopa se correlacionan más fuertemente con la duración y la gravedad de la enfermedad que la duración del tratamiento con levodopa. [110]
En etapas posteriores, el objetivo es reducir los síntomas de la EP, controlando al mismo tiempo las fluctuaciones en el efecto de la medicación. Se deben controlar los retiros repentinos de medicamentos o su uso excesivo. [109] Cuando los medicamentos orales son inadecuados para controlar los síntomas, la cirugía (estimulación cerebral profunda o ultrasonido enfocado de alta intensidad [111] ), la infusión subcutánea de apomorfina durante el día y las bombas enterales de dopa pueden ser útiles. [112] La EP en etapa tardía presenta desafíos que requieren una variedad de tratamientos, incluidos aquellos para síntomas psiquiátricos, en particular depresión, hipotensión ortostática, disfunción de la vejiga y disfunción eréctil . [112] En las etapas finales de la enfermedad, se brindan cuidados paliativos para mejorar la calidad de vida de la persona. [113]
Una revisión Cochrane de 2020 no encontró evidencia cierta de que el entrenamiento cognitivo sea beneficioso para las personas con enfermedad de Parkinson, demencia o deterioro cognitivo leve. [114] Los hallazgos se basan en evidencia de certeza baja de siete estudios.
No existe un tratamiento estándar para la ansiedad asociada a la EP. [34] [ página necesaria ]
La levodopa suele ser el primer fármaco de elección en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y ha sido el tratamiento para la EP más utilizado desde la década de 1980. [109] [115] Los síntomas motores de la EP son el resultado de una producción reducida de dopamina en los ganglios basales del cerebro. La dopamina no logra cruzar la barrera hematoencefálica , por lo que no puede tomarse como medicamento para aumentar los niveles agotados de dopamina en el cerebro. Un precursor de la dopamina, la levodopa, puede pasar al cerebro donde se convierte fácilmente en dopamina. La administración de levodopa disminuye temporalmente los síntomas motores de la EP.
Sólo entre el 5 y el 10% de la levodopa cruza la barrera hematoencefálica. Gran parte del resto se metaboliza en dopamina en otras partes del cuerpo, lo que provoca una variedad de efectos secundarios, como náuseas , vómitos e hipotensión ortostática. [116] La carbidopa y la benserazida son inhibidores de la dopa descarboxilasa que no logran cruzar la barrera hematoencefálica e inhiben la conversión de levodopa en dopamina fuera del cerebro, lo que reduce los efectos secundarios y mejora la disponibilidad de levodopa para su paso al cerebro. Uno de estos medicamentos generalmente se toma junto con levodopa y está disponible combinado con levodopa en la misma pastilla. [117]
El uso prolongado de levodopa se asocia con el desarrollo de complicaciones, como movimientos involuntarios (disquinesias) y fluctuaciones en el efecto del medicamento. [109] Cuando se producen fluctuaciones, una persona puede pasar por fases con buena respuesta a la medicación y reducción de los síntomas de la EP ("estado activado"), y fases con mala respuesta a la medicación y aumento de los síntomas de la EP ("estado desactivado"). [109] [118] El uso de dosis más bajas de levodopa puede reducir el riesgo y la gravedad de estas complicaciones inducidas por la levodopa. [119] Una estrategia anterior, llamada "vacaciones de medicamentos", para reducir la discinesia y las fluctuaciones relacionadas con la levodopa era suspender la medicación con levodopa durante algún tiempo, [115] lo que puede provocar efectos secundarios peligrosos como el síndrome neuroléptico maligno y no se recomienda. [109] La mayoría de las personas con EP eventualmente necesitan levodopa y luego desarrollan fluctuaciones y discinesias inducidas por levodopa. [109] Los efectos adversos de la levodopa, incluidas las discinesias, pueden influir erróneamente en las personas afectadas por la enfermedad y, en ocasiones, en sus profesionales de la salud para retrasar el tratamiento, lo que reduce la posibilidad de obtener resultados óptimos. [ cita médica necesaria ]
La levodopa está disponible en forma oral, inhalada y en infusión; La levodopa inhalada se puede utilizar cuando la terapia con levodopa oral ha llegado a un punto en el que los períodos "inactivos" han aumentado en duración. [120] [121]
Durante el curso de la EP, las personas afectadas pueden experimentar un fenómeno de desaparición, en el que se produce una recurrencia de los síntomas después de una dosis de levodopa, pero justo antes de la siguiente dosis. [72] La catecol-O-metiltransferasa (COMT) es una proteína que degrada la levodopa antes de que pueda cruzar la barrera hematoencefálica y los inhibidores de la COMT permiten que cruce más levodopa. [123] Normalmente se usan en el tratamiento de síntomas posteriores, pero se pueden usar junto con levodopa/carbidopa cuando una persona experimenta el fenómeno de desgaste con sus síntomas motores. [72] [115]
Se utilizan tres inhibidores de la COMT para tratar a adultos con EP y fluctuaciones motoras al final de la dosis: opicapona , entacapona y tolcapona . [72] La tolcapone ha estado disponible, pero su utilidad está limitada por posibles complicaciones de daño hepático que requieren monitoreo de la función hepática. [124] [72] [123] [14] La entacapona y la opicapone causan poca alteración en la función hepática. [123] [125] [126] Las preparaciones autorizadas de entacapona contienen entacapona sola o en combinación con carbidopa y levodopa. [127] [14] [128] La opicapona es un inhibidor de la COMT que se administra una vez al día. [129] [72]
Los agonistas de la dopamina que se unen a los receptores de dopamina en el cerebro tienen efectos similares a los de la levodopa. [109] Inicialmente se utilizaron como terapia complementaria a la levodopa para personas que experimentaban complicaciones por levodopa (fluctuaciones intermitentes y discinesias); se utilizan principalmente solos como primera terapia para los síntomas motores de la EP con el objetivo de retrasar el inicio del tratamiento con levodopa, retrasando así la aparición de las complicaciones de la levodopa. [109] [130] Los agonistas de la dopamina incluyen bromocriptina , pergolida , pramipexol , ropinirol , piribedil , cabergolina , apomorfina y lisurida .
Aunque los agonistas de la dopamina son menos eficaces que la levodopa para controlar los síntomas motores de la EP, son lo suficientemente eficaces para controlar estos síntomas en los primeros años de tratamiento. [10] Las discinesias debidas a los agonistas de la dopamina son raras en personas más jóvenes que padecen EP, pero, junto con otras complicaciones, se vuelven más comunes a medida que aparecen a mayor edad. [10] Por lo tanto, los agonistas de la dopamina son el tratamiento inicial preferido para la EP de inicio más joven, y la levodopa se prefiere para la EP de inicio más avanzado. [10]
Los agonistas de la dopamina producen efectos secundarios, como somnolencia, alucinaciones, insomnio, náuseas y estreñimiento. [109] [115] Los efectos secundarios aparecen con dosis mínimas clínicamente efectivas, lo que da al médico motivos para buscar un fármaco diferente. [109] Los agonistas se han relacionado con los trastornos del control de los impulsos (como el aumento de la actividad sexual, la alimentación, los juegos de azar y las compras) más fuertemente que otros medicamentos antiparkinsonianos. [131] [115]
La apomorfina, un agonista de la dopamina, puede usarse para reducir los períodos de inactividad y la discinesia en la EP tardía. [109] Se administra únicamente mediante inyecciones intermitentes o infusiones subcutáneas continuas . [109] Los efectos secundarios como confusión y alucinaciones son comunes; las personas que reciben tratamiento con apomorfina deben ser monitoreadas de cerca. [109] Dos agonistas de la dopamina administrados a través de parches cutáneos (lisurida y rotigotina ) son útiles para las personas en las etapas iniciales y posiblemente para controlar los estados en aquellos en estados avanzados. [132] [ página necesaria ] Debido a un mayor riesgo de fibrosis cardíaca con agonistas de la dopamina derivados del cornezuelo de centeno (bromocriptina, cabergolina, dihidroergocriptina, lisurida y pergolida), solo se deben considerar como terapia complementaria a la levodopa. [115]
Los inhibidores de la MAO-B ( safinamida , selegilina y rasagilina ) aumentan la cantidad de dopamina en los ganglios basales al inhibir la actividad de la monoaminooxidasa B , una enzima que descompone la dopamina. [109] Se ha descubierto que ayudan a aliviar los síntomas motores cuando se usan como monoterapia (por sí solos); cuando se usa junto con levodopa, se reduce el tiempo que pasa en la fase apagada. [133] [115] Se ha demostrado que la selegilina retrasa la necesidad de comenzar con levodopa, lo que sugiere que podría ser neuroprotectora y retardar la progresión de la enfermedad. [134] Un estudio inicial indicó que la selegilina en combinación con levodopa aumentaba el riesgo de muerte, pero esto ha sido refutado. [135]
Los efectos secundarios comunes son náuseas, mareos, insomnio, somnolencia y (en selegilina y rasagilina) hipotensión ortostática. [134] [72] Se sabe que las MAO-B aumentan la serotonina y causan una afección potencialmente peligrosa conocida como síndrome serotoninérgico . [134]
Otros fármacos como la amantadina pueden ser útiles como tratamiento de los síntomas motores, pero falta evidencia de su uso. [109] [136] Los anticolinérgicos no deben usarse para la discinesia o las fluctuaciones motoras, pero pueden considerarse tópicos para el babeo. [115] Una amplia gama de síntomas más allá de los relacionados con la función motora pueden tratarse farmacéuticamente. [137] Algunos ejemplos son el uso de quetiapina o clozapina para la psicosis, inhibidores de la colinesterasa o memantina para la demencia y modafinilo para la somnolencia diurna excesiva . [137] [138] [115] En 2016, la pimavanserina fue aprobada para el tratamiento de la psicosis de la EP. [139] La doxepina y la rasaglina pueden reducir la fatiga física en la EP. [140]
El tratamiento de los síntomas motores con cirugía alguna vez fue una práctica común, pero el descubrimiento de la levodopa ha disminuido la cantidad de procedimientos. [141] Los estudios han conducido a grandes mejoras en las técnicas quirúrgicas, por lo que la cirugía se puede utilizar en personas con EP avanzada para quienes la terapia con medicamentos ya no es suficiente. [141] La cirugía para la EP se puede dividir en dos grupos principales: lesión y estimulación cerebral profunda (ECP). Las áreas objetivo de la estimulación cerebral profunda o de las lesiones incluyen el tálamo , el globo pálido o el núcleo subtalámico . [141] La estimulación cerebral profunda implica la implantación de un dispositivo médico llamado neuroestimulador , que envía impulsos eléctricos a partes específicas del cerebro. La estimulación cerebral profunda se recomienda para personas que padecen EP con fluctuaciones motoras y temblores que no se controlan adecuadamente con medicamentos, o para aquellos que son intolerantes a los medicamentos y carecen de problemas neuropsiquiátricos graves. [142] Otras terapias quirúrgicas menos comunes implican la formación intencional de lesiones para suprimir la hiperactividad de áreas subcorticales específicas. Por ejemplo, la palidotomía implica la destrucción quirúrgica del globo pálido para controlar la discinesia. [141]
Se han tratado cuatro áreas del cerebro con estimuladores neuronales en la EP. [143] Estos son el globo pálido interno, el tálamo, el núcleo subtalámico y el núcleo pedunculopontino . La estimulación cerebral profunda del globo pálido interno mejora la función motora, mientras que la estimulación cerebral profunda del tálamo mejora el temblor, pero tiene poco impacto sobre la bradicinesia o la rigidez. La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico generalmente se evita si hay antecedentes de depresión o deterioro neurocognitivo. La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico se asocia con una reducción de la medicación. La ECP del núcleo pedunculopontino sigue siendo experimental en la actualidad. Generalmente, la estimulación cerebral profunda se asocia con una mejora del 30 al 60% en las evaluaciones de la puntuación motora. [143]
Se recomiendan programas de ejercicio en personas con EP y revisiones recientes (2023) han demostrado su eficacia. [144] [102] Alguna evidencia muestra que los problemas del habla o de movilidad pueden mejorar con la rehabilitación, aunque los estudios son escasos y de baja calidad. [145] [146] El ejercicio físico regular con o sin fisioterapia puede ser beneficioso para mantener y mejorar la movilidad, la flexibilidad, la fuerza, la velocidad de la marcha y la calidad de vida. [146] Cuando se realiza un programa de ejercicio bajo la supervisión de un fisioterapeuta, se producen más mejoras en los síntomas motores, las funciones mentales y emocionales, las actividades de la vida diaria y la calidad de vida en comparación con un programa de ejercicio autosupervisado en casa. [147] Los ejercicios clínicos pueden ser una intervención eficaz dirigida al bienestar general de las personas con Parkinson. Puede producirse una mejora en la función motora y depresión. [148]
Para mejorar la flexibilidad y el rango de movimiento de las personas que experimentan rigidez, se ha descubierto que las técnicas de relajación generalizadas, como el balanceo suave, disminuyen la tensión muscular excesiva. Otras técnicas efectivas para promover la relajación incluyen movimientos lentos de rotación de las extremidades y el tronco, iniciación rítmica, respiración diafragmática y técnicas de meditación . [149] En cuanto a la marcha y abordar los desafíos asociados con la enfermedad, como la hipocinesia, el movimiento de los pies y la disminución del balanceo del brazo, los fisioterapeutas tienen una variedad de estrategias para mejorar la movilidad funcional y la seguridad. Las áreas de interés relacionadas con la marcha durante los programas de rehabilitación se centran en mejorar la velocidad de la marcha, la base de apoyo, la longitud de la zancada y el movimiento de balanceo del tronco y los brazos. Las estrategias incluyen el uso de equipos de asistencia (caminata con bastón y cinta rodante), indicaciones verbales (manuales, visuales y auditivas), ejercicios (marcha y patrones PNF) y alteración de entornos (superficies, entradas, abiertos versus cerrados). [150] Los ejercicios de fortalecimiento han mostrado mejoras en la fuerza y la función motora en personas con debilidad muscular primaria y debilidad relacionada con la inactividad con EP leve a moderada, pero los informes muestran una interacción entre la fuerza y el momento en que se tomaron los medicamentos. Por lo tanto, las personas con EP deben realizar ejercicios entre 45 minutos y una hora después de tomar los medicamentos, cuando puedan. [151] Los ejercicios de respiración diafragmática profunda son beneficiosos para mejorar la movilidad de la pared torácica y la capacidad vital disminuida por una postura flexionada hacia adelante y disfunciones respiratorias en la EP avanzada. [152] El ejercicio puede mejorar el estreñimiento. [39] Aún no está claro si el ejercicio reduce la fatiga física en la EP. [140]
Se ha demostrado que el ejercicio de entrenamiento de fuerza aumenta la destreza manual en personas con EP después de ejercitarse con masilla manual. Las mejoras tanto en la destreza manual como en la fuerza pueden tener un impacto favorable en las personas con enfermedad de Parkinson, fomentando una mayor independencia en las actividades diarias que requieren agarrar objetos. [153]
El tratamiento de la voz de Lee Silverman (LSVT) es uno de los tratamientos más practicados para los trastornos del habla asociados con la EP. [145] [154] La terapia del habla y específicamente la LSVT pueden mejorar el habla. [145] La terapia ocupacional (TO) tiene como objetivo promover la salud y la calidad de vida ayudando a las personas con la enfermedad a participar en un gran porcentaje de sus actividades de la vida diaria . [145] Se han realizado pocos estudios sobre la eficacia de la TO y su calidad es deficiente, aunque con algunos indicios de que puede mejorar las habilidades motoras y la calidad de vida durante la duración de la terapia. [145] [155]
El objetivo de los cuidados paliativos es mejorar la calidad de vida tanto del paciente como de la familia proporcionando alivio de los síntomas y el estrés de las enfermedades. [156] Como el Parkinson es incurable, los tratamientos se centran en frenar el deterioro y mejorar la calidad de vida y, por lo tanto, son paliativos. [157]
Los cuidados paliativos deben incluirse más temprano que tarde en el curso de la enfermedad. [158] [159] Los especialistas en cuidados paliativos pueden ayudar con los síntomas físicos, los factores emocionales como la pérdida de funciones y empleos, la depresión, el miedo y las preocupaciones existenciales. [158] [159] [160]
Además de ofrecer apoyo emocional tanto a la persona afectada como a su familia, los cuidados paliativos abordan los objetivos de la atención. Las personas con EP pueden tener que tomar decisiones difíciles a medida que avanza la enfermedad, como deseos de alimentación por sonda , ventilador no invasivo o traqueotomía , deseos a favor o en contra de la reanimación cardiopulmonar y cuándo utilizar cuidados paliativos . [157] Los miembros del equipo de cuidados paliativos pueden ayudar a responder preguntas y guiar a las personas con EP sobre estos temas complejos y emocionales para ayudarles a tomar decisiones basadas en valores. [159] [161]
Los músculos y nervios que controlan el proceso digestivo pueden verse afectados por la EP, lo que provoca estreñimiento y gastroparesia (vaciado prolongado del contenido del estómago). [39] Se recomienda una dieta equilibrada, basada en evaluaciones nutricionales periódicas, que debe diseñarse para evitar la pérdida o el aumento de peso y minimizar las consecuencias de la disfunción gastrointestinal. [39] A medida que la enfermedad avanza, pueden aparecer dificultades para tragar (disfagia). Puede ser útil el uso de agentes espesantes para la ingesta de líquidos y una postura erguida al comer; Ambas medidas reducen el riesgo de asfixia. La gastrostomía se puede utilizar para llevar los alimentos directamente al estómago. [39]
La levodopa y las proteínas utilizan el mismo sistema de transporte en el intestino y la barrera hematoencefálica, compitiendo así por el acceso. [39] Tomarlos juntos da como resultado una eficacia reducida del fármaco. [39] Por lo tanto, cuando se introduce levodopa, se desaconseja el consumo excesivo de proteínas en favor de una dieta mediterránea bien equilibrada . En fases avanzadas se recomienda la ingesta adicional de productos bajos en proteínas como pan o pasta por motivos similares. [39] Para minimizar la interacción con las proteínas, la levodopa debe tomarse 30 minutos antes de las comidas. [39] Al mismo tiempo, los regímenes para la EP restringen las proteínas durante el desayuno y el almuerzo, lo que permite la ingesta de proteínas por la noche. [39]
La EP invariablemente progresa con el tiempo. Un método de clasificación de la gravedad conocido como escala unificada de clasificación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS) es la métrica más utilizada para un estudio clínico. También se utiliza una versión modificada conocida como MDS-UPDRS. Se ha utilizado un método de escala más antiguo conocido como escala de Hoehn y Yahr (publicado originalmente en 1967) y una escala similar conocida como escala de Hoehn y Yahr modificada. La escala de Hoehn y Yahr define cinco etapas básicas de progresión.
Los síntomas motores pueden avanzar agresivamente en las primeras etapas de la enfermedad y más lentamente después. Si no se tratan, se espera que las personas pierdan la capacidad de deambular independientemente después de un promedio de ocho años y queden postradas en cama después de 10 años. La medicación ha mejorado el pronóstico de los síntomas motores. En las personas que toman levodopa, el tiempo de progresión de los síntomas hasta una etapa de alta dependencia de los cuidadores puede ser superior a 15 años. Es difícil predecir qué curso seguirá la enfermedad en un individuo determinado. [162] La edad es un predictor apropiado de la progresión de la enfermedad. La tasa de deterioro motor es mayor en aquellos con menor deterioro en el momento del diagnóstico, mientras que el deterioro cognitivo es más frecuente en quienes tienen más de 70 años al inicio de los síntomas. [75]
No se ha encontrado una correlación estricta entre la progresión de la EP y la discapacidad de la EP en su conjunto hasta 2023; sin embargo, la discapacidad inicial de la EP a menudo se relaciona principalmente con los síntomas motores, mientras que en etapas posteriores a menudo se relaciona principalmente con los síntomas no motores de la enfermedad. Existen terapias que pueden mejorar o aliviar estos últimos síntomas hasta cierto punto. [75] [162] A medida que avanza la enfermedad, la discapacidad se relaciona más con síntomas motores que no son controlables con medicamentos (como dificultades para tragar y disartria , y problemas de marcha y equilibrio) y con complicaciones inducidas por la levodopa, que aparecen en hasta El 50% de los individuos después de cinco años de uso de levodopa. Finalmente, después de diez años la mayoría de las personas con la enfermedad presentan alteraciones autonómicas, problemas de sueño, alteraciones del estado de ánimo y deterioro cognitivo; Estos síntomas, especialmente el deterioro cognitivo, aumentan en gran medida la discapacidad. [75] [162]
La esperanza de vida de las personas con EP se reduce. Las tasas de mortalidad son aproximadamente el doble que las de las personas no afectadas. El deterioro cognitivo y la demencia, la edad avanzada al inicio, un estado de enfermedad más avanzado y la presencia de problemas para tragar son factores de riesgo de mortalidad . Sin embargo, un patrón de enfermedad caracterizado principalmente por temblores en lugar de rigidez predice una mejor supervivencia. La muerte por neumonía por aspiración es dos veces más común en personas con EP que en la población sana. [162]
En 2016, la EP provocó alrededor de 211 000 muertes en todo el mundo, un aumento del 161 % desde 1990. [163] La tasa de mortalidad general aumentó un 19 % a 1,81 por 100 000 personas durante ese tiempo. [163]
Una persona con EP tiene de dos a seis veces más riesgo de sufrir demencia en comparación con la población general. [15] [27] Hasta el 78% de las personas con EP tienen demencia por enfermedad de Parkinson . [164] La demencia se asocia con una calidad de vida reducida en personas con EP y sus cuidadores , mayor mortalidad y una mayor probabilidad de necesitar atención en un hogar de ancianos . [27]
La EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común y afecta aproximadamente a seis millones de personas en todo el mundo. [44] A partir de 2021, el Parkinson era la enfermedad neurodegenerativa de más rápido crecimiento a nivel mundial tanto en muerte como en prevalencia. [55] La proporción en una población en un momento dado es de aproximadamente el 0,3% en los países industrializados. La EP es más común en personas mayores y las tasas aumentan del 1% en personas mayores de 60 años al 4% de la población mayor de 80 años. [45] [165] La edad media de aparición es de alrededor de 60 años, aunque entre el 5% y el 10% comienza entre los 20 y los 50 años se clasifica como EP de inicio joven. [10] Los hombres se ven afectados en una proporción de alrededor de 3:2 en comparación con las mujeres. [4] La EP puede ser menos prevalente en personas de ascendencia africana y asiática (incluidos los del sur de Asia ), aunque este hallazgo es controvertido. [45] El número de nuevos diagnósticos por año de EP está entre 8 y 18 por 100.000 personas-año. [45]
Se prevé que China tendrá casi la mitad de la población mundial con enfermedad de Parkinson en 2030. [166] Para 2040, se espera que el número de pacientes aumente a aproximadamente 14 millones de personas; este crecimiento se ha denominado la pandemia de Parkinson. [167]
La prevalencia de la demencia aumenta con la edad y, en menor medida, con la duración de la enfermedad. [168]
Las primeras fuentes, incluido un papiro egipcio , un tratado médico ayurvédico , la Biblia y los escritos de Galeno , describen síntomas similares a los de la EP. [171] Después de Galeno , no aparecen referencias inequívocamente relacionadas con la EP hasta el siglo XVII. [171] En los siglos XVII y XVIII, Franciscus Sylvius , Hieronymus David Gaubius , John Hunter y Auguste François Chomel escribieron sobre elementos de la enfermedad. [171] [172] [173]
En 1817, James Parkinson publicó su ensayo sobre seis personas con parálisis agitante. [174] Un ensayo sobre la parálisis por temblores describió el temblor característico en reposo, la postura y la marcha anormales, la parálisis y la disminución de la fuerza muscular, y la forma en que la enfermedad progresa con el tiempo. [175] [176] Los primeros neurólogos que contribuyeron al conocimiento de la enfermedad incluyen a Trousseau , Gowers , Kinnier Wilson y Erb , y Jean-Martin Charcot , cuyos estudios entre 1868 y 1881 aumentaron la comprensión de la enfermedad. [174] Entre otros avances, Charcot hizo la distinción entre rigidez, debilidad y bradicinesia. [174] Defendió el cambio de nombre de la enfermedad en honor a James Parkinson. [174]
En 1912, Frederic Lewy describió partículas microscópicas en los cerebros afectados, más tarde denominadas cuerpos de Lewy. [174] En 1919, Konstantin Tretiakoff informó que la sustancia negra era la principal estructura cerebral afectada, pero este hallazgo fue rechazado hasta que fue confirmado por estudios adicionales publicados por Rolf Hassler en 1938. [174] Los cambios bioquímicos subyacentes en el cerebro fueron identificado en la década de 1950, debido en gran parte al trabajo de Arvid Carlsson sobre el neurotransmisor dopamina y Oleh Hornykiewicz sobre su papel en la EP. [177] En 1997, Spillantini , Trojanowski , Goedert y otros descubrieron que la alfa-sinucleína era el componente principal de los cuerpos de Lewy . [74]
Los anticolinérgicos y la cirugía (lesión de la vía corticoespinal o de algunas estructuras de los ganglios basales) fueron los únicos tratamientos hasta la llegada de la levodopa, que redujo drásticamente su uso. [172] [178] La levodopa fue sintetizada por primera vez en 1911 por Casimir Funk , pero recibió poca atención hasta mediados del siglo XX. [177] Entró en la práctica clínica en 1967 y provocó una revolución en el tratamiento de la EP. [177] [179] A finales de la década de 1980, la estimulación cerebral profunda introducida por Alim Louis Benabid y sus colegas en Grenoble , Francia, surgió como un posible tratamiento. [180]
Una ilustración de la enfermedad de Parkinson avanzada realizada por William Richard Gowers fue publicada en 1886 en Un manual de enfermedades del sistema nervioso , basada en fotografías de 1879 atribuidas a Albert Londe . [169] [170] En 2020 se creó una nueva imagen para representar la diversidad en los niveles de gravedad. [181] [182]
Para algunas personas con EP, las expresiones faciales enmascaradas y la dificultad para moderar las expresiones faciales de emoción o reconocer las expresiones faciales de otras personas pueden afectar el bienestar social. [26] A medida que la afección progresa, los temblores, otros síntomas motores, la dificultad para comunicarse o los problemas de movilidad pueden interferir con la participación social, lo que hace que las personas con EP se sientan aisladas. [183] En algunos países falta la percepción pública y la conciencia de los síntomas de la EP, como temblores, alucinaciones, dificultad para hablar y pérdida de equilibrio, lo que puede generar estigma. [183]
Los costos de la EP para la sociedad son altos; En 2007, la mayor proporción del costo directo provino de la atención hospitalaria y de los hogares de ancianos, mientras que la proporción proveniente de los medicamentos fue sustancialmente menor. [184] Los costos indirectos son altos, debido a la reducción de la productividad y la carga para los cuidadores. [184] Además de los costos económicos, la EP reduce la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad y de sus cuidadores. [184]
Un estudio basado en datos de 2017 estimó la carga económica de la EP en EE. UU. en 51.9 mil millones de dólares, incluidos costos médicos directos de 25.4 mil millones de dólares y 26.5 mil millones de dólares en costos indirectos y no médicos. La carga económica total proyectada superará los $79 mil millones para 2037. Estos hallazgos resaltan la necesidad de intervenciones para reducir la incidencia de la EP, retrasar la progresión de la enfermedad y aliviar la carga de síntomas que puedan reducir la carga económica futura de la EP. [185]
El cumpleaños de James Parkinson, el 11 de abril, ha sido designado como el Día Mundial del Parkinson. [174] Las organizaciones internacionales eligieron un tulipán rojo como símbolo de la enfermedad en 2005; representa el cultivar de tulipán 'James Parkinson' , registrado en 1981 por un horticultor holandés. [186]
Las organizaciones de defensa incluyen la Fundación Nacional de Parkinson , que ha proporcionado más de 180 millones de dólares en atención, investigación y servicios de apoyo desde 1982, [187] Parkinson's Disease Foundation , que ha distribuido más de 115 millones de dólares para investigación y casi 50 millones de dólares para educación y defensa. programas desde su fundación en 1957 por William Black; [188] [189] la Asociación Estadounidense de la Enfermedad de Parkinson , fundada en 1961; [190] y la Asociación Europea de la Enfermedad de Parkinson, fundada en 1992. [191]
En el siglo XXI, el diagnóstico de Parkinson entre figuras notables ha aumentado la comprensión del público sobre el trastorno. [192]
Al actor Michael J. Fox le diagnosticaron EP a los 29 años [193] y ha utilizado su diagnóstico para aumentar la conciencia sobre la enfermedad. [194] Para ilustrar los efectos de la enfermedad, Fox ha aparecido sin medicación en papeles televisivos y ante el Congreso de los Estados Unidos . [195] La Fundación Michael J. Fox , que fundó en 2000, ha recaudado más de 2 mil millones de dólares para la investigación del Parkinson. [196] El boxeador Muhammad Ali mostró signos de EP cuando tenía 38 años, pero no fue diagnosticado hasta los 42, y ha sido llamado el "paciente de Parkinson más famoso del mundo". [197] No está resuelto si tenía EP o parkinsonismo relacionado con el boxeo . [198] [199] El ciclista y medallista olímpico Davis Phinney , diagnosticado con Parkinson a los 40 años, fundó la Fundación Davis Phinney en 2004 para apoyar la investigación de la EP. [200] [201] Deng Xiaoping , ex líder supremo de China, tenía enfermedad de Parkinson avanzada. [202] [203] [204]
En el momento de su suicidio en 2014, Robin Williams , el actor y comediante estadounidense, había sido diagnosticado con EP, [205] pero su autopsia reveló demencia con cuerpos de Lewy , lo que pone de relieve las dificultades para un diagnóstico preciso. [205] [206] [207] [208] [209]
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A partir de 2022 [actualizar], no se ha aprobado ningún medicamento modificador de la enfermedad (fármacos que se dirigen a las causas o daños) para el Parkinson, por lo que este es un foco importante de investigación sobre el Parkinson. [210] [211] Las direcciones de investigación activa incluyen la búsqueda de nuevos modelos animales de la enfermedad y estudios de la utilidad potencial de la terapia génica , los trasplantes de células madre y los agentes neuroprotectores . [212] Para ayudar en un diagnóstico más temprano, se han establecido criterios de investigación para identificar biomarcadores prodrómicos de la enfermedad. [213]
La terapia genética normalmente implica el uso de un virus no infeccioso [214] para transportar material genético a una parte del cerebro. Los enfoques han involucrado la expresión de factores de crecimiento para prevenir daños ( neurturina , un factor de crecimiento de la familia GDNF ) y enzimas como la descarboxilasa del ácido glutámico ( GAD , la enzima que produce GABA ), la tirosina hidroxilasa (la enzima que produce L-DOPA) y catecol-O-metil transferasa (COMT, la enzima que convierte la L-DOPA en dopamina). No se han informado problemas de seguridad, pero los enfoques han fracasado en gran medida en los ensayos clínicos de fase dos. [212] La administración de GAD se mostró prometedora en los ensayos de fase dos en 2011, pero si bien fue eficaz para mejorar la función motora, fue inferior a la DBS. Los estudios de seguimiento en la misma cohorte han sugerido una mejora persistente. [215]
Una vacuna que prepara el sistema inmunológico humano para destruir la alfa-sinucleína, PD01A, entró en ensayos clínicos y un informe de fase uno en 2020 sugirió seguridad y tolerabilidad. [216] [217] En 2018, un anticuerpo, PRX002/RG7935, mostró evidencia de seguridad preliminar en ensayos de etapa I que respaldan la continuación de los ensayos de etapa II. [218]
A diferencia de otros trastornos neurodegenerativos, muchos síntomas del Parkinson pueden atribuirse a la pérdida de un solo tipo de célula: las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas (DA). En consecuencia, la regeneración de las neuronas DA es un enfoque terapéutico prometedor. [219] Aunque la mayoría de las investigaciones iniciales buscaban generar células precursoras de neuronas DA a partir de tejido cerebral fetal, [220] las células madre pluripotentes , en particular las células madre pluripotentes inducidas (iPSC), se han convertido en una fuente de tejido cada vez más popular. [221] [222]
En ensayos clínicos se han trasplantado neuronas DA fetales y derivadas de iPSC a pacientes. [223] [224] Aunque algunos pacientes ven mejoras, los resultados son muy variables. También se han observado efectos adversos, como discinesia derivada de la liberación excesiva de dopamina por los tejidos trasplantados. [225] [226]
Se han explorado antagonistas de los receptores de adenosina (específicamente A 2A ) para el Parkinson. [227] De estos, la istradefilina se ha convertido en el medicamento más exitoso y fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2019. [228] Está aprobado como tratamiento complementario al régimen de levodopa/carbidopa. [228] Los inhibidores de la quinasa LRRK2 también son de interés. [229]
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Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Alrededor de 1,5 millones de estadounidenses han recibido un diagnóstico de la enfermedad de Parkinson, pero sólo entre el 5 y el 10 por ciento se enteran antes de los 40 años, según la Fundación Nacional de Parkinson.
Davis Phinney fue uno de los pocos.