La FSHD es posiblemente la condición genética más compleja conocida actualmente [5] . La base molecular de la FSHD se investigó y debatió durante décadas hasta que se llegó a un consenso de que es causada por la expresión incorrecta de un gen llamado DUX4 debido a la desrepresión epigenética [6] . DUX4 normalmente se expresa (es decir, se activa) en la etapa embrionaria temprana . Sin embargo, la proteína DUX4, el producto genético del gen DUX4 y un activador transcripcional , es altamente tóxica para las células somáticas postembrionarias . Por lo tanto, en las células somáticas adultas, este gen está fuertemente reprimido (es decir, desactivado) a través de una combinación de factores genéticos y solo se puede detectar en pequeñas cantidades en las células germinales de los testículos . [7] [8] [9] En la FSHD, esta represión falla en el tejido muscular, lo que permite la expresión esporádica de DUX4 a lo largo de la vida. La deleción de ADN en la región que rodea a DUX4 es la mutación causal en el 95% de los casos, denominada "contracción D4Z4" y que define la FSHD tipo 1 (FSHD1). [10] La FSHD causada por otras mutaciones es la FSHD tipo 2 (FSHD2). Para que se desarrolle la enfermedad, también se requiere un alelo 4qA , que es una variación común en el ADN junto a DUX4 . Las probabilidades de que una contracción D4Z4 con un alelo 4qA se transmita a un niño son del 50% ( autosómica dominante ); [2] en el 30% de los casos, la mutación surgió espontáneamente. [4] Las mutaciones de FSHD causan una represión inadecuada de DUX4 al desempaquetar el ADN alrededor de DUX4 , haciéndolo accesible para ser copiado en ARN mensajero (ARNm). El alelo 4qA estabiliza este ARNm de DUX4 , lo que permite que se use para la producción de la proteína DUX4 . [11] La proteína DUX4 es un modulador de cientos de otros genes, muchos de los cuales están involucrados en la función muscular. [2] [6] Aún no está claro cómo esta modulación genética causa daño muscular. [2]
Los signos, síntomas y pruebas diagnósticas pueden sugerir FSHD; las pruebas genéticas generalmente brindan un diagnóstico definitivo. [2] La FSHD se puede diagnosticar de manera presuntiva en un individuo con signos/síntomas y antecedentes familiares establecidos. Ninguna intervención ha demostrado ser efectiva para retrasar la progresión de la debilidad. [12] La detección permite la detección temprana y la intervención para varias complicaciones de la enfermedad. Los síntomas se pueden abordar con fisioterapia, aparatos ortopédicos y cirugía reconstructiva , como la fijación quirúrgica de la escápula al tórax. [13] La FSHD afecta hasta 1 de cada 8333 personas, [2] lo que la coloca entre las tres distrofias musculares más comunes junto con la distrofia miotónica y la distrofia muscular de Duchenne . [14] [15] El pronóstico es variable. Muchos no están significativamente limitados en la actividad diaria, mientras que se requiere una silla de ruedas o un scooter en el 20% de los casos. [16] La esperanza de vida no se ve afectada, aunque la muerte rara vez se puede atribuir a la insuficiencia respiratoria debido a la FSHD. [17]
La FSHD se distinguió por primera vez como una enfermedad en las décadas de 1870 y 1880 cuando los médicos franceses Louis Théophile Joseph Landouzy y Joseph Jules Dejerine siguieron a una familia afectada por ella, de ahí el nombre inicial de distrofia muscular de Landouzy-Dejerine . Su trabajo está precedido por descripciones de probables casos individuales de FSHD. [18] [19] [20] La importancia de la contracción de D4Z4 en el cromosoma 4 se estableció en la década de 1990. El gen DUX4 se descubrió en 1999, se encontró que se expresaba y era tóxico en 2007, y en 2010 se dilucidó el mecanismo genético que causa su expresión. En 2012, se identificó el gen con mayor frecuencia mutado en FSHD2. En 2019, el primer fármaco diseñado para contrarrestar la expresión de DUX4 entró en ensayos clínicos. [21]
Signos y síntomas
Clásicamente, la debilidad se desarrolla en la cara, luego en la cintura escapular y luego en la parte superior del brazo . [12] Estos músculos pueden estar intactos y otros músculos suelen verse afectados. El orden de afectación muscular puede provocar la aparición de debilidad "descendiendo" de la cara a las piernas. [12] La distribución y el grado de debilidad muscular son extremadamente variables, incluso entre gemelos idénticos. [22] [23] El dolor musculoesquelético es muy común, descrito con mayor frecuencia en el cuello, los hombros, la espalda baja y la parte posterior de la rodilla. [24] [4] La fatiga también es común. [4] La debilidad muscular generalmente se hace notoria en un lado del cuerpo antes que en el otro, un sello distintivo de la enfermedad. [16] Los músculos del hombro y el brazo derechos se ven afectados con mayor frecuencia que los músculos de la extremidad superior izquierda, independientemente de la lateralidad . [25] : 139 [26] [27] [28] De lo contrario, no se ha encontrado que ningún lado del cuerpo tenga más riesgo. Clásicamente, los síntomas aparecen entre los 15 y los 30 años de edad, aunque también puede aparecer en la edad adulta. [4] El inicio infantil (también llamado inicio temprano), definido como el inicio antes de los 10 años, ocurre en el 10% de los individuos afectados. [12] La FSHD1 con una deleción D4Z4 muy grande (EcoRI 10-11 kb) está más fuertemente asociada con el inicio infantil y la debilidad severa. [29] La ausencia o casi ausencia de síntomas no es infrecuente, acercándose hasta al 30% de los individuos portadores de la mutación en familias FSHD1 seleccionadas. [12] En promedio, la FSHD2 se presenta 10 años más tarde que la FSHD1. [30] De lo contrario, la FSHD1 y la FSHD2 son indistinguibles sobre la base de la debilidad. [29] La progresión de la enfermedad es lenta y no es infrecuente que haya fases estáticas largas, en las que no hay progresión aparente. [31] Con menos frecuencia, los músculos individuales se deterioran rápidamente durante varios meses. [2] La carga de síntomas de la FSHD suele ser más grave de lo que perciben quienes no padecen la enfermedad. [32] [33] [34] [35]
Rostro
La debilidad de los músculos de la cara es el signo más distintivo de la FSHD. [4] Por lo general, es el signo más temprano, aunque rara vez es la queja inicial. [4] Se puede encontrar al menos una debilidad facial leve en el 90 % o más de los pacientes con FSHD. [31] [26] Uno de los déficits más comunes es la incapacidad para cerrar los párpados, lo que puede provocar dormir con los párpados abiertos y ojos secos. [4] El músculo implicado es el músculo orbicular de los ojos . [4] Otro déficit común es la incapacidad para fruncir los labios, lo que provoca la incapacidad de fruncir, silbar o inflar un globo. [4] El músculo implicado es el músculo orbicular de los labios. [4] Un tercer déficit común es la incapacidad de levantar las comisuras de la boca, lo que provoca una "sonrisa horizontal", que parece más una mueca. [4] El responsable es el músculo cigomático mayor . [4]
La debilidad de los músculos faciales contribuye a la dificultad para pronunciar palabras . [36] Las expresiones faciales pueden parecer disminuidas, arrogantes, malhumoradas o fatigadas. [4] Los músculos utilizados para masticar y mover los ojos no se ven afectados. [26] [16] La dificultad para tragar no es típica, aunque puede ocurrir en casos avanzados, lo que se debe al menos en parte a la debilidad de los músculos faciales. [37] [36] La FSHD es generalmente progresiva, pero no se ha establecido si la debilidad facial es progresiva o estable a lo largo de la vida. [38]
Hombro, pecho y brazo.
Escápula alada bilateral, más derecha que izquierda. Imagen izquierda que muestra prueba de empuje contra la pared, imagen derecha que muestra intento de flexión del hombro.
Después de la debilidad facial, generalmente se desarrolla debilidad en los músculos del pecho y aquellos que se extienden desde la escápula hasta el tórax. Los síntomas que involucran el hombro, como dificultad para trabajar con los brazos por encima de la cabeza, son la queja inicial en el 80% de los casos. [26] [16] Predominantemente, se afectan los músculos serrato anterior y trapecio medio e inferior ; [4] el trapecio superior a menudo se conserva. [16] La debilidad del trapecio hace que las escápulas se roten hacia abajo y se prolonguen , lo que resulta en escápulas aladas , clavículas horizontales y hombros inclinados; la abducción del brazo se ve afectada. La debilidad del serrato anterior afecta la flexión del brazo y el empeoramiento del alado se puede demostrar al empujar contra una pared. Los músculos que se extienden desde la escápula hasta el brazo generalmente se conservan, que incluyen los músculos deltoides y del manguito rotador . [39] [40] El deltoides puede verse afectado más adelante, especialmente la porción superior. [4]
La atrofia muscular grave puede hacer que los huesos y los músculos del hombro intactos sean muy visibles, siendo un ejemplo característico el signo de la "policolina" que se produce al elevar el brazo. [4] La primera "colina" o protuberancia es la esquina superior de la escápula que parece "herniarse" hacia arriba y sobre la caja torácica. La segunda colina es la articulación acromioclavicular , que se ve entre un trapecio superior atrofiado y un deltoides superior atrofiado. La tercera colina es el deltoides inferior, que se puede distinguir entre el deltoides superior atrofiado y los músculos humerales atrofiados. [4] La debilidad y el dolor del hombro pueden, a su vez, provocar inestabilidad del hombro, como dislocación recurrente , subluxación o traslación hacia abajo de la cabeza humeral . [41]
También se ve afectado el tórax, en particular las partes del músculo pectoral mayor que se conectan al esternón y las costillas. La parte que se conecta a la clavícula se ve afectada con menos frecuencia. Este patrón de atrofia muscular puede contribuir a un pliegue axilar anterior horizontal prominente . [42] [4] Más allá de este punto, la enfermedad no progresa más en el 30% de los casos familiares. [26] [16] Después de la debilidad del torso superior, la debilidad puede "descender" a la parte superior de los brazos ( músculo bíceps y, en particular, el músculo tríceps ). [26] Los antebrazos generalmente se conservan, lo que da como resultado una apariencia que algunos comparan con el personaje de ficción Popeye , [4] aunque cuando los antebrazos se ven afectados en la enfermedad avanzada, los extensores de la muñeca se ven afectados con mayor frecuencia. [26]
Parte inferior del cuerpo y tronco
Después de la parte superior del cuerpo, la debilidad puede aparecer en la pelvis o "saltearse" la pelvis y afectar al tibial anterior (músculo de la espinilla), lo que provoca caída del pie . Un autor considera que los músculos de la pelvis y los muslos son el último grupo afectado. [26] La debilidad pélvica puede manifestarse como un signo de Trendelenburg . [4] La debilidad de la parte posterior del muslo (isquiotibiales) es más común que la debilidad de la parte delantera del muslo (cuádriceps). [4] En casos más graves, especialmente en la FSHD infantil, puede haber una inclinación pélvica anterior , con hiperextensión asociada de las rodillas. [43]
Fondo de ojo de la retina: (A) vasos sanguíneos normales (B) vasos sanguíneos tortuosos, como se observa a menudo en la FSHD
La manifestación no musculoesquelética más común de la FSHD son las anomalías en las arterias pequeñas ( arteriolas ) de la retina . La tortuosidad de las arteriolas se observa en aproximadamente el 50% de las personas con FSHD. Las anomalías arteriolares menos comunes incluyen telangiectasias y microaneurismas . [44] [45] Estas anomalías de las arteriolas generalmente no afectan la visión ni la salud, aunque una forma grave de la misma imita la enfermedad de Coat , una afección que se encuentra en aproximadamente el 1% de los casos de FSHD y se asocia con mayor frecuencia con grandes deleciones 4q35. [2] [46] La pérdida auditiva neurosensorial de alta frecuencia puede ocurrir en aquellos con grandes deleciones 4q35, pero por lo demás no es más común en comparación con la población general. [2] La gran deleción 4q35 puede conducir a varias otras manifestaciones raras. [47]
Puede producirse escoliosis , que se cree que es resultado de la debilidad de los músculos abdominales, extensores de la cadera y de la columna. [48] [49] Por el contrario, la escoliosis puede considerarse un mecanismo compensatorio de la debilidad. [48] La respiración puede verse afectada, asociada con la cifoescoliosis y el uso de silla de ruedas; se observa en un tercio de los pacientes que utilizan silla de ruedas. [2] Sin embargo, la asistencia respiratoria (nocturna o diurna) se necesita solo en el 1% de los casos. [2] [50] Aunque hay informes de un mayor riesgo de arritmias cardíacas, el consenso general es que el corazón no se ve afectado. [16]
Genética
Estructura de la proteína DUX4 de longitud completa (FL), con la versión corta (S) indicada
La genética de la FSHD es compleja. [2] La FSHD y las distrofias miotónicas tienen mecanismos genéticos únicos que difieren sustancialmente del resto de miopatías genéticas. [51] El gen DUX4 es el punto focal de la genética de la FSHD. Normalmente, la proteína DUX4 de longitud completa (DUX4-fl) se expresa durante la embriogénesis temprana , en el tejido testicular de los adultos y en el timo ; en todos los demás tejidos está reprimida . [52] En la FSHD, dentro del tejido muscular hay un fallo de la represión de DUX4 y una producción continua de la proteína DUX4-fl, que es tóxica para los músculos. [2] [10] [52] El mecanismo de represión fallida de DUX4 es la hipometilación de DUX4 y su ADN circundante en la punta del cromosoma 4 (4q35), lo que permite la transcripción de DUX4 en ARN mensajero (ARNm). Varias mutaciones pueden provocar una enfermedad, por lo que la FSHD se subclasifica en FSHD tipo 1 (FSHD1) y FSHD tipo 2 (FSHD2). [29] La enfermedad solo puede producirse cuando una mutación está presente en combinación con variaciones selectas y comúnmente encontradas de 4q35, denominadas polimorfismos de haplotipo , que se pueden dividir aproximadamente en los grupos 4qA y 4qB. [53] Un polimorfismo de haplotipo 4qA, a menudo denominado alelo 4qA , es necesario para la enfermedad, ya que contiene una secuencia de poliadenilación que permite que el ARNm de DUX4 resista la degradación el tiempo suficiente para traducirse en la proteína DUX4. [10]
DUX4 y la matriz de repetición D4Z4
Matriz D4Z4 con tres repeticiones D4Z4 y el alelo 4qA [29]
DUX4 reside dentro de la matriz de repetición de macrosatélites D4Z4 , que es una secuencia de ADN compuesta por un número variable de segmentos de ADN grandes repetidos en tándem (es decir, repeticiones). La matriz de repetición D4Z4 se encuentra en la punta del brazo grande del cromosoma 4 , abreviado como '4q35'. [54] Cada repetición D4Z4 tiene 3,3 pares de kilobases (kb) de longitud y es el sitio de regulación epigenética, que contiene estructuras de heterocromatina y eucromatina . [55] [56] En FSHD, la estructura de la heterocromatina se pierde, convirtiéndose en eucromatina, [55] que consiste en una menor metilación del ADN y una metilación alterada de las histonas . [57] Los patrones de metilación de histonas difieren ligeramente entre FSHD1 y FSHD2. [57]
La región subtelomérica del cromosoma 10q contiene una estructura de repetición en tándem altamente homóloga (99% idéntica) a 4q35, [10] [53] que contiene repeticiones "similares a D4Z4" con regiones codificantes de proteínas idénticas a DUX4 (repeticiones D10Z10 y DUX4L10 , respectivamente). [10] [58] Debido a que 10q generalmente carece de una secuencia de poliadenilación, generalmente no está implicado en la enfermedad. Sin embargo, pueden ocurrir reordenamientos cromosómicos entre las matrices de repeticiones 4q y 10q, y la participación en la enfermedad es posible si una repetición D4Z4 4q y una señal de poliadenilación se transfieren a 10q, [59] [10] [60] o si el reordenamiento causa FSHD1.
Los tipos de matriz de repetición D4Z4 se subclasifican en alelos 4qA y 4qB, y solo los alelos 4qA causan enfermedades. Los alelos 4qA se definen por una secuencia específica de ADN inmediatamente aguas abajo de la matriz de repetición D4Z4: una región de 260 pares de bases denominada pLAM, seguida de una región satélite beta de 6200 pares de bases. [11] [61] Los alelos 4qA y 4qB, juntos, se pueden subdividir en al menos 17 tipos, [53] según el ADN aguas arriba de la matriz de repetición D4Z4, la presencia/ausencia de sitios de enzimas de restricción dentro de D4Z4, el tamaño del último elemento de repetición D4Z4 y el ADN presente aguas abajo de la matriz de repetición D4Z4. [61] Por ejemplo, el alelo 4qA más común, 4A161, tiene 161 nucleótidos en la región aguas arriba de la matriz de repetición D4Z4, [29] y a su vez puede subdividirse en 4A161S y 4A161L (corto y largo), que se caracterizan por unidades de repetición D4Z4 flanqueantes de 300 nucleótidos y 1.900 nucleótidos, respectivamente. [61]
DUX4 consta de tres exones . Los exones 1 y 2 están en cada repetición; solo el exón 1 codifica la proteína DUX4. El exón 3 está en la región pLAM telomérica a la última repetición parcial, [10] [9] y puede variar en longitud dependiendo del tipo de alelo 4qA. [62] Una señal de poliadenilación está dentro del exón 3. Debido a que el exón 3 y su señal de poliadenilación que lo contiene no están contenidos dentro de cada repetición D4Z4, solo la última repetición D4Z4 de una matriz de repeticiones D4Z4 puede codificar una transcripción de ARNm estable para la producción de la proteína DUX4. [52] Estas transcripciones se pueden empalmar de varias formas diferentes para formar ARN maduro. Una de estas transcripciones codifica solo una parte de la proteína DUX4, denominada DUX4-s (DUX4-short). [52] DUX4-s se encuentra en bajas cantidades en una variedad de tejidos sanos, incluido el músculo sano; su función no está completamente clara. [52] Las versiones de transcripción restantes codifican la longitud completa de la proteína DUX4 (DUX4-fl), diferenciándose solo en las regiones no codificantes. [52] Solo ciertas versiones de estos ARN maduros que codifican DUX4-fl están implicadas en FSHD. [52] Más allá de la región DUX4, se producen múltiples transcripciones de ARN a partir de la matriz de repetición D4Z4, tanto sentido como antisentido, algunas de las cuales podrían degradarse en áreas para producir ARN pequeños similares a si. [29] Algunas transcripciones que se originan centroméricas en la matriz de repetición D4Z4 en el elemento no eliminado (NDE), denominadas transcripciones del elemento regulador D4Z4 (DBE-T), podrían desempeñar un papel en la desrepresión de DUX4 . [29] [63] Un mecanismo propuesto es que DBE-T conduce al reclutamiento de la proteína del grupo tritórax Ash1L , un aumento en la metilación de H3K36me2 y, en última instancia, la desrepresión de los genes 4q35. [64]
Enfermedad de Falopio 1
La FSHD que implica la eliminación de repeticiones D4Z4 (denominada "contracción D4Z4") en 4q se clasifica como FSHD1, que representa el 95% de los casos de FSHD. [2] Normalmente, el cromosoma 4 incluye entre 11 y 150 repeticiones D4Z4. [55] [10] En FSHD1, hay entre 1 y 10 repeticiones D4Z4. [10] La cantidad de repeticiones está aproximadamente inversamente relacionada con la gravedad de la enfermedad. Es decir, aquellos con 8-10 repeticiones tienden a tener las presentaciones más leves, a veces sin síntomas; aquellos con 4-7 repeticiones tienen una enfermedad moderada que es muy variable; y aquellos con 1-3 repeticiones tienen más probabilidades de tener una enfermedad grave, atípica y de inicio temprano. [65] La eliminación de toda la matriz de repeticiones D4Z4 no da como resultado FSHD porque entonces no hay copias completas de DUX4 para expresar, aunque resultan otros defectos de nacimiento. [66] [10] Una matriz de repetición D4Z4 contraída con un alelo 4qA adyacente es suficiente para causar la enfermedad, por lo que la herencia es autosómica dominante . Las mutaciones de novo (nuevas) están implicadas en el 10-30% de los casos, [4] hasta el 40% de los cuales presentan mosaicismo somático . [16] En un individuo con FSHD en mosaico, la gravedad de la enfermedad se correlaciona con la proporción de sus células que portan la mutación. [16]
Se ha propuesto que la FSHD1 sufre anticipación , un fenómeno asociado principalmente con trastornos de repetición de trinucleótidos en los que la manifestación de la enfermedad empeora con cada generación posterior. [67] A partir de 2019, se necesitan estudios más detallados para demostrar definitivamente si ocurre o no anticipación. [68] Si la anticipación ocurre en la FSHD, el mecanismo es diferente al de los trastornos de repetición de trinucleótidos, ya que las repeticiones D4Z4 son mucho más grandes que las repeticiones de trinucleótidos, una subabundancia de repeticiones (en lugar de una sobreabundancia) causa enfermedad y el tamaño de la matriz de repeticiones en la FSHD es estable a lo largo de las generaciones. [69]
Ejemplos de matrices D4Z4, con cada repetición D4Z4 representada por un triángulo. Los círculos sobre los triángulos representan la metilación del ADN, que determina el empaquetamiento del ADN, como se representa mediante los círculos alineados con los triángulos.
FSHD2
La FSHD con un tamaño de repetición de matriz D4Z4 de 11 o más se clasifica como FSHD2, que constituye el 5% de los casos de FSHD. [2] Todavía se requiere un alelo 4qA, y su matriz de repetición D4Z4 adyacente generalmente está acortada al límite, con menos de 30 repeticiones. Se requiere una mutación desactivadora de uno de varios genes de metilación de ADN para FSHD2, que contribuye a la hipometilación de una matriz de repetición D4Z4 acortada al límite, en la que el mecanismo genético converge con FSHD1. [70] [12] Al menos el 85% de los casos de FSHD2 involucran mutaciones en el gen SMCHD1 (dominio de bisagra flexible de mantenimiento estructural de cromosomas que contiene 1) en el cromosoma 18. [12] Las mutaciones específicas de SMCHD1 también están asociadas con Bosma arhinia y síndrome de microftalmia . [57] Otra causa de FSHD2 es la mutación en DNMT3B (ADN metiltransferasa 3B). [71] [72] Las mutaciones en DNMT3B también pueden causar el síndrome de ICF . [57] A partir de 2020, la evidencia preliminar indica que una tercera causa de FSHD2 es la mutación del gen LRIF1 , que codifica el factor 1 de interacción con el receptor nuclear dependiente del ligando de la proteína (LRIF1). [73] Se sabe que LRIF1 interactúa con la proteína SMCHD1. [73] A partir de 2019, se presume que la mutación de genes adicionales no identificados puede causar FSHD2. [2]
Para la FSHD2 asociada con la mutación SMCHD1 o DNMT3B , solo un alelo debe ser anormal. Estos genes causantes de la FSHD2 no están ubicados junto al alelo D4Z4 array/4qA requerido dentro del genoma y, por lo tanto, se heredan de forma independiente , lo que da como resultado un patrón de herencia digénica bialélica. Por ejemplo, un progenitor sin FSHD puede transmitir una mutación SMCHD1 , y el otro progenitor, también sin FSHD, puede transmitir un alelo D4Z4/4qA de acortamiento limítrofe, dando lugar a un hijo con FSHD2. [70] [72] Para la FSHD2 asociada con la mutación LRIF1 , ambos alelos LRIF1 deben estar mutados, lo que teóricamente produce un patrón de herencia aún más complejo, denominado digénico trialéico. [73] [74]
Dos extremos de un espectro de enfermedades
Tradicionalmente, la FSHD1 y la FSHD2 se han considerado entidades separadas con causas genéticas distintas (aunque los mecanismos genéticos posteriores se fusionan). [75] Alternativamente, las causas genéticas de la FSHD1 y la FSHD2 pueden considerarse factores de riesgo , cada uno de los cuales contribuye a un espectro de la enfermedad de la FSHD. [75] No es raro que un individuo afectado parezca tener contribuciones de ambos. [65] Por ejemplo, en aquellos con FSHD2, aunque no tienen un alelo 4qA con un número de repeticiones D4Z4 menor a 11, aún tienen uno menos de 30 (más corto que el límite superior observado en la población general), lo que sugiere que una gran cantidad de repeticiones D4Z4 puede prevenir los efectos de una mutación SMCHD1 . [65] [12] Es posible que se necesiten más estudios para determinar el límite superior de repeticiones D4Z4 en la FSHD2. [65]
En aquellos con FSHD1 y FSHD2, es decir, que tienen 10 o menos repeticiones con un alelo 4qA adyacente y una mutación SMCHD1 , la enfermedad se manifiesta de forma más grave, lo que ilustra que los efectos de cada mutación son aditivos. [76] Una presentación combinada de FSHD1/FSHD2 es más común en aquellos con 9-10 repeticiones. Una posible explicación es que una parte considerable de la población general tiene 9-10 repeticiones con una enfermedad difícil de detectar o nula, pero con el efecto aditivo de una mutación SMCHD1 , los síntomas son lo suficientemente graves como para realizar un diagnóstico. [65] El tamaño de 9-10 repeticiones puede considerarse como una zona de superposición entre FSHD1 y FSDH2. [65]
Fisiopatología
Molecular
Señalización DUX4 en el músculo esquelético afectado por FSHD
A partir de 2020, parece haber un consenso de que la expresión aberrante de DUX4 en el músculo es la causa de la FSHD. [77] DUX4 se expresa en cantidades extremadamente pequeñas, detectables en 1 de cada 1000 células musculares inmaduras (mioblastos) , que parecen aumentar después de la maduración de los mioblastos, en parte porque las células se fusionan a medida que maduran, y un solo núcleo que expresa DUX4 puede proporcionar proteína DUX4 a los núcleos vecinos de las células fusionadas. [78]
Sigue siendo un área de investigación activa cómo la proteína DUX4 causa daño muscular. [79] La proteína DUX4 es un factor de transcripción que regula muchos otros genes. Algunos de estos genes están involucrados en la apoptosis , como p53 , p21 , MYC y β-catenina , y de hecho parece que la proteína DUX4 hace que las células musculares sean más propensas a la apoptosis. Otros genes regulados por la proteína DUX4 están involucrados en el estrés oxidativo , y de hecho parece que la expresión de DUX4 reduce la tolerancia de las células musculares al estrés oxidativo. La variación en la capacidad de los músculos individuales para manejar el estrés oxidativo podría explicar parcialmente los patrones de participación muscular de la FSHD. La proteína DUX4 regula a la baja muchos genes involucrados en el desarrollo muscular, incluidos MyoD , miogenina , desmina y PAX7 , y de hecho se ha demostrado que la expresión de DUX4 reduce la proliferación, diferenciación y fusión de las células musculares . La proteína DUX4 regula algunos genes que están involucrados en el control de calidad del ARN y, de hecho, se ha demostrado que la expresión de DUX4 causa acumulación de ARN con apoptosis posterior. [77] El estrógeno parece desempeñar un papel en la modificación de los efectos de la proteína DUX4 en la diferenciación muscular, lo que podría explicar por qué las mujeres se ven menos afectadas que los hombres, aunque sigue sin demostrarse. [80]
En un único estudio se ha informado que la respuesta a la hipoxia celular es el principal impulsor de la muerte de células musculares inducida por la proteína DUX4. Los factores inducibles por hipoxia (HIF) son regulados positivamente por la proteína DUX4, lo que posiblemente cause una señalización patológica que conduzca a la muerte celular. [81]
Otro estudio encontró que la expresión de DUX4 en las células musculares condujo al reclutamiento y alteración de células progenitoras fibrosas / grasas , lo que ayuda a explicar por qué los músculos son reemplazados por tejido graso y fibroso . [78]
Un único estudio implicó a RIPK3 en la muerte celular mediada por DUX4. [82]
Histología muscular
Imágenes microscópicas en corte transversal de fibras musculares afectadas por FSHD . Se observa inflamación y fibrosis, así como cambios en la forma, muerte y regeneración de las fibras musculares.
A diferencia de otras distrofias musculares, las biopsias musculares tempranas muestran solo grados leves de fibrosis , hipertrofia de las fibras musculares y desplazamiento de los núcleos de las periferias de las miofibras (nucleación central). [29] Con mayor frecuencia se encuentra inflamación. [29] Puede haber inflamación endomisial , compuesta principalmente por células T CD8+ , aunque estas células no parecen causar directamente la muerte de las fibras musculares. [29] Los vasos sanguíneos endomisiales pueden estar rodeados de inflamación, que es relativamente exclusiva de la FSHD, y esta inflamación contiene células T CD4+ . [29] La inflamación es seguida por la deposición de grasa (infiltración grasa), luego fibrosis. [83] [29] Las fibras musculares individuales pueden aparecer arremolinadas, apolilladas y, especialmente, lobuladas. [84]
Patrón de afectación muscular
Se desconoce por qué ciertos músculos se ven afectados preferentemente en la FSHD. Existen múltiples tendencias de afectación observadas en la FSHD, posiblemente apuntando a una fisiopatología subyacente. Los músculos individuales pueden debilitarse mientras que los músculos adyacentes permanecen fuertes. [85] Los músculos del hombro y del brazo derechos se ven afectados con mayor frecuencia que los músculos de la extremidad superior izquierda, un patrón que también se observa en el síndrome de Poland y la amiotrofia neurálgica hereditaria ; esto podría reflejar un mecanismo genético, anatómico/de desarrollo o funcional. [26] [27] El deltoides a menudo se conserva, lo que no se observa en ninguna otra afección que afecte a los músculos alrededor de la escápula. [38]
Ejemplos de imágenes de resonancia magnética en FSHD. El blanco dentro de los músculos de la imagen STIR (T2) representa el edema muscular. El blanco dentro de los músculos de las imágenes T1 representa la infiltración grasa.
Las imágenes médicas (TC y RMN) han mostrado una afectación muscular que no es evidente de otro modo [39]
Un único estudio de resonancia magnética muestra que el músculo redondo mayor suele estar afectado. [40]
El músculo semimembranoso , parte de los isquiotibiales , se afecta con frecuencia, [27] [86] [87] considerado por un autor como "el músculo afectado con mayor frecuencia y gravedad". [2]
De los músculos cuádriceps, el recto femoral se ve afectado preferentemente [86]
Del gastrocnemio , la sección medial se afecta preferentemente; [86] [87]
El iliopsoas , un músculo flexor de la cadera, suele estar intacto. [87] [2]
Retinopatía
La tortuosidad de las arteriolas retinianas y, con menor frecuencia, los microaneurismas y las telangiectasias se encuentran comúnmente en la FSHD. [44] No se observan anomalías de los capilares y las vénulas. [44] Una teoría de por qué las arteriolas se ven afectadas selectivamente es que contienen músculo liso . [44] El grado de contracción de D4Z4 se correlaciona con la gravedad de la tortuosidad de las arteriolas. [44] Se ha planteado la hipótesis de que la retinopatía se debe a la modulación inducida por la proteína DUX4 del eje CXCR4 – SDF1 , que tiene un papel en la morfología de las células de la punta endotelial y la ramificación vascular. [44]
Diagnóstico
Pautas de la Academia Estadounidense de Neurología (ANN) para las pruebas genéticas en casos de sospecha de FSHD. No todos los laboratorios siguen este flujo de trabajo.
En muchos casos, la FSHD se puede diagnosticar de manera presuntiva basándose en signos, síntomas y/o pruebas médicas no genéticas, especialmente si un familiar de primer grado tiene FSHD confirmada genéticamente. [12] Las pruebas genéticas pueden proporcionar un diagnóstico definitivo. [4] En ausencia de antecedentes familiares establecidos de FSHD, el diagnóstico puede ser difícil debido a la variabilidad en cómo se manifiesta la FSHD. [88]
Pruebas genéticas
Las pruebas genéticas son el estándar de oro para el diagnóstico de FSHD, ya que es la prueba más sensible y específica disponible. [2] Comúnmente, FSHD1 se prueba primero. [2] Una longitud de matriz D4Z4 acortada ( longitud Eco RI de 10 kb a 38 kb) con un alelo 4qA adyacente apoya FSHD1. [2] Si FSHD1 no está presente, comúnmente FSHD2 se prueba a continuación evaluando la metilación en 4q35. [2] La metilación baja (menos del 20%) en el contexto de un alelo 4qA es suficiente para el diagnóstico. [2] La mutación específica, generalmente una de varias mutaciones SMCHD1, se puede identificar con secuenciación de próxima generación (NGS). [89]
Evaluación de la longitud de D4Z4
La medición de la longitud de D4Z4 es un desafío técnico debido a que la matriz de repeticiones de D4Z4 consta de elementos largos y repetitivos. [90] Por ejemplo, la NGS no es útil para evaluar la longitud de D4Z4, porque divide el ADN en fragmentos antes de leerlos, y no está claro de qué repetición de D4Z4 proviene cada fragmento secuenciado. [4] En 2020, el mapeo óptico estuvo disponible para medir la longitud de la matriz de D4Z4, que es más preciso y requiere menos mano de obra que el Southern blot. [91] El peinado molecular también está disponible para evaluar la longitud de la matriz de D4Z4. [92] Estos métodos, que miden físicamente el tamaño de la matriz de repeticiones de D4Z4, requieren ADN genómico (gDNA) de alta calidad y alto peso molecular especialmente preparado a partir del suero, lo que aumenta el costo y reduce la accesibilidad a las pruebas. [93]
Diagrama que muestra los sitios de enzimas de restricción utilizados para diferenciar entre las matrices de repeticiones D4Z4 de 4q y 10q
El análisis del polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) fue la primera prueba genética desarrollada y todavía se utiliza a partir de 2020, aunque está siendo eliminado gradualmente por métodos más nuevos. Implica cortar el ADN con enzimas de restricción y clasificar los fragmentos de restricción resultantes por tamaño utilizando Southern blot . Las enzimas de restricción Eco RI y Bln I se utilizan comúnmente. Eco RI aísla las matrices de repeticiones 4q y 10q, y Bln I corta la secuencia 10q en trozos pequeños, lo que permite distinguir 4q. [4] [53] El fragmento de restricción Eco RI se compone de tres partes: 1) parte proximal de 5,7 kb, 2) la matriz de repeticiones D4Z4 central de tamaño variable, y 3) la parte distal, generalmente de 1,25 kb. [94] La porción proximal tiene una secuencia de ADN teñible por la sonda p13E-11, que se utiliza comúnmente para visualizar el fragmento EcoRI durante el Southern blot. [53] El nombre "p13E-11" refleja que es un subclón de una secuencia de ADN designada como cósmido 13E durante el proyecto del genoma humano. [95] [96] Considerando que cada repetición D4Z4 es de 3,3 kb, y el fragmento Eco RI contiene alrededor de 5 kb de ADN que no es parte de la matriz de repeticiones D4Z4, se puede calcular el número de unidades D4Z4. [80]
Repeticiones D4Z4 = ( longitud Eco RI - 5) / 3,3
A veces, 4q o 10q tendrán una combinación de repeticiones D4Z4 y similares a D4Z4 debido al intercambio de ADN entre 4q y 10q, lo que puede producir resultados erróneos, lo que requiere un análisis más detallado. [53] A veces, las eliminaciones de la matriz de repeticiones D4Z4 pueden incluir el sitio de unión p13E-11, lo que justifica el uso de sondas alternativas. [53] [97]
Evaluación del estado de metilación
El estado de metilación de 4q35 se evalúa tradicionalmente después de que la prueba de FSHD1 sea negativa. La digestión con enzimas de restricción sensibles a la metilación (MSRE) que muestra hipometilación se ha considerado durante mucho tiempo como un diagnóstico de FSHD2. [93] Se han propuesto o utilizado otros ensayos de metilación en entornos de investigación, incluida la inmunoprecipitación de ADN metilado y la secuenciación con bisulfito , pero no se utilizan de forma rutinaria en la práctica clínica. [98] [93] La secuenciación con bisulfito, si se valida, sería valiosa debido a que podría utilizar fuentes de ADN de menor calidad, como las que se encuentran en la saliva. [93]
Pruebas auxiliares
Resonancia magnética que muestra afectación asimétrica de varios músculos en la FSHD
Otras pruebas pueden apoyar el diagnóstico de FSHD, aunque todas son menos sensibles y menos específicas que las pruebas genéticas. [99] [4] No obstante, pueden descartar afecciones de apariencia similar. [16]
Cuando se sospecha daño muscular, suele solicitarse la determinación del nivel de creatina quinasa (CK) en sangre. La CK es una enzima que se encuentra en los músculos y que se filtra a la sangre cuando los músculos sufren daño. En la FSHD, el nivel de CK es normal o levemente elevado, [2] nunca supera cinco veces el límite superior de lo normal. [4]
El electromiograma (EMG) mide la actividad eléctrica del músculo. El EMG puede mostrar signos no específicos de daño muscular o irritabilidad. [2]
La velocidad de conducción nerviosa (NCV) mide la velocidad con la que las señales viajan a lo largo de un nervio. Las señales nerviosas se miden con electrodos de superficie (similares a los que se usan para un electrocardiograma) o electrodos de aguja. La FSHD no afecta la velocidad de conducción nerviosa; una conducción nerviosa anormal indicaría una neuropatía en lugar de una miopatía . [ cita requerida ]
La biopsia muscular es la extirpación quirúrgica y el examen de una pequeña porción de músculo, generalmente del brazo o la pierna. Para el examen se utilizan la microscopía y una variedad de pruebas bioquímicas . Los hallazgos en la FSHD son inespecíficos, como la presencia de glóbulos blancos o variación en el tamaño de las fibras musculares. Esta prueba rara vez está indicada. [2]
La resonancia magnética es una técnica sensible para detectar daño muscular, incluso en casos leves. La resonancia magnética ponderada en T1 puede visualizar la infiltración grasa de los músculos, y la resonancia magnética ponderada en T2 puede visualizar el edema muscular. [ cita requerida ] La resonancia magnética puede ayudar a diferenciar la FSHD de otras enfermedades musculares en función del patrón de músculos afectados, lo que orienta las pruebas genéticas. [39] [40]
La ecografía (US) se puede utilizar para evaluar los músculos. [100] La ecografía es eficaz para identificar la infiltración grasa o la cicatrización de los músculos debido a la FSHD, que se manifiesta como una mayor ecogenicidad (que aparece más brillante en las imágenes de ultrasonido). [100] Las ventajas de la ecografía, en comparación con la resonancia magnética o la tomografía computarizada, incluyen el bajo costo y la ausencia de exposición a la radiación. Sin embargo, la ecografía permite una evaluación más deficiente de los músculos más profundos y los hallazgos ultrasónicos tienden a depender más del operador. [100]
La tomografía computarizada (TC) no se utiliza de forma rutinaria para obtener imágenes musculares debido a la exposición significativa a la radiación y la caracterización inferior de los tejidos blandos (es decir, partes del cuerpo distintas del hueso). [100] Sin embargo, el músculo que se obtiene por casualidad mediante TC puede aparecer atrofiado y con menor densidad, porque la grasa es menos densa que el músculo. [100] La TC tiene una capacidad limitada para detectar los cambios inflamatorios del músculo que la RMN puede detectar. [100]
Ningún tratamiento farmacológico ha demostrado retardar significativamente la progresión de la debilidad o mejorar significativamente la fuerza. [102] [2] [12]
Detección y seguimiento de complicaciones
La Academia Estadounidense de Neurología (AAN) recomienda varias pruebas médicas para detectar complicaciones de la FSHD. [102] Se recomienda un examen de ojos dilatados para buscar anomalías en la retina en aquellos recién diagnosticados con FSHD; para aquellos con grandes deleciones de D4Z4, se recomienda una evaluación anual por un especialista en retina. [103] [2] Se recomienda una prueba de audición para personas con FSHD de inicio temprano antes de comenzar la escuela, o para cualquier otra persona afectada por FSHD con síntomas de pérdida auditiva. [103] [2] Se recomienda una prueba de función pulmonar (PFT) en aquellos recién diagnosticados para establecer la función pulmonar de referencia, [2] y de forma recurrente para aquellos con síntomas o riesgos de insuficiencia pulmonar. [103] [2] La detección de rutina de afecciones cardíacas, como un electrocardiograma (ECG) o un ecocardiograma (eco), se considera innecesaria en aquellos sin síntomas de enfermedad cardíaca. [102]
Fisioterapia y terapia ocupacional
Se ha demostrado que el ejercicio aeróbico reduce la fatiga crónica y desacelera la infiltración grasa del músculo en la FSHD. [104] [105] La actividad física en general puede retrasar la progresión de la enfermedad en las piernas. [12] La AAN recomienda que las personas con FSHD realicen ejercicio aeróbico de baja intensidad para promover los niveles de energía, la salud muscular y la salud ósea. [2] El entrenamiento de fuerza de intensidad moderada parece no hacer daño, aunque no se ha demostrado que sea beneficioso. [106] La fisioterapia puede abordar síntomas específicos; no existe un protocolo estandarizado para la FSHD. Los informes anecdóticos sugieren que la cinta kinesiológica aplicada adecuadamente puede reducir el dolor. [107] La terapia ocupacional se puede utilizar para el entrenamiento en actividades de la vida diaria (AVD) y para ayudar a adaptarse a nuevos dispositivos de asistencia . Se ha demostrado que la terapia cognitivo conductual (TCC) reduce la fatiga crónica en la FSHD y también desacelera la infiltración grasa del músculo cuando se dirige a aumentar la actividad diaria. [104] [105]
Los aparatos ortopédicos se utilizan a menudo para tratar la debilidad muscular. El uso de aparatos ortopédicos escapulares puede mejorar la posición de la escápula, lo que mejora la función del hombro, aunque a menudo se considera ineficaz o poco práctico. [108] Las ortesis de tobillo y pie pueden mejorar la marcha, el equilibrio y la calidad de vida. [109]
Manejo farmacológico
Ningún fármaco ha demostrado ser definitivamente eficaz para alterar el curso de la enfermedad. [102] Aunque algunos fármacos han demostrado mejorar la masa muscular en aspectos limitados, no mejoraron la calidad de vida, y la AAN recomienda no utilizarlos para la FSHD. [102]
Cirugía reconstructiva
El alado de la escápula se puede corregir quirúrgicamente, es decir, mediante la fijación quirúrgica de la escápula. La fijación de la escápula es la restricción y estabilización de la posición de la escápula, poniéndola en aposición más cercana a la caja torácica y reduciendo el alado. La restricción absoluta del movimiento de la escápula mediante la fijación de la escápula a las costillas es la que se informa con mayor frecuencia. [110] Este procedimiento a menudo implica la inducción de la fusión ósea, llamada artrodesis , entre la escápula y las costillas. Los nombres para esto incluyen fusión escapulotorácica, fusión escapular y escapulodesis. Este procedimiento aumenta el rango de movimiento activo del brazo , mejora la función del brazo, disminuye el dolor y mejora la apariencia cosmética. [111] [112] El rango de movimiento activo del brazo aumenta más en el contexto de alado de la escápula grave con un músculo deltoides no afectado ; [13] sin embargo, el rango de movimiento pasivo disminuye. En otras palabras, el paciente gana la capacidad de levantar lentamente sus brazos a más de 90 grados, pero pierde la capacidad de "lanzar" su brazo hasta 180 grados completos. [2] La AAN afirma que la fijación escapular se puede ofrecer con cautela a pacientes seleccionados después de equilibrar estos beneficios frente a las consecuencias adversas de la cirugía y la inmovilización prolongada. [102] [12]
Otra forma de fijación quirúrgica de la escápula es la escapulopexia. "Escápulo-" se refiere al hueso de la escápula, y "-pexia" se deriva de la raíz griega "unir". Algunas versiones de la escapulopexia logran esencialmente el mismo resultado que la fusión escapulotorácica, pero en lugar de inducir la fusión ósea, la escápula se asegura a las costillas solo con alambre, injertos de tendón u otro material. Algunas versiones de la escapulopexia no restringen completamente el movimiento de la escápula, por ejemplo, se une la escápula a las costillas, las vértebras u otra escápula. [110] [113] Se considera que la escapulopexia es más conservadora que la fusión escapulotorácica, con un tiempo de recuperación reducido y menos efecto sobre la respiración. [110] Sin embargo, también parecen más susceptibles al fracaso a largo plazo. [110] Otra forma de fijación escapular, aunque no se realiza comúnmente en la FSHD, es la transferencia de tendones , que implica reorganizar quirúrgicamente las inserciones de los músculos al hueso. [110] [114] [115] Los ejemplos incluyen la transferencia del pectoral mayor y el procedimiento de Eden-Lange .
Se han descrito varias otras reconstrucciones quirúrgicas. Se han utilizado implantes de oro en el párpado superior para aquellos que no pueden cerrar los ojos. [116] El labio inferior caído se ha abordado con cirugía plástica. [117] La capacidad de sonreír se puede restaurar teóricamente con una transferencia de tendón, con donantes como una porción del músculo temporal , aunque faltan pruebas en FSHD. [118] Algunos casos de caída del pie se pueden corregir quirúrgicamente con una transferencia de tendón, en la que el músculo tibial posterior se reutiliza como músculo tibial anterior , una versión de esto se llama procedimiento Bridle. [119] [120] [107] La escoliosis grave causada por FSHD se puede corregir con fusión espinal ; sin embargo, dado que la escoliosis puede ser un cambio compensatorio en respuesta a la debilidad muscular, la corrección de la alineación espinal puede resultar en un mayor deterioro de la función muscular.
Manejo del alado escapular
Cinta kinesiológica aplicada a lo largo de las escápulas.
Un aparato ortopédico de tela para mantener las escápulas en retracción para reducir los síntomas del hombro, como el dolor de clavícula.
Escapulopexia de escápula a escápula, antes y después de la operación. Las escápulas se unen en posición retraída con un injerto de tendón de Aquiles , lo que, en este caso, permitió distinguir los músculos romboides mayores.
Pronóstico
La genética predice parcialmente el pronóstico. [102] Aquellos con grandes deleciones de repeticiones D4Z4 (con un tamaño restante de matriz de repeticiones D4Z4 de 10-20 kbp, o 1-4 repeticiones) tienen más probabilidades de tener una enfermedad grave y temprana, así como síntomas no musculares. [102] Aquellos que tienen las mutaciones genéticas de FSHD1 y FSHD2 tienen más probabilidades de tener una enfermedad grave. [76] También se ha observado que el acortamiento de D4Z4 es menor y la manifestación de la enfermedad es más leve cuando hay una historia familiar prominente, en lugar de una nueva mutación. [121] En algunas familias numerosas, el 30% de aquellos con la mutación no tenían síntomas notables, y el 30% de aquellos con síntomas no progresaron más allá de la debilidad facial y de los hombros. [26] Las mujeres tienden a desarrollar síntomas más tarde en la vida y tienen cursos de enfermedad menos graves. [115]
Las variaciones restantes en la evolución de la enfermedad se atribuyen a factores ambientales desconocidos. Un solo estudio determinó que el tabaquismo o el consumo de alcohol, factores de riesgo comunes para otras enfermedades, no empeoran la evolución de la enfermedad. [122]
Embarazo
Los resultados del embarazo son en general buenos en las madres con FSHD; no hay diferencias en la tasa de parto prematuro , la tasa de aborto espontáneo y los resultados infantiles. [123] Sin embargo, la debilidad puede aumentar la necesidad de un parto asistido . [123]
Una única revisión encontró que la debilidad empeora, sin recuperación, en el 12% de las madres con FSHD durante el embarazo, aunque esto podría deberse al aumento de peso o al desacondicionamiento . [123]
Epidemiología
La prevalencia de la FSHD varía de 1 en 8.333 a 1 en 15.000. [2] Los Países Bajos informan una prevalencia de 1 en 8.333, después de tener en cuenta a los no diagnosticados. [124] La prevalencia en los Estados Unidos se cita comúnmente como 1 en 15.000. [17]
Después de que las pruebas genéticas se volvieron posibles en 1992, se encontró que la prevalencia promedio era de alrededor de 1 en 20.000, un gran aumento en comparación con antes de 1992. [125] [26] [124] Sin embargo, 1 en 20.000 es probablemente una subestimación, ya que muchos con FSHD tienen síntomas leves y nunca son diagnosticados, o son hermanos de individuos afectados y nunca buscan un diagnóstico definitivo. [124]
No se ha demostrado que la raza y la etnicidad afecten la incidencia o la gravedad de la FSHD. [17]
Aunque la herencia de la FSHD no muestra predilección por el sexo biológico, la enfermedad se manifiesta con menos frecuencia en mujeres, e incluso cuando se manifiesta en mujeres, en promedio se ven menos afectadas que los varones afectados. [17] Se ha sospechado que el estrógeno es un factor protector que explica esta discrepancia. Un estudio encontró que el estrógeno redujo la actividad de DUX4 . [126] Sin embargo, otro estudio no encontró asociación entre la gravedad de la enfermedad y la exposición a estrógenos durante la vida en mujeres. El mismo estudio encontró que la progresión de la enfermedad no fue diferente a través de períodos de cambios hormonales, como la menarquia , el embarazo y la menopausia . [127]
Historia
La primera descripción de una persona con FSHD en la literatura médica aparece en un informe de autopsia de Jean Cruveilhier en 1852. [18] [19] En 1868, Duchenne publicó su obra seminal sobre la distrofia muscular de Duchenne , y como parte de su diagnóstico diferencial fue una descripción de la FSHD. [128] [19] Primero en 1874, luego con una publicación más comúnmente citada en 1884, y nuevamente con imágenes en 1885, los médicos franceses Louis Landouzy y Joseph Dejerine publicaron detalles de la enfermedad, reconociéndola como una entidad clínica distinta, y por lo tanto la FSHD a veces se conoce como enfermedad de Landouzy Dejerine. [20] [19] En su artículo de 1886, Landouzy y Dejerine llamaron la atención sobre la naturaleza familiar del trastorno y mencionaron que cuatro generaciones estaban afectadas en la familia que habían investigado. [129] La definición formal de las características clínicas de la FSHD no se produjo hasta 1952, cuando se estudió a una gran familia de Utah con FSHD. A partir de 1980, aproximadamente, un creciente interés en la FSHD condujo a una mayor comprensión de la gran variabilidad de la enfermedad y a una mayor comprensión de las complejidades genéticas y fisiopatológicas. A fines de la década de 1990, los investigadores finalmente comenzaron a comprender las regiones del cromosoma 4 asociadas con la FSHD. [55]
Desde la publicación de la teoría unificadora en 2010, los investigadores han seguido perfeccionando su comprensión de DUX4 . Con una confianza cada vez mayor en este trabajo, los investigadores propusieron en 2014 la primera visión consensuada de la fisiopatología de la enfermedad y los posibles enfoques de intervención terapéutica basados en ese modelo. [29]
Los nombres alternativos e históricos para la FSHD incluyen los siguientes:
Cronología de importantes investigaciones genéticas relacionadas con la FSHD
Desarrollo farmacéutico pasado
Los primeros ensayos con fármacos, antes de que se descubriera la patogenia relacionada con DUX4 , no tenían un objetivo específico y fueron en gran medida infructuosos. [21] Se probaron compuestos con el objetivo de aumentar la masa muscular, disminuir la inflamación o abordar teorías provisionales sobre el mecanismo de la enfermedad. [21] Los siguientes fármacos no demostraron eficacia:
Prednisona , un esteroide, por sus propiedades antiinflamatorias y efecto terapéutico en la distrofia muscular de Duchenne. [159]
Albuterol oral , un agonista β2 , sobre la base de sus propiedades anabólicas. Aunque mejoró la masa muscular y ciertas medidas de fuerza en aquellos con FSHD, no mejoró la fuerza o la función global. [160] [161] [162] Curiosamente, más tarde se demostró que los agonistas β2 reducían la expresión de DUX4. [163]
Diltiazem , un bloqueador de los canales de calcio , basado en informes anecdóticos de beneficios y la teoría de que la desregulación del calcio jugó un papel en la muerte de las células musculares. [164]
El MYO-029 ( stamulumab ), un anticuerpo que inhibe la miostatina , fue desarrollado para promover el crecimiento muscular. La miostatina es una proteína que inhibe el crecimiento del tejido muscular. [165]
ACE-083, un inhibidor de TGF-β, fue desarrollado para promover el crecimiento muscular. [166]
Good Bad Things, una película independiente sobre un emprendedor que padece FSHD y su viaje de transformación, autoaceptación y descubrimiento. La película se estrenó en el Festival de Cine Slamdance de 2024 [169] [170]
The Lost Voice, un cortometraje protagonizado por Tristram Ingham, que padece de trastorno bipolar. Ingham utilizó la función Personal Voice de Apple para recrear su voz y usarla para leer un libro infantil titulado The Lost Voice para el Día Internacional de las Personas con Discapacidad en 2023. [171]
Organizaciones de pacientes y de investigación
La FSHD Society (llamada "FSH Society" hasta 2019) [172] fue fundada en 1991 en la Costa Este por dos personas con FSHD, Daniel Pérez y Stephen Jacobsen. [173] [174] La FSHD Society afirma haber abogado por la estandarización del nombre de la enfermedad distrofia muscular facioescapulohumeral y su abreviatura FSHD . [172] La FSHD Society afirma haber recaudado fondos para subvenciones iniciales para la investigación de FSHD y coescribió la Ley MD-CARE de 2001, que proporcionó fondos federales para todas las distrofias musculares. [173] [174] La FSHD Society se ha convertido en la organización de base más grande del mundo que aboga por la educación del paciente y la investigación científica y médica para FSHD. [175] [176] Un portavoz notable de la FSHD Society ha sido Max Adler , actor de la serie de televisión Glee . [177]
Friends of FSH Research es una organización sin fines de lucro orientada a la investigación fundada en 2004 por Terry y Rick Colella de Kirkland, Washington, después de que a su hijo le diagnosticaran FSHD. [178] [179] [180] [181]
La Fundación de Investigación Global de FSHD fue fundada en 2007 por Bill Moss en Australia, un ex ejecutivo del Banco Macquarie afectado por FSHD. [182] [183] [184] Actualmente está dirigida por la hija de Moss. [183] Fue nombrada organización benéfica australiana del año en 2017. [183] Es el mayor financiador de la investigación médica de FSHD fuera de los Estados Unidos a partir de 2018. [184]
FSHD EUROPE se fundó en 2010. [185] Abarcando varios países de Europa, ha lanzado la Red Europea de Ensayos. [185]
Casos notables
Chip Wilson es un multimillonario canadiense y fundador de Lululemon . Ha prometido 100 millones de dólares canadienses para la investigación a través de la iniciativa 'Solve FSHD'. [186]
Chris Carrino es la voz radial de los Brooklyn Nets . Fundó la Fundación Chris Carrino para la FSHD, orientada a la financiación de la investigación. [187]
Madison Ferris es una actriz estadounidense con FSHD que fue la primera usuaria de silla de ruedas en interpretar un papel principal en Broadway . [188] [189]
Morgan Hoffmann es un golfista profesional estadounidense. Fundó la Fundación Morgan Hoffmann, orientada a la financiación de investigaciones. [190]
Arnold Gold (1925–2024) fue un neurólogo pediátrico, fundador de la Fundación Arnold P. Gold y creador de las ceremonias de bata blanca . Gold se centró en la atención centrada en el paciente y el humanismo . [191]
Direcciones de investigación
Desarrollo farmacéutico
Intervalo de tiempo de la expresión de DUX4 en células musculares FSHD [192]
Después de alcanzar un consenso sobre la fisiopatología de la FSHD en 2014, los investigadores propusieron cuatro enfoques para la intervención terapéutica: [29]
mejorar la represión epigenética del D4Z4
apuntar al ARNm de DUX4, incluyendo alterar el empalme o la poliadenilación;
bloquear la actividad de la proteína DUX4
inhibir el proceso o procesos inducidos por DUX4 que conducen a la patología.
Medicamentos de moléculas pequeñas
La mayoría de los medicamentos que se utilizan en medicina son " medicamentos de moléculas pequeñas ", a diferencia de los productos médicos biológicos que incluyen proteínas, vacunas y ácidos nucleicos. Los medicamentos de moléculas pequeñas generalmente se pueden tomar por ingestión, en lugar de inyectarse.
Facio Therapies, una compañía farmacéutica holandesa, ha identificado que la inhibición de la caseína quinasa 1 (CK1) reprime la expresión de DUX4 y se encuentra en desarrollo preclínico. Facio Therapies afirma que la inhibición de CK1 deja intacta la fusión de miotubos, a diferencia de los inhibidores de BET, los inhibidores de p38 MAPK y los agonistas β2 . [196] [197]
Terapia génica
La terapia génica es la administración de nucleótidos para tratar enfermedades. Existen múltiples tipos de terapia génica en la etapa preclínica de desarrollo para el tratamiento de la FSHD.
La terapia antisentido utiliza oligonucleótidos antisentido que se unen al ARN mensajero de DUX4, lo que induce su degradación y evita la producción de la proteína DUX4. Se ha demostrado que los morfolinos fosforodiamidatos , un oligonucleótido modificado para aumentar su estabilidad , reducen selectivamente DUX4 y sus efectos; sin embargo, estos nucleótidos antisentido tienen poca capacidad para penetrar el músculo. [2]
La edición genómica , la alteración permanente del código genético, es objeto de investigación. Un estudio intentó utilizar CRISPR-Cas9 para inhibir la señal de poliadenilación en modelos de laboratorio, pero no logró mostrar resultados terapéuticos. [201]
Objetivos potenciales de los fármacos
La inhibición de la vía del ácido hialurónico (AH) es una terapia potencial. Un estudio descubrió que muchas patologías moleculares inducidas por DUX4 están mediadas por la señalización del AH, y la inhibición de la biosíntesis del AH con 4-metilumbeliferona previno estas patologías moleculares. [202]
Se ha demostrado que la inhibición de P300 inhibe los efectos nocivos de DUX4 [203]
Los antioxidantes podrían reducir potencialmente los efectos de la FSHD. Un estudio descubrió que la suplementación con vitamina C , vitamina E , gluconato de zinc y selenometionina aumentó la resistencia y la fuerza de los cuádriceps, pero no tuvo un beneficio significativo en el rendimiento al caminar. [204] Se justifican más estudios. [2]
Medidas de resultados
Las formas de medir la enfermedad son importantes para estudiar la progresión de la enfermedad y evaluar la eficacia de los medicamentos en ensayos clínicos.
El espacio de trabajo accesible utiliza el sistema de detección de movimiento Kinect para comparar el rango de alcance antes y después de un ensayo clínico terapéutico. [205]
La calidad de vida se puede medir con cuestionarios, como el Índice de Salud FSHD. [206] [2]
La forma en que la enfermedad afecta las actividades diarias se puede medir con cuestionarios, como la escala de discapacidad general construida por Rasch de FSHD (FSHD-RODS) [207] o la medida de resultados compuesta de FSHD (FSHD-COM). [208]
La resonancia magnética muscular es útil para evaluar todos los músculos del cuerpo. Los músculos pueden evaluarse en función del grado de infiltración de grasa. [2]
Referencias
^
Las fuentes que se enumeran a continuación difieren en la pronunciación de la "u" en "scapulo". Un sonido de "u larga" en una sílaba no final átona suele reducirse a una schwa y varía según el hablante.
"Facioescapulohumeral". Diccionario médico, Farlex and Partners, 2009.
^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw Wagner KR (diciembre de 2019). "Distrofias musculares facioescapulohumerales". CONTINUUM: aprendizaje permanente en neurología . 25 (6): 1662–1681. doi :10.1212/CON.0000000000000801. PMID 31794465. S2CID 208531681.
^ Stedman T (1987). Diccionario médico conciso de Webster's New World/Stedman's (1.ª edición). Baltimore: Williams & Wilkins. pág. 230. ISBN0-13-948142-7.
^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae Mul K, Lassche S, Voermans NC, Padberg GW, Horlings CG, van Engelen BG (junio de 2016). "¿Qué hay en un nombre? Las características clínicas de la distrofia muscular facioescapulohumeral". Neurología práctica . 16 (3): 201–207. doi :10.1136/practneurol-2015-001353. PMID 26862222. S2CID 4481678.
^ ab Kumar V, Abbas A, Aster J, eds. (2018). Robbins Basic Pathology (Décima edición). Filadelfia, Pensilvania: Elsevier. pág. 844. ISBN978-0-323-35317-5.
^ Tihaya, MS, Mul, K., Balog, J. et al. Distrofia muscular facioescapulohumeral: el camino hacia terapias dirigidas. Nat Rev Neurol 19, 91–108 (2023). https://doi.org/10.1038/s41582-022-00762-2
^ De Iaco A, Planet E, Coluccio A, Verp S, Duc J, Trono D (junio de 2017). "Los factores de transcripción de la familia DUX regulan la activación del genoma cigótico en mamíferos placentarios". Nature Genetics . 49 (6): 941–945. doi :10.1038/ng.3858. PMC 5446900 . PMID 28459456.
^ abc Snider L, Geng LN, Lemmers RJ, Kyba M, Ware CB, Nelson AM, Tawil R, Filippova GN, van der Maarel SM, Tapscott SJ, Miller DG (28 de octubre de 2010). "Distrofia facioescapulohumeral: supresión incompleta de un gen retrotranspuesto". PLOS Genetics . 6 (10): e1001181. doi : 10.1371/journal.pgen.1001181 . PMC 2965761 . PMID 21060811.
^ abcdefghijk Lemmers RJ, van der Vliet PJ, Klooster R, Sacconi S, Camaño P, Dauwerse JG, Snider L, Straasheijm KR, van Ommen GJ, Padberg GW, Miller DG, Tapscott SJ, Tawil R, Frants RR, van der Maarel SM (19 de agosto de 2010). "Un modelo genético unificador para la distrofia muscular facioescapulohumeral" (PDF) . Ciencia . 329 (5999): 1650–3. Código Bib : 2010 Ciencia... 329.1650L. doi : 10.1126/ciencia.1189044. hdl : 1887/117104. PMC 4677822 . PMID 20724583. Archivado desde el original (PDF) el 5 de junio de 2014.
^ ab Lemmers RJ, Wohlgemuth M, van der Gaag KJ, et al. (noviembre de 2007). "Variaciones específicas de secuencia dentro de la región 4q35 están asociadas con la distrofia muscular facioescapulohumeral". Am. J. Hum. Genet . 81 (5): 884–94. doi :10.1086/521986. PMC 2265642. PMID 17924332 .
^ abcdefghijkl Mul K (1 de diciembre de 2022). "Distrofia muscular facioescapulohumeral". Continuum (Minneapolis, Minn.) . 28 (6): 1735–1751. doi :10.1212/CON.0000000000001155. PMID 36537978. S2CID 254883066.
^ ab Eren İ, Birsel O, Öztop Çakmak Ö, Aslanger A, Gürsoy Özdemir Y, Eraslan S, Kayserili H, Oflazer P, Demirhan M (mayo de 2020). "Un nuevo sistema de estadificación de la discapacidad del hombro para la artrodesis escapulotorácica en pacientes con distrofia facioescapulohumeral". Ortopedia y Traumatología: Cirugía e Investigación . 106 (4): 701–707. doi : 10.1016/j.otsr.2020.03.002 . PMID 32430271.
^ Theadom A, Rodrigues M, Roxburgh R, Balalla S, Higgins C, Bhattacharjee R, Jones K, Krishnamurthi R, Feigin V (2014). "Prevalencia de distrofias musculares: una revisión sistemática de la literatura". Neuroepidemiología . 43 (3–4): 259–68. doi : 10.1159/000369343 . hdl : 10292/13206 . PMID 25532075. S2CID 2426923.
^ Mah JK, Korngut L, Fiest KM, Dykeman J, Day LJ, Pringsheim T, Jette N (enero de 2016). "Una revisión sistemática y un metaanálisis sobre la epidemiología de las distrofias musculares". Revista canadiense de ciencias neurológicas . 43 (1): 163–77. doi : 10.1017/cjn.2015.311 . PMID 26786644. S2CID 24936950.
^ abcdefghijk Tawil R, Van Der Maarel SM (julio de 2006). "Distrofia muscular facioescapulohumeral" (PDF) . Muscle & Nerve . 34 (1): 1–15. doi :10.1002/mus.20522. PMID 16508966. S2CID 43304086.
^ abcd Statland JM, Tawil R (diciembre de 2016). "Distrofia muscular facioescapulohumeral". Continuum (Minneapolis, Minn.) . 22 (6, Trastornos de la unión muscular y neuromuscular): 1916-1931. doi :10.1212/CON.0000000000000399. PMC 5898965. PMID 27922500 .
^ ab Cruveilhiers J (1852-1853). "Mémoire sur la paralysie musculaire atrophique". Boletines de la Academia de Medicina . 18 : 490–502, 546–583.
^ abcd Rogers MT (2004). "Distrofia muscular facioescapulohumeral: antecedentes históricos y revisión de la literatura". En Upadhyaya M, Cooper DN (eds.). Distrofia muscular facioescapulohumeral FSHD: medicina clínica y biología celular molecular . BIOS Scientific Publishers. ISBN1-85996-244-0.
^ ab Landouzy L, Dejerine J (1885). Landouzy L, Lépine R (eds.). "De la myopathie atrophique progresiva (miopatía sin neuropatía debutante de lo ordinario en el niño por la cara)". Revue de Médecine (en francés). 5 . Félix Alcán: 253–366 . Consultado el 19 de mayo de 2020 .
^ abc Cohen J, DeSimone A, Lek M, Lek A (octubre de 2020). "Enfoques terapéuticos en la distrofia muscular facioescapulohumeral". Tendencias en medicina molecular . 27 (2): 123–137. doi : 10.1016/j.molmed.2020.09.008 . PMC 8048701 . PMID 33092966.
^ ab Tupler R, Barbierato L, et al. (septiembre de 1998). "Mutación de novo idéntica en el locus D4F104S1 en gemelos monocigóticos varones afectados por distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) con diferente expresión clínica". Journal of Medical Genetics . 35 (9): 778–783. doi :10.1136/jmg.35.9.778. PMC 1051435 . PMID 9733041.
^ Tawil R, Storvick D, Feasby TE, Weiffenbach B, Griggs RC (febrero de 1993). "Variabilidad extrema de la expresión en gemelos monocigóticos con distrofia muscular FSH". Neurología . 43 (2): 345–8. doi :10.1212/wnl.43.2.345. PMID 8094896. S2CID 44422140.
^ Pandya S, Eichinger K. "Fisioterapia para la distrofia muscular facioescapulohumeral" (PDF) . Sociedad FSHD. Archivado desde el original (PDF) el 14 de abril de 2020. Consultado el 14 de abril de 2020 .
^ abcde Padberg GW (13 de octubre de 1982). Enfermedad facioescapulohumeral (Tesis). Universidad de Leiden.
^ abcdefghijkl Padberg GW (2004). "Distrofia muscular facioescapulohumeral: la experiencia de un médico". En Upadhyaya M, Cooper DN (eds.). Distrofia muscular facioescapulohumeral FSHD: Medicina clínica y biología celular molecular . Editorial BIOS Scientific. ISBN1-85996-244-0.
^ abc Rijken NH, van der Kooi EL, Hendriks JC, van Asseldonk RJ, Padberg GW, Geurts AC, van Engelen BG (diciembre de 2014). "Imágenes del músculo esquelético en la distrofia muscular facioescapulohumeral, patrón y asimetría de la afectación muscular individual". Trastornos neuromusculares . 24 (12): 1087–96. doi : 10.1016/j.nmd.2014.05.012 . PMID 25176503. S2CID 101093.
^ Bergsma A, Cup EH, Janssen MM, Geurts AC, de Groot IJ (febrero de 2017). "Función y actividad de las extremidades superiores en personas con distrofia muscular facioescapulohumeral: una encuesta basada en la web". Disability and Rehabilitation . 39 (3): 236–243. doi : 10.3109/09638288.2016.1140834 . PMID 26942834. S2CID 4237308.
^ abcdefghijklmno Tawil R, van der Maarel SM, Tapscott SJ (10 de junio de 2014). "Distrofia facioescapulohumeral: el camino hacia el consenso sobre la fisiopatología". Músculo esquelético . 4 (1): 12. doi : 10.1186/2044-5040-4-12 . PMC 4060068 . PMID 24940479.
^ Jia FF, Drew AP, Nicholson GA, Corbett A, Kumar KR (2 de octubre de 2021). "Distrofia muscular facioescapulohumeral tipo 2: una actualización de los hallazgos clínicos, genéticos y moleculares". Trastornos neuromusculares . 31 (11): 1101–1112. doi : 10.1016/j.nmd.2021.09.010 . PMID 34711481. S2CID 238246093.
^ ab Upadhyaya M, Cooper D, eds. (marzo de 2004). Distrofia muscular facioescapulohumeral FSHD: medicina clínica y biología celular molecular . BIOS Scientific Publishers. ISBN0-203-48367-7.
^ ab El 29 de junio de 2020, la FDA celebró una reunión de desarrollo de fármacos centrada en el paciente dirigida externamente con unos 400 pacientes con FSHD, que dio como resultado un documento fundamental llamado "Informe de la voz del paciente". El informe captura el impacto de la FSHD en la vida diaria de quienes padecen la enfermedad, tal como lo transmiten los propios pacientes. Si bien la FSHD suele percibirse como "leve", el informe muestra que más del 80 % de los pacientes informan estar "moderadamente" o "severamente" limitados en las actividades diarias.
Sociedad F. "La Sociedad FSHD publica el Informe de la Voz del Paciente sobre la distrofia muscular FSH". PRWeb . Consultado el 31 de enero de 2024 .
^ ab Society F. "La comunidad de distrofia muscular facioescapulohumeral habla con la FDA". PRWeb . Consultado el 31 de enero de 2024 .
^ Foro de la Voz del Paciente - Reunión sobre el desarrollo de medicamentos centrados en el paciente, 29 de junio de 2020 , consultado el 31 de enero de 2024
^ ab Overman D (13 de noviembre de 2020). "Las personas que viven con FSHD cuentan sus historias en un nuevo informe". Rehab Management . Consultado el 31 de enero de 2024 .
^ ab Mul K, Berggren KN, Sills MY, McCalley A, van Engelen B, Johnson NE, Statland JM (26 de febrero de 2019). "Efectos de la debilidad de los músculos orofaciales en la deglución y la comunicación en la FSHD". Neurología . 92 (9): e957–e963. doi :10.1212/WNL.0000000000007013. PMC 6404471 . PMID 30804066.
^ Wohlgemuth M, de Swart BJ, Kalf JG, Joosten FB, Van der Vliet AM, Padberg GW (27 de junio de 2006). "Disfagia en distrofia muscular facioescapulohumeral". Neurología . 66 (12): 1926–8. doi :10.1212/01.wnl.0000219760.76441.f8. PMID 16801662. S2CID 7695047.
^ ab "Un gigante de la investigación de la FSHD comparte sus "arrepentimientos"". FSHD Society . Way Back Machine. 30 de septiembre de 2020. Archivado del original el 24 de octubre de 2020 . Consultado el 11 de marzo de 2021 . Otro aspecto sorprendente de la FSHD es que la debilidad muscular parece variar mucho de un paciente a otro. No obstante, "existe un patrón muy característico de debilidad muscular, de lo contrario nunca habríamos podido reconocer la FSHD como una enfermedad específica", dijo Padberg. "No se produce un músculo deltoides fuerte en ninguna otra afección que implique debilidad de los estabilizadores de la escápula. Ninguna otra enfermedad muscular con afectación de la cintura escapular tiene este patrón". Desafortunadamente, "una explicación está fuera de nuestro alcance, ya que no sabemos cómo se forman los músculos" durante las primeras etapas de la gestación humana.
^ abc Tasca G, Monforte M, Iannaccone E, Laschena F, Ottaviani P, Leoncini E, Boccia S, Galluzzi G, Pelliccioni M, Masciullo M, Frusciante R, Mercuri E, Ricci E (2014). "Imágenes de la cintura superior en distrofia muscular facioescapulohumeral". MÁS UNO . 9 (6): e100292. Código Bib : 2014PLoSO...9j0292T. doi : 10.1371/journal.pone.0100292 . PMC 4059711 . PMID 24932477.
^ abc Gerevini S, Scarlato M, Maggi L, Cava M, Caliendo G, Pasanisi B, Falini A, Previtali SC, Morandi L (marzo de 2016). "Hallazgos de resonancia magnética muscular en distrofia muscular facioescapulohumeral". Radiología Europea . 26 (3): 693–705. doi :10.1007/s00330-015-3890-1. PMID 26115655. S2CID 24650482.
^ Faux-Nightingale A, Kulshrestha R, Emery N, Pandyan A, Willis T, Philp F (septiembre de 2021). "Rehabilitación de miembros superiores en distrofia fascioescapulohumeral (FSHD): la perspectiva de un paciente". Archivos de investigación en rehabilitación y traducción clínica . 3 (4): 100157. doi : 10.1016/j.arrct.2021.100157 . ISSN 2590-1095. PMC 8683863. PMID 34977539 .
^ Pandya S, King WM, Tawil R (1 de enero de 2008). "Distrofia facioescapulohumeral". Fisioterapia . 88 (1): 105–113. doi : 10.2522/ptj.20070104 . PMID 17986494.
^ Liew WK, van der Maarel SM, Tawil R (2015). "Distrofia facioescapulohumeral". Trastornos neuromusculares de la infancia, niñez y adolescencia . págs. 620–630. doi :10.1016/B978-0-12-417044-5.00032-9. ISBN978-0-12-417044-5.
^ abcdef Goselink R, Schreur V, van Kernebeek CR, Padberg GW, van der Maarel SM, van Engelen B, Erasmus CE, Theelen T (2019). "Hallazgos oftalmológicos en la distrofia facioescapulohumeral". Brain Communications . 1 (1): fcz023. doi :10.1093/braincomms/fcz023. PMC 7425335 . PMID 32954265.
^ Padberg GW, Brouwer OF, de Keizer RJ, Dijkman G, Wijmenga C, Grote JJ, Frants RR (1995). "Sobre la importancia de la enfermedad vascular retiniana y la pérdida de audición en la distrofia muscular facioescapulohumeral". Muscle & Nerve . 18 (S13): S73–S80. doi :10.1002/mus.880181314. hdl : 2066/20764 . S2CID 27523889.
^ Lindner M, Holz FG, Charbel Issa P (27 de abril de 2016). "Resolución espontánea de anomalías vasculares retinianas y edema macular en distrofia muscular facioescapulohumeral". Clinical & Experimental Ophthalmology . 44 (7): 627–628. doi :10.1111/ceo.12735. ISSN 1442-6404. PMID 26933772. S2CID 204996841.
^ Trevisan CP, Pastorello E, Tomelleri G, Vercelli L, Bruno C, Scapolan S, Siciliano G, Comacchio F (diciembre de 2008). "Distrofia muscular facioescapulohumeral: pérdida de audición y otras características atípicas de pacientes con grandes deleciones 4q35". Revista Europea de Neurología . 15 (12): 1353–8. doi :10.1111/j.1468-1331.2008.02314.x. PMID 19049553. S2CID 26276887.
^ ab Eren İ, Abay B, Günerbüyük C, Çakmak ÖÖ, Şar C, Demirhan M (febrero de 2020). "Fusión espinal en distrofia facioescapulohumeral por hiperlordosis: Informe de un caso". Medicina . 99 (8): e18787. doi :10.1097/MD.0000000000018787. PMC 7034682 . PMID 32080072.
^ Huml RA, Perez DP (2015). "FSHD: ¿El tipo más común de distrofia muscular?". Distrofia muscular . págs. 9–19. doi :10.1007/978-3-319-17362-7_3. ISBN978-3-319-17361-0.
^ Wohlgemuth M, van der Kooi EL, van Kesteren RG, van der Maarel SM, Padberg GW (2004). "Soporte ventilatorio en distrofia muscular facioescapulohumeral". Neurología . 63 (1): 176–8. CiteSeerX 10.1.1.543.2968 . doi :10.1212/01.wnl.0000133126.86377.e8. PMID 15249635. S2CID 31335126.
^ Dowling JJ, Weihl CC, Spencer MJ (noviembre de 2021). "Base molecular y celular de los trastornos del músculo esquelético heredados genéticamente". Nature Reviews. Biología celular molecular . 22 (11): 713–732. doi :10.1038/s41580-021-00389-z. PMC 9686310. PMID 34257452. S2CID 235822532 .
^ abcdefg Jagannathan S (1 de mayo de 2022). "La evolución de la regulación del gen DUX4 y su implicación en la distrofia muscular facioescapulohumeral". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1868 (5): 166367. doi :10.1016/j.bbadis.2022.166367. PMC 9173005. PMID 35158020 .
^ abcdefg Lemmers RJ, O'Shea S, Padberg GW, Lunt PW, van der Maarel SM (mayo de 2012). "Guías de mejores prácticas para el diagnóstico genético de la distrofia muscular facioescapulohumeral: taller del 9 de junio de 2010, LUMC, Leiden, Países Bajos". Trastornos neuromusculares . 22 (5): 463–470. doi : 10.1016/j.nmd.2011.09.004 . PMID: 22177830. S2CID : 39898514.
^
El nombre "D4Z4" se deriva de un sistema de nomenclatura obsoleto utilizado para segmentos de ADN de significado desconocido durante el proyecto del genoma humano : D para ADN, 4 para el cromosoma 4, Z indica que es una secuencia repetitiva y 4 es un número de serie asignado según el orden de envío.
White J, McAlpine P, Antonarakis S, Cann H, Eppig J, Frazer K, Frezal J, Lancet D, Nahmias J, Pearson P, Peters J, Scott A, Scott H, Spurr N, Talbot C, Povey S (octubre de 1997). "NOMENCLATURA". Genómica . 45 (2): 468–471. doi : 10.1006/geno.1997.4979 . PMID 9344684.
Fasman KH, Letovsky SI, Cottingham RW, Kingsbury DT (1 de enero de 1996). "Mejoras en la base de datos del genoma humano GDB". Nucleic Acids Research . 24 (1): 57–63. doi : 10.1093/nar/24.1.57 . PMC 145602 . PMID 8594601.
^ abcd Cosas imposibles: A través del espejo con investigadores de distrofia FSH, Margaret Wahl, MDA , revista Quest, vol. 14, n.° 2, marzo-abril de 2007
^ Dixit M, Ansseau E, Tassin A, et al. (noviembre de 2007). "DUX4, un gen candidato de la distrofia muscular facioescapulohumeral, codifica un activador transcripcional de PITX1". Proc. Natl. Sci. USA . 104 (46): 18157–62. Bibcode :2007PNAS..10418157D. doi : 10.1073/pnas.0708659104 . PMC 2084313 . PMID 17984056.
^ abcdef Šikrová D, Testa AM, Willemsen I, van den Heuvel A, Tapscott SJ, Daxinger L, Balog J, van der Maarel SM (28 de junio de 2023). "SMCHD1 y LRIF1 convergen en la repetición D4Z4 asociada a FSHD y el promotor LRIF1, pero muestran diferentes modos de acción". Communications Biology . 6 (1): 677. doi :10.1038/s42003-023-05053-0. PMC 10307901 . PMID 37380887.
^ Coppée F, Mattéotti C, Anssaeu E, Sauvage S, Leclercq I, Leroy A, Marcowycz A, Gerbaux C, Figlewicz D, Ding H, Belayew B (2004). "La familia de genes DUX y FSHD". En Upadhyaya M, Cooper DN (eds.). Distrofia muscular facioescapulohumeral FSHD: medicina clínica y biología celular molecular . BIOS Scientific Publishers. ISBN1-85996-244-0.
^ Rossi M, Ricci E, Colantoni L, et al. (2007). "La región de distrofia muscular facioescapulohumeral en el 4.º cuarto trimestre y el locus homólogo en el 10.º trimestre evolucionaron independientemente bajo diferentes presiones evolutivas". BMC Med. Genet . 8 : 8. doi : 10.1186/1471-2350-8-8 . PMC 1821008 . PMID 17335567.
^ Lemmers R, van der Vliet PJ, Blatnik A, Balog J, Zidar J, Henderson D, Goselink R, Tapscott SJ, Voermans NC, Tawil R, Padberg G, van Engelen BG, van der Maarel SM (12 de enero de 2021). "La FSHD ligada al cromosoma 10q identifica al DUX4 como el gen principal de la enfermedad". Revista de genética médica . 59 (2): jmedgenet-2020-107041. doi :10.1136/jmedgenet-2020-107041. PMC 8273184 . PMID 33436523. S2CID 231589589.
^ abc Lemmers RJ, van der Vliet PJ, Balog J, Goeman JJ, Arindrarto W, Krom YD, Straasheijm KR, Debipersad RD, Özel G, Sowden J, Snider L, Mul K, Sacconi S, van Engelen B, Tapscott SJ, Tawil R, van der Maarel SM (enero de 2018). "La caracterización profunda de una variante D4Z4 común identifica la expresión bialélica de DUX4 como un modificador de la penetrancia de la enfermedad en FSHD2". Revista europea de genética humana . 26 (1): 94-106. doi :10.1038/s41431-017-0015-0. PMC 5838976 . PMID 29162933.
^ Sidlauskaite E, Le Gall L, Mariot V, Dumonceaux J (28 de julio de 2020). "Expresión de DUX4 en músculos con FSHD: enfoque en su regulación por ARNm". Revista de medicina personalizada . 10 (3): 73. doi : 10.3390/jpm10030073 . PMC 7564753 . PMID 32731450.
^ Himeda CL, Jones PL (31 de agosto de 2019). "La genética y la epigenética de la distrofia muscular facioescapulohumeral". Revisión anual de genómica y genética humana . 20 : 265–291. doi : 10.1146/annurev-genom-083118-014933 . PMID: 31018108. S2CID : 131775712.
^ ab Cabianca DS, Casa C, Bodega B, et al. (11 de mayo de 2012). "Un ARNnc largo vincula la variación del número de copias a un cambio epigenético polycomb/trithorax en la distrofia muscular FSHD". Cell . 149 (4): 819–831. doi :10.1016/j.cell.2012.03.035. PMC 3350859 . PMID 22541069.
^ abcdef Sacconi S, Briand-Suleau A, Gros M, Baudoin C, Lemmers R, Rondeau S, Lagha N, Nigumann P, Cambieri C, Puma A, Chapon F, Stojkovic T, Vial C, Bouhour F, Cao M, Pegoraro E, Petiot P, Behin A, Marc B, Eymard B, Echaniz-Laguna A, Laforet P, Salviati L, Jeanpierre M, Cristofari G, van der Maarel SM (7 de mayo de 2019). "FSHD1 y FSHD2 forman un continuo de enfermedades". Neurología . 92 (19): e2273–e2285. doi :10.1212/WNL.0000000000007456. PMC 6537132 . Número de modelo: PMID30979860.
^ Tupler R, Berardinelli A, Barbierato L, Frants R, Hewitt JE, Lanzi G, Maraschio P, Tiepolo L (mayo de 1996). "La monosomía del 4q distal no causa distrofia muscular facioescapulohumeral". Revista de genética médica . 33 (5): 366–70. doi :10.1136/jmg.33.5.366. PMC 1050603 . PMID 8733044.
^ Tawil R, Forrester J, Griggs RC, Mendell J, Kissel J, McDermott M, King W, Weiffenbach B, Figlewicz D (junio de 1996). "Evidencia de anticipación y asociación del tamaño de la deleción con la gravedad de la distrofia muscular facioescapulohumeral. El grupo FSH-DY". Anales de neurología . 39 (6): 744–8. doi :10.1002/ana.410390610. PMID 8651646. S2CID 84518968.
^ Zernov N, Skoblov M (13 de marzo de 2019). "Correlaciones genotipo-fenotipo en FSHD". BMC Medical Genomics . 12 (Supl 2): 43. doi : 10.1186/s12920-019-0488-5 . PMC 6416831 . PMID 30871534.
^ Sacconi S, Salviati L, Desnuelle C (abril de 2015). "Distrofia muscular facioescapulohumeral". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1852 (4): 607–14. doi : 10.1016/j.bbadis.2014.05.021 . PMID 24882751.
^ abc Lemmers RJ, Tawil R, Petek LM, et al. (diciembre de 2012). "La herencia digénica de una mutación SMCHD1 y un alelo D4Z4 permisivo para la FSHD causa distrofia muscular facioescapulohumeral tipo 2". Nature Genetics . 44 (12): 1370–1374. doi :10.1038/ng.2454. PMC 3671095 . PMID 23143600.
^ van den Boogaard ML, Lemmers R, Balog J, Wohlgemuth M, Auranen M, Mitsuhashi S, van der Vliet PJ, Straasheijm KR, van den Akker R, Kriek M, Laurense-Bik M, Raz V, van Ostaijen-Ten Dam MM, Hansson K, van der Kooi EL, Kiuru-Enari S, Udd B, van Tol M, Nishino I, Tawil R, Tapscott SJ, van Engelen B, van der Maarel SM (5 de mayo de 2016). "Las mutaciones en DNMT3B modifican la represión epigenética de la repetición D4Z4 y la penetrancia de la distrofia facioescapulohumeral". Revista Estadounidense de Genética Humana . 98 (5): 1020-1029. doi : 10.1016/j.ajhg.2016.03.013 . PMC 4863565. PMID 27153398 .
^ ab Johnson NE, Statland JM (7 de mayo de 2019). "FSHD1 o FSHD2: esa es la pregunta: la respuesta: todo es simplemente FSHD". Neurología . 92 (19): 881–882. doi :10.1212/WNL.0000000000007446. PMID 30979855. S2CID 111390628.
^ abc Hamanaka K, Šikrová D, Mitsuhashi S, Masuda H, Sekiguchi Y, Sugiyama A, Shibuya K, Lemmers RJ, Goossens R, Ogawa M, Nagao K, Obuse C, Noguchi S, Hayashi YK, Kuwabara S, Balog J, Nishino I, van der Maarel SM (28 de mayo de 2020). "Variante homocigótica sin sentido asociada con distrofia muscular facioescapulohumeral". Neurología . 94 (23): e2441–e2447. doi :10.1212/WNL.0000000000009617. PMC 7455367 . PMID 32467133. S2CID 218982743.
^ Schäffer AA (octubre de 2013). "Herencia digénica en genética médica". Journal of Medical Genetics . 50 (10): 641–52. doi :10.1136/jmedgenet-2013-101713. PMC 3778050 . PMID 23785127.
^ ab Caputo V, Megalizzi D, Fabrizio C, Termine A, Colantoni L, Caltagirone C, Giardina E, Cascella R, Strafella C (29 de agosto de 2022). "Actualización sobre los aspectos moleculares y los métodos subyacentes a la compleja arquitectura de la FSHD". Cells . 11 (17): 2687. doi : 10.3390/cells11172687 . PMC 9454908 . PMID 36078093.
^ abc Sacconi S, Lemmers RJ, Balog J, et al. (3 de octubre de 2013). "El gen SMCHD1 de la FSHD2 es un modificador de la gravedad de la enfermedad en familias afectadas por la FSHD1". The American Journal of Human Genetics . 93 (4): 744–751. doi :10.1016/j.ajhg.2013.08.004. PMC 3791262 . PMID 24075187.
^ ab Lim K, Nguyen Q, Yokota T (22 de enero de 2020). "Señalización DUX4 en la patogénesis de la distrofia muscular facioescapulohumeral". Revista internacional de ciencias moleculares . 21 (3): 729. doi : 10.3390/ijms21030729 . PMC 7037115 . PMID 31979100.
^ ab Bosnakovski D, Shams AS, Yuan C, da Silva MT, Ener ET, Baumann CW, Lindsay AJ, Verma M, Asakura A, Lowe DA, Kyba M (6 de abril de 2020). "Características transcripcionales y citopatológicas de la FSHD en ratones que expresan DUX4 de forma crónica". Journal of Clinical Investigation . 130 (5): 2465–2477. doi : 10.1172/JCI133303 . PMC 7190912 . PMID 32250341.
^ Mocciaro E, Runfola V, Ghezzi P, Pannese M, Gabellini D (26 de noviembre de 2021). "Función de DUX4 en la fisiología normal y en la distrofia muscular FSHD". Cells . 10 (12): 3322. doi : 10.3390/cells10123322 . PMC 8699294 . PMID 34943834.
^ ab Schätzl T, Kaiser L, Deigner HP (12 de marzo de 2021). "Distrofia muscular facioescapulohumeral: genética, activación genética y señalización descendente con respecto a enfoques terapéuticos recientes: una actualización". Revista Orphanet de Enfermedades Raras . 16 (1): 129. doi : 10.1186/s13023-021-01760-1 . PMC 7953708 . PMID 33712050. S2CID 232202360.
^ Lek A, Zhang Y, Woodman KG, Huang S, DeSimone AM, Cohen J, Ho V, Conner J, Mead L, Kodani A, Pakula A, Sanjana N, King OD, Jones PL, Wagner KR, Lek M, Kunkel LM (25 de marzo de 2020). "Aplicación de pruebas CRISPR-Cas9 en todo el genoma para el descubrimiento terapéutico en la distrofia muscular facioescapulohumeral". Science Translational Medicine . 12 (536): eaay0271. doi :10.1126/scitranslmed.aay0271. PMC 7304480 . PMID 32213627.
^ Mariot V, Joubert R, Le Gall L, Sidlauskaite E, Hourde C, Duddy W, Voit T, Bencze M, Dumonceaux J (22 de octubre de 2021). "La muerte celular mediada por RIPK3 está involucrada en la toxicidad mediada por DUX4 en la distrofia facioescapulohumeral". Revista de caquexia, sarcopenia y músculo . 12 (6): 2079–2090. doi :10.1002/jcsm.12813. PMC 8718031 . PMID 34687171. S2CID 239471655.
^ Wang LH, Friedman SD, Shaw D, Snider L, Wong CJ, Budech CB, Poliachik SL, Gove NE, Lewis LM, Campbell AE, Lemmers R, Maarel SM, Tapscott SJ, Tawil RN (1 de febrero de 2019). "Las biopsias musculares informadas por resonancia magnética correlacionan la resonancia magnética con la patología y la expresión del gen diana DUX4 en la FSHD". Genética molecular humana . 28 (3): 476–486. doi :10.1093/hmg/ddy364. PMC 6337697 . PMID 30312408.
^ Gherardi R, Amato AA, Lidov HG, Girolami UD (noviembre de 2018). "Patología del músculo esquelético". En Gray F, Duyckaerts C, Girolami Ud (eds.). Manual de neuropatología básica de Escourolle y Poirier (sexta edición). Nueva York, NY: Oxford University Press. doi :10.1093/med/9780190675011.001.0001. ISBN978-0-19-067501-1.
^ van der Maarel SM, Miller DG, Tawil R, Filippova GN, Tapscott SJ (octubre de 2012). "Distrofia muscular facioescapulohumeral: consecuencias de la relajación de la cromatina". Current Opinion in Neurology . 25 (5): 614–20. doi :10.1097/WCO.0b013e328357f22d. PMC 3653067 . PMID 22892954.
^ abc Mair D, Huegens-Penzel M, Kress W, Roth C, Ferbert A (2017). "Afectación de los músculos de las piernas en la distrofia muscular facioescapulohumeral: comparación entre los tipos 1 y 2 de distrofia muscular facioescapulohumeral". Neurología europea . 77 (1–2): 32–39. doi :10.1159/000452763. PMID 27855411. S2CID 25005883.
^ abc Olsen DB, Gideon P, Jeppesen TD, Vissing J (noviembre de 2006). "Afectación de los músculos de las piernas en la distrofia muscular facioescapulohumeral evaluada mediante resonancia magnética". Journal of Neurology . 253 (11): 1437–41. doi :10.1007/s00415-006-0230-z. PMID 16773269. S2CID 19421344.
^ Sacconi S, Salviati L, Bourget I, Figarella D, Péréon Y, Lemmers R, van der Maarel S, Desnuelle C (24 de octubre de 2006). "Desafíos diagnósticos en la distrofia muscular facioescapulohumeral". Neurología . 67 (8): 1464–6. doi :10.1212/01.wnl.0000240071.62540.6f. hdl : 11577/1565214 . PMID 17060574. S2CID 25693278.
^ Strafella C, Caputo V, Galota RM, Campoli G, Bax C, Colantoni L, Minozzi G, Orsini C, Politano L, Tasca G, Novelli G, Ricci E, Giardina E, Cascella R (1 de diciembre de 2019). "La variabilidad del gen SMCHD1 en pacientes con FSHD: evidencia de nuevas mutaciones". Genética Molecular Humana . 28 (23): 3912–3920. doi :10.1093/hmg/ddz239. PMC 6969370 . PMID 31600781.
^ Zampatti S, Colantoni L, Strafella C, Galota RM, Caputo V, Campoli G, Pagliaroli G, Carboni S, Mela J, Peconi C, Gambardella S, Cascella R, Giardina E (mayo de 2019). "Diagnóstico molecular de distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD): de la tecnología tradicional a la era NGS". Neurogenética . 20 (2): 57–64. doi :10.1007/s10048-019-00575-4. PMID 30911870. S2CID 85495566.
^ Kinoshita J (11 de marzo de 2020). "Pruebas genéticas para FSHD: una nueva frontera". FSHD Society . Archivado desde el original el 8 de abril de 2020. Consultado el 8 de abril de 2020 .
^ Vasale J, Boyar F, Jocson M, Sulcova V, Chan P, Liaquat K, Hoffman C, Meservey M, Chang I, Tsao D, Hensley K, Liu Y, Owen R, Braastad C, Sun W, Walrafen P, Komatsu J, Wang JC, Bensimon A, Anguiano A, Jaremko M, Wang Z, Batish S, Strom C, Higgins J (diciembre de 2015). "Comparación entre el peinado molecular y el Southern blot para medir las contracciones D4Z4 en la FSHD". Trastornos neuromusculares . 25 (12): 945–51. doi :10.1016/j.nmd.2015.08.008. PMID 26420234. S2CID 6871094.
^ abcd Gould T, Jones TI, Jones PL (13 de agosto de 2021). "Análisis epigenético preciso mediante secuenciación genómica dirigida con bisulfito que distingue a sujetos con FSHD1, FSHD2 y sanos". Diagnostics (Basilea, Suiza) . 11 (8): 1469. doi : 10.3390/diagnostics11081469 . PMC: 8393475. PMID: 34441403 .
^ ab van Deutekom JC, Wijmenga C, van Tienhoven EA, et al. (diciembre de 1993). "Los reordenamientos del ADN asociados a la FSHD se deben a la eliminación de copias integrales de una unidad repetida en tándem de 3,2 kb". Human Molecular Genetics . 2 (12): 2037–2042. doi :10.1093/hmg/2.12.2037. PMID 8111371.
^ ab Wijmenga C, Hewitt JE, Sandkuijl LA, et al. (septiembre de 1992). "Reordenamientos del ADN del cromosoma 4q asociados con la distrofia muscular facioescapulohumeral". Genética de la Naturaleza . 2 (1): 26–30. doi :10.1038/ng0992-26. PMID 1363881. S2CID 21940164.
^ Frants RR, Sandkuijl LA, van der Maarel SM, Padberg GW (2004). "Mapeo del gen FSHD y descubrimiento de la deleción patognomónica". En Upadhyaya M, Cooper DN (eds.). Distrofia muscular facioescapulohumeral FSHD: medicina clínica y biología celular molecular . BIOS Scientific Publishers. ISBN1-85996-244-0.
^ Lemmers RJ, Vliet PJ, Granado DS, Stoep N, Buermans H, Schendel R, Schimmel J, Visser M, Coster R, Jeanpierre M, Laforet P, Upadhyaya M, Engelen B, Sacconi S, Tawil R, Voermans NC, Rogers M, van der Maarel SM (24 de septiembre de 2021). "El mapeo de la unión de puntos de ruptura de alta resolución de deleciones de D4Z4 extendidas proximalmente en FSHD1 revela evidencia de un efecto fundador". Genética molecular humana . 31 (5): 748–760. doi :10.1093/hmg/ddab250. PMC 8895739 . PMID 34559225.
^ Gaillard MC, Roche S, Dion C, Tasmadjian A, Bouget G, Salort-Campana E, Vovan C, Chaix C, Broucqsault N, Morere J, Puppo F, Bartoli M, Levy N, Bernard R, Attarian S, Nguyen K, Magdinier F (19 de agosto de 2014). "Metilación diferencial del ADN de la repetición D4Z4 en pacientes con FSHD y portadores asintomáticos" (PDF) . Neurología . 83 (8): 733–42. doi :10.1212/WNL.0000000000000708. PMID 25031281. S2CID 10002229.
^ Hoja informativa sobre FSHD Archivado el 6 de marzo de 2006 en Wayback Machine , MDA , 1 de noviembre de 2001
^ abcdef Wattjes MP, Kley RA, Fischer D (octubre de 2010). "Imágenes neuromusculares en enfermedades musculares hereditarias". Radiología europea . 20 (10): 2447–60. doi :10.1007/s00330-010-1799-2. PMC 2940021 . PMID 20422195.
^ ab Preston MK, Tawil R, Wang LH, Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean L, Mirzaa G, Amemiya A (1993). "Distrofia muscular facioescapulohumeral". PMID 20301616.{{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda )
^ abcdefgh Tawil R, Kissel JT, Heatwole C, Pandya S, Gronseth G, Benatar M (28 de julio de 2015). "Resumen de la guía basada en evidencia: evaluación, diagnóstico y tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumeral: Informe del Subcomité de Desarrollo, Difusión e Implementación de Guías de la Academia Estadounidense de Neurología y el Panel de Revisión de Asuntos de Práctica de la Asociación Estadounidense de Medicina Neuromuscular y Electrodiagnóstica". Neurología . 85 (4): 357–64. doi :10.1212/WNL.0000000000001783. PMC 4520817 . PMID 26215877.
^ abc Tawil R, van der Maarel S, Padberg GW, van Engelen BG (julio de 2010). "171.º taller internacional de la ENMC: estándares de atención y manejo de la distrofia muscular facioescapulohumeral". Trastornos neuromusculares . 20 (7): 471–5. doi :10.1016/j.nmd.2010.04.007. PMID 20554202. S2CID 18448196.
^ ab Voet N, Bleijenberg G, Hendriks J, de Groot I, Padberg G, van Engelen B, Geurts A (18 de noviembre de 2014). "Tanto el ejercicio aeróbico como la terapia cognitivo-conductual reducen la fatiga crónica en la FSHD: un ECA". Neurología . 83 (21): 1914–22. doi :10.1212/WNL.0000000000001008. PMID 25339206. S2CID 25382403.
^ ab Janssen B, Voet N, Geurts A, van Engelen B, Heerschap A (3 de mayo de 2016). "La resonancia magnética cuantitativa revela una infiltración grasa desacelerada en los músculos de pacientes activos con FSHD". Neurología . 86 (18): 1700–7. doi :10.1212/WNL.0000000000002640. PMID 27037227. S2CID 11617226.
^ Voet NB, van der Kooi EL, van Engelen BG, Geurts AC (6 de diciembre de 2019). "Entrenamiento de fuerza y entrenamiento con ejercicios aeróbicos para enfermedades musculares". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 2019 (12): CD003907. doi :10.1002/14651858.CD003907.pub5. ISSN 1469-493X. PMC 6953420. PMID 31808555 .
^ ab Tawil R, Mah JK, Baker S, Wagner KR, Ryan MM, Sydney Workshop P (julio de 2016). "Consideraciones de práctica clínica en la distrofia muscular facioescapulohumeral. Sydney, Australia, 21 de septiembre de 2015". Trastornos neuromusculares . 26 (7): 462–71. doi : 10.1016/j.nmd.2016.03.007 . PMID 27185458.
^ "Información para pacientes y familias - Centro Richard Fields para la distrofia FSH (FSHD) y la investigación neuromuscular - Centro médico de la Universidad de Rochester" www.urmc.rochester.edu . Archivado desde el original el 14 de noviembre de 2019 . Consultado el 14 de abril de 2020 .
^ Aprile I, Bordieri C, Gilardi A, Lainieri Milazzo M, Russo G, De Santis F, Frusciante R, Iannaccone E, Erra C, Ricci E, Padua L (abril de 2013). "Afectación del equilibrio y la marcha en la distrofia facioescapulohumeral: un estudio piloto sobre los efectos de las ortesis de miembros inferiores personalizadas". Revista Europea de Medicina Física y de Rehabilitación . 49 (2): 169–78. PMID 23138679.
^ abcde Orrell RW, Copeland S, Rose MR (20 de enero de 2010). "Fijación escapular en la distrofia muscular". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 2010 (1): CD003278. doi :10.1002/14651858.CD003278.pub2. PMC 7144827. PMID 20091543 .
^ Demirhan M, Uysal O, Atalar AC, Kilicoglu O, Serdaroglu P (31 de marzo de 2009). "Artrodesis escapulotorácica en distrofia facioescapulohumeral con cable multifilamento". Ortopedia clínica e investigación relacionada . 467 (8): 2090–2097. doi :10.1007/s11999-009-0815-9. PMC 2706357. PMID 19333668 .
^ DeFranco MJ, Nho S, Romeo AA (abril de 2010). "Fusión escapulotorácica". Revista de la Academia Estadounidense de Cirujanos Ortopédicos . 18 (4): 236–42. doi :10.5435/00124635-201004000-00006. PMID 20357232. S2CID 27456684.
^ Heller KD, Prescher A, Forst J, Stadtmüller A, Forst R (1996). "Estudio anatomo-experimental para la fijación con encaje de la escápula alada en la distrofia muscular". Anatomía quirúrgica y radiológica . 18 (2): 75–9. doi :10.1007/BF01795222. PMID 8782311. S2CID 20162712.
^ Abrams JS, Bell RH, Tokish JM (2018). RECONSTRUCCIÓN AVANZADA DEL HOMBRO . AMER ACAD OF ORTHOPAEDIC. ISBN978-1-9751-2347-5.
^ ab Upadhyaya M, Cooper DN (2004). "Introducción y descripción general de la FSHD". En Upadhyaya M, Cooper DN (eds.). Distrofia muscular facioescapulohumeral FSHD: medicina clínica y biología celular molecular . BIOS Scientific Publishers. ISBN1-85996-244-0.
^ Sansone V, Boynton J, Palenski C (junio de 1997). "Uso de pesas de oro para corregir lagoftalmos en enfermedades neuromusculares". Neurología . 48 (6): 1500–3. doi :10.1212/wnl.48.6.1500. hdl : 2434/210652 . PMID 9191754. S2CID 16251273.
^ Matsumoto M, Onoda S, Uehara H, Miura Y, Katayama Y, Kimata Y (septiembre de 2016). "Corrección del labio inferior con un injerto de cartílago y resección del labio en pacientes con distrofia muscular facioescapulohumeral". The Journal of Craniofacial Surgery . 27 (6): 1427–9. doi :10.1097/SCS.0000000000002720. PMID 27300465. S2CID 16343571.
^ Rasing NB, van de Geest-Buit WA, Chan OY, Mul K, Lanser A, van Engelen BG, Erasmus CE, Fischer AH, Ingels KJ, Post B, Siemann I, Groothuis JT, Voermans NC (21 de marzo de 2024). "Enfoques de tratamiento para la expresión facial alterada: una revisión sistemática en distrofia muscular facioescapulohumeral y otras enfermedades neurológicas". Revista de enfermedades neuromusculares . 11 (3): 535–565. doi : 10.3233/JND-230213 . PMC 11091602 . PMID 38517799.
^ Krishnamurthy S, Ibrahim M (enero de 2019). "Transferencias de tendones en el pie caído". Revista india de cirugía plástica . 52 (1): 100–108. doi :10.1055/s-0039-1688105. PMC 6664842 . PMID 31456618.
^ Chiodo C, Bluman EM (2011-10-21). Transferencias tendinosas en el pie y el tobillo. Saunders. p. 421. ISBN978-1-4557-0924-3. Recuperado el 1 de enero de 2020 .
^ Lunt P, Upadhyaya M, Koch MC (2004). "Relaciones genotipo-fenotipo en FSHD". En Upadhyaya M, Cooper DN (eds.). Distrofia muscular facioescapulohumeral FSHD: Medicina clínica y biología celular molecular . BIOS Scientific Publishers Limited. pág. 157.
^ Vincenten SC, Mul K, Schreuder TH, Voermans NC, Horlings CG, van Engelen BG (julio de 2021). "Explorando la influencia del tabaquismo y el consumo de alcohol en la gravedad clínica de pacientes con distrofia muscular facioescapulohumeral". Trastornos neuromusculares . 31 (9): 824–828. doi : 10.1016/j.nmd.2021.07.005 . hdl : 2066/239258 . ISSN 0960-8966. PMID 34407911.
^ abc Massey JM, Gable KL (1 de febrero de 2022). "Trastornos neuromusculares y embarazo". Continuum (Minneapolis, Minn.) . 28 (1): 55–71. doi :10.1212/CON.0000000000001069. PMID 35133311. S2CID 246651681.
^ abc Deenen JC, Arnts H, van der Maarel SM, Padberg GW, Verschuuren JJ, Bakker E, Weinreich SS, Verbeek AL, van Engelen BG (2014). "Incidencia y prevalencia poblacional de distrofia facioescapulohumeral". Neurología . 83 (12): 1056–9. doi :10.1212/WNL.0000000000000797. PMC 4166358 . PMID 25122204.
^ Deenen JC, Horlings CG, Verschuuren JJ, Verbeek AL, van Engelen BG (2015). "La epidemiología de los trastornos neuromusculares: una descripción general completa de la literatura". Revista de enfermedades neuromusculares . 2 (1): 73–85. doi : 10.3233/JND-140045 . PMID 28198707.
^ Teveroni E, Pellegrino M, Sacconi S, Calandra P, Cascino I, Farioli-Vecchioli S, Puma A, Garibaldi M, Morosetti R, Tasca G, Ricci E, Trevisan CP, Galluzzi G, Pontecorvi A, Crescenzi M, Deidda G , Moretti F (3 de abril de 2017). "Los estrógenos mejoran la diferenciación de mioblastos en la distrofia muscular facioescapulohumeral al antagonizar la actividad DUX4". La Revista de Investigación Clínica . 127 (4): 1531-1545. doi :10.1172/JCI89401. PMC 5373881 . PMID 28263188.
^ Mul K, Horlings C, Voermans NC, Schreuder T, van Engelen B (junio de 2018). "Exposición a estrógenos endógenos a lo largo de la vida y gravedad de la enfermedad en pacientes femeninas con distrofia muscular facioescapulohumeral". Trastornos neuromusculares . 28 (6): 508–511. doi : 10.1016/j.nmd.2018.02.012 . hdl : 2066/194350 . PMID 29655530.
^ Duchenne GB (1868). "De la paralysie musculaire pseudo-hypertrophique, ou paralysie myo-sclerosique". Arco. General Med. (en francés). 11 . Biblioteca nacional de Francia: 5–25, 179–209, 305–321, 421–443, 552–588 . Consultado el 18 de mayo de 2020 .
^ Síndrome de Landouzy-Dejerine, whonamedit.com, fecha de acceso: 11 de marzo de 2007
^ Landouzy, Dejerine (1884). "De la miopatía atrófica progresiva (miopatía hereditaria, debutante en la infancia por la cara, sin alteración del sistema nervioso)". Cuentas Rendus de la Academia de Ciencias . 98 : 53–55.
^ Landouzy, Dejerine (1886). "Contribución al estudio de la miopatía atrófica progresiva (miopatía atrófica progresiva, de tipo escápulo-huméral)". Cuentas Rendus des Séances de la Société de Biologie . 38 : 478–481.
^ Tyler F, Stephens FE (abril de 1950). "Estudios sobre trastornos musculares. II Manifestaciones clínicas y herencia de la distrofia facioescapulohumeral en una familia numerosa". Anales de Medicina Interna . 32 (4): 640–660. doi :10.7326/0003-4819-32-4-640. PMID 15411118.
^ Koenig M, Hoffman EP, Bertelson CJ, Monaco AP, Feener C, Kunkel LM (31 de julio de 1987). "Clonación completa del ADNc de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y organización genómica preliminar del gen DMD en individuos normales y afectados". Cell . 50 (3): 509–517. doi :10.1016/0092-8674(87)90504-6. PMID 3607877. S2CID 35668717.
^ Wijmenga C, Padberg GW, Moerer P, et al. (abril de 1991). "Mapeo del gen de la distrofia muscular facioescapulohumeral en el cromosoma 4q35-qter mediante análisis de ligamiento multipunto e hibridación in situ". Genómica . 9 (4): 570–575. doi :10.1016/0888-7543(91)90348-I. PMID 2037288.
^ Gilbert JR, Stajich JM, Wall S, et al. (agosto de 1993). "Evidencia de heterogeneidad en la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD)". American Journal of Human Genetics . 53 (2): 401–408. PMC 1682358 . PMID 8328457.
^ ab Winokur ST, Bengtsson U, Feddersen J, et al. (mayo de 1994). "El reordenamiento del ADN asociado con la distrofia muscular facioescapulohumeral implica un elemento repetitivo asociado a la heterocromatina: implicaciones para un papel de la estructura de la cromatina en la patogénesis de la enfermedad". Investigación cromosómica . 2 (3): 225–234. doi :10.1007/bf01553323. PMID 8069466. S2CID 6933736.
^ Hewitt JE, Lyle R, Clark LN, et al. (agosto de 1994). "Análisis del locus de repetición en tándem D4Z4 asociado con la distrofia muscular facioescapulohumeral". Human Molecular Genetics . 3 (8): 1287–1295. doi :10.1093/hmg/3.8.1287. PMID 7987304.
^ Gilbert JR, Speer MC, Stajich J, et al. (Oct 1995). "Mapeo de exclusión de regiones cromosómicas que se cruzan con marcadores asociados a FSHD1A en FSHD1B". Journal of Medical Genetics . 32 (10): 770–773. doi :10.1136/jmg.32.10.770. PMC 1051697 . PMID 8558552.
^ van Deutekom JC, Lemmers RJ, Grewal PK, et al. (mayo de 1996). "Identificación del primer gen (FRG1) de la región FSHD en el cromosoma humano 4q35". Genética molecular humana . 5 (5): 581–590. doi : 10.1093/hmg/5.5.581 . PMID 8733123.
^ ab Kowaljow V, Marcowycz A, Ansseau E, et al. (agosto de 2007). "El gen DUX4 en el locus FSHD1A codifica una proteína proapoptótica". Trastornos neuromusculares . 17 (8): 611–623. doi :10.1016/j.nmd.2007.04.002. PMID 17588759. S2CID 25926418.
^ Gabriels J, Beckers MC, Ding H, et al. (5 de agosto de 1999). "La secuencia de nucleótidos del locus D4Z4 parcialmente eliminado en un paciente con FSHD identifica un gen putativo dentro de cada elemento de 3,3 kb". Gene . 236 (1): 25–32. doi :10.1016/S0378-1119(99)00267-X. PMID 10433963.
^ Tsien F, Sun B, Hopkins NE, et al. (noviembre de 2001). "Metilación de la repetición subtelomérica vinculada al síndrome de FSHD en cultivos y tejidos de células normales y de FSHD". Genética molecular y metabolismo . 74 (3): 322–331. doi :10.1006/mgme.2001.3219. PMID 11708861.
^ Lemmers RJ, de Kievit P, Sandkuijl L, et al. (Oct 2002). "La distrofia muscular facioescapulohumeral está asociada únicamente con una de las dos variantes del subtelómero 4q". Nature Genetics . 32 (2): 235–236. doi :10.1038/ng999. PMID 12355084. S2CID 28107557.
^ Gabellini D, Green MR, Tupler R (9 de agosto de 2002). "Activación genética inapropiada en FSHD: un complejo represor se une a una repetición cromosómica eliminada en músculo distrófico". Cell . 110 (3): 339–348. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00826-7 . hdl : 11380/459475 . PMID 12176321. S2CID 16396883.
^ van Overveld PG, Lemmers RJ, Sandkuijl LA, et al. (diciembre de 2003). "Hipometilación de D4Z4 en distrofia muscular facioescapulohumeral ligada a 4q y no ligada a 4q". Nature Genetics . 35 (4): 315–317. doi :10.1038/ng1262. PMID 14634647. S2CID 28696708.
^ Lemmers RJ, Wohlgemuth M, Frants RR, Padberg GW, Morava E, van der Maarel SM (diciembre de 2004). "Las contracciones de D4Z4 en los subtelómeros 4qB no causan distrofia muscular facioescapulohumeral". The American Journal of Human Genetics . 75 (6): 1124–1130. doi :10.1086/426035. PMC 1182148 . PMID 15467981.
^ Gabellini D, D'Antona G, Moggio M, et al. (23 de febrero de 2006). "Distrofia muscular facioescapulohumeral en ratones que sobreexpresan FRG1". Nature . 439 (7079): 973–977. Bibcode :2006Natur.439..973G. doi :10.1038/nature04422. PMID 16341202. S2CID 4427465.
^ Clapp J, Mitchell LM, Bolland DJ, et al. (agosto de 2007). "Conservación evolutiva de una función codificante para D4Z4, la repetición de ADN en tándem mutada en la distrofia muscular facioescapulohumeral". The American Journal of Human Genetics . 81 (2): 264–279. doi :10.1086/519311. PMC 1950813 . PMID 17668377.
^ Dixit M, Ansseau E, Tassin A, et al. (13 de noviembre de 2007). "DUX4, un gen candidato de la distrofia muscular facioescapulohumeral, codifica un activador transcripcional de PITX1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los EE. UU . . 104 (46): 18157–18162. Bibcode :2007PNAS..10418157D. doi : 10.1073/pnas.0708659104 . PMC 2084313 . PMID 17984056.
^ de Greef JC, Lemmers RJ, van Engelen BG, et al. (Oct 2009). "Cambios epigenéticos comunes de D4Z4 en FSHD dependiente e independiente de la contracción". Human Mutation . 30 (10): 1449–1459. CiteSeerX 10.1.1.325.8388 . doi :10.1002/humu.21091. PMID 19728363. S2CID 14517505.
^ Snider L, Asawachaicharn A, Tyler AE, et al. (1 de julio de 2009). "Transcripciones de ARN, fragmentos del tamaño de miRNA y proteínas producidas a partir de unidades D4Z4: nuevos candidatos para la fisiopatología de la distrofia facioescapulohumeral". Human Molecular Genetics . 18 (13): 2414–2430. doi :10.1093/hmg/ddp180. PMC 2694690 . PMID 19359275.
^ ab Kolata G (19 de agosto de 2010). "Se descubre que el ADN 'basura' reanimado causa enfermedades". The New York Times . Consultado el 29 de agosto de 2010 .
^ ab "Hitos de investigación alcanzados por la FSH Society Research". FSH Society . Archivado desde el original el 2010-08-23 . Consultado el 2024-02-21 .
^ Scionti I, Greco F, Ricci G, et al. (6 de abril de 2012). "El análisis de la población a gran escala desafía los criterios actuales para el diagnóstico molecular de la distrofia muscular fascioescapulohumeral". The American Journal of Human Genetics . 90 (4): 628–635. doi :10.1016/j.ajhg.2012.02.019. PMC 3322229 . PMID 22482803.
^ Geng LN, Yao Z, Snider L, et al. (17 de enero de 2012). "DUX4 activa genes de la línea germinal, retroelementos y mediadores inmunes: implicaciones para la distrofia facioescapulohumeral". Developmental Cell . 22 (1): 38–51. doi :10.1016/j.devcel.2011.11.013. PMC 3264808 . PMID 22209328.
^ Jones TI, Chen JC, Rahimov F, et al. (15 de octubre de 2012). "Estudios de la expresión de DUX4 en la familia de distrofia muscular facioescapulohumeral: evidencia de modificadores de la enfermedad y un modelo cuantitativo de patogénesis". Human Molecular Genetics . 21 (20): 4419–4430. doi :10.1093/hmg/dds284. PMC 3459465 . PMID 22798623.
^ Krom YD, Thijssen PE, Young JM, et al. (abril de 2013). "Regulación epigenética intrínseca de la repetición del macrosatélite D4Z4 en un modelo de ratón transgénico para FSHD". PLOS Genetics . 9 (4): e1003415. doi : 10.1371/journal.pgen.1003415 . PMC 3616921 . PMID 23593020.
^ Ferreboeuf M, Mariot V, Bessieres B, et al. (1 de enero de 2014). "Los genes diana DUX4 y DUX4 downstream se expresan en los músculos fetales FSHD". Human Molecular Genetics . 23 (1): 171–181. doi : 10.1093/hmg/ddt409 . PMID 23966205.
^ Tawil R, McDermott MP, Pandya S, King W, Kissel J, Mendell JR, Griggs RC (enero de 1997). "Un ensayo piloto de prednisona en la distrofia muscular facioescapulohumeral. Grupo FSH-DY". Neurología . 48 (1): 46–9. doi :10.1212/wnl.48.1.46. PMID 9008492. S2CID 729275.
^ Kissel JT, McDermott MP, Natarajan R, Mendell JR, Pandya S, King WM, Griggs RC, Tawil R (mayo de 1998). "Ensayo piloto de albuterol en distrofia muscular facioescapulohumeral. Grupo FSH-DY". Neurología . 50 (5): 1402–6. doi :10.1212/wnl.50.5.1402. PMID 9595995. S2CID 24848310.
^ Kissel JT, McDermott MP, Mendell JR, King WM, Pandya S, Griggs RC, Tawil R, FSH-DY G (23 de octubre de 2001). "Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de albuterol en distrofia facioescapulohumeral". Neurología . 57 (8): 1434–40. doi :10.1212/wnl.57.8.1434. PMID 11673585. S2CID 28093111.
^ van der Kooi EL, Vogels OJ, van Asseldonk RJ, Lindeman E, Hendriks JC, Wohlgemuth M, van der Maarel SM, Padberg GW (24 de agosto de 2004). "Entrenamiento de fuerza y albuterol en distrofia muscular facioescapulohumeral". Neurología . 63 (4): 702–8. doi :10.1212/01.wnl.0000134660.30793.1f. PMID 15326246. S2CID 22778327.
^ ab Campbell AE, Oliva J, Yates MP, Zhong JW, Shadle SC, Snider L, Singh N, Tai S, Hiramuki Y, Tawil R, van der Maarel SM, Tapscott SJ, Sverdrup FM (4 de septiembre de 2017). "Inhibidores y agonistas del bromodominio BET del receptor adrenérgico beta-2 identificados en pruebas de detección de compuestos que inhiben la expresión de DUX4 en células musculares FSHD". Músculo esquelético . 7 (1): 16. doi : 10.1186/s13395-017-0134-x . PMC 5584331 . PMID 28870238.
^ Elsheikh BH, Bollman E, Peruggia M, King W, Galloway G, Kissel JT (24 de abril de 2007). "Ensayo piloto de diltiazem en la distrofia muscular facioescapulohumeral". Neurología . 68 (17): 1428–9. doi :10.1212/01.wnl.0000264017.08217.39. PMID 17452589. S2CID 361422.
^ Wyeth inicia un ensayo clínico con la terapia experimental para la distrofia muscular MYO-029
^ Malcolm E (18 de junio de 2019). "ACE-083". Noticias sobre distrofia muscular . Consultado el 19 de diciembre de 2019 .
^ Vultaggio M (5 de octubre de 2018). «Por qué Rufus Sewell quería interpretar al villano John Smith de 'El hombre en el castillo'». Newsweek . Archivado desde el original el 6 de noviembre de 2018. Consultado el 12 de abril de 2022 .
^ Kakutani M (9 de junio de 2006). «'Stuart: A Life Backwards', de Alexander Masters, un retrato de un hombre sin hogar». The New York Times . Archivado desde el original el 16 de enero de 2018.
^ White A (19 de diciembre de 2023). "Steve Way, estrella de 'Ramy', se une al drama independiente 'Good Bad Things' como productor ejecutivo (exclusivo)". The Hollywood Reporter . Consultado el 31 de enero de 2024 .
^ jkinoshita (25 de agosto de 2022). "Una nueva película presentará a un hombre con FSHD". Sociedad FSHD . Consultado el 31 de enero de 2024 .
^ "Un defensor de los derechos de las personas con discapacidad preserva su voz con el iPhone". Apple Newsroom . Consultado el 21 de febrero de 2024 .
^ ab Kinoshita J (16 de agosto de 2019). "¿Qué hay en un nombre? – Sociedad FSHD". Sociedad FSHD . Archivado desde el original el 12 de abril de 2022. Consultado el 18 de agosto de 2019 .
^ ab "Nuestra historia". Sociedad FSHD . Archivado desde el original el 27 de febrero de 2022.
^ ab Bartlett J (19 de agosto de 2014). "Dan Perez: Vivir con y luchar contra una enfermedad mortal". Boston Business Journal . Archivado desde el original el 12 de abril de 2022. Consultado el 12 de abril de 2022 .
^ "FSHD Society". NORD (Organización Nacional de Enfermedades Raras) . Archivado desde el original el 2022-05-13 . Consultado el 2022-04-12 .
^ "FSHD Society obtiene la acreditación de BBB Wise Giving Alliance". Prweb . 26 de abril de 2022. Archivado desde el original el 29 de abril de 2022 . Consultado el 29 de abril de 2022 .
^ "Esto es FSHD". HuffPost . 16 de julio de 2014. Archivado desde el original el 2 de agosto de 2019 . Consultado el 12 de abril de 2022 .
^ Krummey C (30 de marzo de 2017). «Una pareja de Kirkland recauda 3,2 millones de dólares para la investigación de la distrofia muscular por FSH». Kirkland Reporter . Archivado desde el original el 16 de junio de 2017. Consultado el 9 de abril de 2022 .
^ "Acerca de nosotros: Amigos de la investigación de la FSH". Amigos de la investigación de la FSH . Archivado desde el original el 17 de febrero de 2020. Consultado el 9 de abril de 2022 .
^ AMRA Medical (13 de octubre de 2021). "Análisis de resonancia magnética de cuerpo entero de AMRA Medical utilizado en el estudio de la red de investigación de ensayos clínicos de FSHD para el desarrollo de biomarcadores". Cision PR Newswire . Archivado desde el original el 1 de noviembre de 2021 . Consultado el 9 de abril de 2022 .
^ Avidity Biosciences, Inc. (16 de agosto de 2021). "Avidity Biosciences inicia una colaboración con la red de ensayos clínicos de FSHD para respaldar el desarrollo de biomarcadores para su uso en ensayos clínicos futuros". Cision PR Newswire . Archivado desde el original el 16 de agosto de 2021.
^ Overington C (24 de septiembre de 2016). "Está físicamente agotado, pero su cerebro está alerta. El exbanquero de Macquarie Bill Moss ha vuelto al negocio". The Australian .
^ abc Chancellor J (7 de septiembre de 2020). "El comprador se abalanza sobre la corella de Brett Whiteley" . The Australian . Consultado el 9 de abril de 2022 .
^ ab Tasker SJ (26 de mayo de 2018). «Bill Moss, el biotecnológico decididamente decidido y la búsqueda de una cura» . The Australian . Consultado el 9 de abril de 2022 .
^ ab Voermans NC, Vriens-Munoz Bravo M, Padberg GW, Laforêt P, taller de la Red Europea de Ensayos sobre FSHD, estudio g (septiembre de 2021). "1.er taller de la Red Europea de Ensayos sobre FSHD: trabajando hacia la preparación para los ensayos en toda Europa". Trastornos neuromusculares . 31 (9): 907–918. doi :10.1016/j.nmd.2021.07.013. hdl : 1887/3505452 . PMID 34404575. S2CID 236217036 . Archivado desde el original el 19 de marzo de 2024.
^ Judd A (8 de marzo de 2022). "El fundador de Lululemon, Chip Wilson, dona 100 millones de dólares para encontrar la cura de su enfermedad, 30 años después del diagnóstico". Noticias globales . Consultado el 9 de abril de 2022 .
^ Isola F (23 de abril de 2019). «'No vas a rendirte': Un paso a la vez, el locutor de radio de los Nets, Chris Carrino, sigue caminando con la cabeza alta». The Athletic . Archivado desde el original el 14 de febrero de 2023. Consultado el 9 de abril de 2022 .
^ "Actriz que rompe barreras como primera actriz principal de Broadway en silla de ruedas". NBC News . 19 de marzo de 2024 . Consultado el 21 de febrero de 2024 .
^ "Perfiles de la comunidad: la actriz Madison Ferris". Charla franca de FSHD con Tim Hollenback . Audioboom. 13 de septiembre de 2022. Archivado desde el original el 21 de febrero de 2024. Consultado el 21 de febrero de 2024 .
^ Shedloski D (24 de febrero de 2020). "No hay forma de detener a Morgan Hoffmann en su lucha contra la distrofia muscular". Golf Digest . Archivado desde el original el 5 de marzo de 2022. Consultado el 12 de abril de 2022 .
^ Sandomir R (3 de febrero de 2018). "El Dr. Arnold Gold, de 92 años, muere; hizo de la atención compasiva una causa". The New York Times . ISSN 0362-4331 . Consultado el 21 de febrero de 2024 .
^ Rickard A, Petek L, Miller D (5 de agosto de 2015). "La expresión endógena de DUX4 en los miotubos de FSHD es suficiente para provocar la muerte celular e interrumpir las vías de empalme de ARN y migración celular". Hum. Mol. Genet . 24 (20): 5901–14. doi :10.1093/hmg/ddv315. PMC 4581613. PMID 26246499 .
^ "Fulcrum Therapeutics adquiere los derechos globales de Losmapimod, una posible terapia modificadora de la enfermedad para la distrofia muscular facioescapulohumeral". BioSpace . Consultado el 12 de agosto de 2019 .
^ "El resultado del ensayo ReDUX4 supera las expectativas". Sociedad FSHD . Wayback Machine. 2021-06-24. Archivado desde el original el 26 de junio de 2021 . Consultado el 26 de junio de 2021 .
^ "Eficacia y seguridad de losmapimod en sujetos con distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD)". ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos . Consultado el 12 de agosto de 2019 .
^ "Facio se presentará en el Congreso de la World Muscle Society". Facio Therapies . 30 de septiembre de 2019 . Consultado el 9 de noviembre de 2019 .
^ "Facio revela un nuevo mecanismo que ataca la causa de la FSHD". Facio Therapies . 24 de junio de 2019 . Consultado el 9 de noviembre de 2019 .
^ "Arrowhead Pharmaceuticals anuncia un fármaco candidato para la FSHD". FSHD Society . 15 de abril de 2021 . Consultado el 15 de abril de 2021 .
^ "Arrowhead anuncia ARO-DUX4 como el primer candidato de RNAi dirigido al músculo que utiliza la plataforma TRiMTM". Businesswire . 15 de abril de 2021 . Consultado el 15 de abril de 2021 .
^ Saad NY, Al-Kharsan M, Garwick-Coppens SE, Chermahini GA, Harper MA, Palo A, Boudreau RL, Harper SQ (diciembre de 2021). "El miRNA humano miR-675 inhibe la expresión de DUX4 y puede explotarse como un posible tratamiento para la distrofia muscular facioescapulohumeral". Nature Communications . 12 (1): 7128. Bibcode :2021NatCo..12.7128S. doi :10.1038/s41467-021-27430-1. PMC 8654987 . PMID 34880230.
^ Joubert R, Mariot V, Charpentier M, Concordet JP, Dumonceaux J (23 de diciembre de 2020). "Edición genética dirigida a la señal de poliadenilación DUX4: ¿una terapia para la FSHD?". Journal of Personalized Medicine . 11 (1): 7. doi : 10.3390/jpm11010007 . PMC 7822190 . PMID 33374516.
^ DeSimone AM, Leszyk J, Wagner K, Emerson CP (11 de diciembre de 2019). "Identificación de la vía del ácido hialurónico como diana terapéutica para la distrofia muscular facioescapulohumeral". Science Advances . 5 (12): eaaw7099. Bibcode :2019SciA....5.7099D. doi :10.1126/sciadv.aaw7099. PMC 6905861 . PMID 31844661.
^ Bosnakovski D, da Silva MT, Sunny ST, Ener ET, Toso EA, Yuan C, Cui Z, Walters MA, Jadhav A, Kyba M (septiembre de 2019). "Un nuevo inhibidor de P300 revierte la hiperacetilación global de la histona H3 mediada por DUX4, la expresión del gen diana y la muerte celular". Science Advances . 5 (9): eaaw7781. Bibcode :2019SciA....5.7781B. doi :10.1126/sciadv.aaw7781. PMC 6739093 . PMID 31535023.
^ Passerieux E, Hayot M, Jaussent A, Carnac G, Gouzi F, Pillard F, Picot MC, Böcker K, Hugon G, Pincemail J, Defraigne JO, Verrips T, Mercier J, Laoudj-Chenivesse D (abril de 2015). "Efectos de la suplementación con vitamina C, vitamina E, gluconato de zinc y selenometionina sobre la función muscular y los biomarcadores de estrés oxidativo en pacientes con distrofia facioescapulohumeral: un ensayo clínico controlado aleatorizado doble ciego" (PDF) . Free Radical Biology & Medicine . 81 : 158–69. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2014.09.014. PMID 25246239. S2CID 10971952.
^ Han JJ, Kurillo G, Abresch RT, de Bie E, Nicorici A, Bajcsy R (febrero de 2015). "Espacio de trabajo accesible en distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) mediante Kinect". Muscle & Nerve . 51 (2): 168–175. doi :10.1002/mus.24287. ISSN 0148-639X. PMC 4233016 . PMID 24828906.
^ Dany A, Barbe C, Rapin A, Réveillère C, Hardouin JB, Morrone I, Wolak-Thierry A, Dramé M, Calmus A, Sacconi S, Bassez G, Tiffreau V, Richard I, Gallais B, Prigent H, Taiar R, Jolly D, Novella JL, Boyer FC (2015). "Construcción de un cuestionario de calidad de vida para la enfermedad neuromuscular de progresión lenta". Investigación sobre la calidad de vida . 24 (11): 2615–2623. doi :10.1007/s11136-015-1013-8. ISSN 0962-9343. PMID 26141500. S2CID 25834947.
^ Mul K, Hamadeh T, Horlings C, Tawil R, Statland JM, Sacconi S, Corbett AJ, Voermans NC, Faber CG, van Engelen B, Merkies I (10 de abril de 2021). "Escala de discapacidad general de Rasch para la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD-RODS)". Revista Europea de Neurología . 28 (7): 2339–2348. doi : 10.1111/ene.14863 . PMC 8251612 . PMID 33838063.
^ Eichinger K, Heatwole C, Iyadurai S, King W, Baker L, Heininger S, Bartlett A, Dilek N, Martens WB, Mcdermott M, Kissel JT, Tawil R, Statland JM (30 de enero de 2018). "Medida compuesta funcional de resultado de la distrofia muscular facioescapulohumeral". Muscle & Nerve . 58 : 72–78. doi :10.1002/mus.26088. PMC 6066464 . PMID 29381807.
Enlaces externos
Alianza Mundial de FSHD: Organizaciones de defensa de pacientes con FSHD en todo el mundo
