Secciones del cerebro y cómo se relaciona el autismo con ellas
Se han reconocido o propuesto muchas causas del autismo , incluidos factores ambientales y genéticos , pero la comprensión de la teoría de la causalidad del autismo es incompleta. [1] Se han hecho intentos de incorporar las causas genéticas y ambientales conocidas en un marco causal integral. [2] El TEA (trastorno del espectro autista) es un trastorno del desarrollo neurológico caracterizado por deficiencias en la capacidad comunicativa y la interacción social, así como conductas, intereses o actividades restringidas y repetitivas no adecuadas para la etapa de desarrollo del individuo. La gravedad de los síntomas y el deterioro funcional varían entre individuos. [3]
Existen muchas causas ambientales, genéticas y biológicas conocidas del autismo. Las investigaciones indican que los factores genéticos contribuyen predominantemente a su aparición. La heredabilidad del autismo es compleja y se desconocen muchas de las interacciones genéticas implicadas. [1] En casos raros, el autismo se ha asociado con agentes que causan defectos de nacimiento . [4] Se han propuesto muchas otras causas.
Se ha planteado la hipótesis de que diferentes disfunciones cerebrales subyacentes dan lugar a los síntomas comunes del autismo, de la misma manera que tipos de cerebro completamente diferentes dan lugar a discapacidad intelectual . [1] [5] En los últimos años, la prevalencia y el número de personas diagnosticadas con el trastorno han aumentado drásticamente. Hay muchas razones posibles para esta ocurrencia, en particular los cambios en los criterios de diagnóstico del autismo. [6]
Los factores ambientales que se ha afirmado que contribuyen al autismo o exacerban sus síntomas, o que pueden ser importantes para considerar en futuras investigaciones, incluyen ciertos alimentos, [7] enfermedades infecciosas , metales pesados , solventes , gases de escape de diésel , PCB , ftalatos y fenoles utilizados en productos plásticos , pesticidas , retardantes de llama bromados , alcohol , tabaquismo y drogas ilícitas . [6] Entre estos factores, las vacunas han atraído mucha atención, ya que los padres pueden darse cuenta por primera vez de los síntomas autistas en su hijo alrededor del momento de una vacunación de rutina, y la preocupación de los padres sobre las vacunas ha llevado a una disminución de la aceptación de las inmunizaciones infantiles y una creciente probabilidad de brotes de sarampión . [8] [9] Una abrumadora evidencia científica no muestra una asociación causal entre la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) y el autismo . Aunque no hay evidencia definitiva de que el conservante de vacunas timerosal cause autismo, los estudios han indicado un posible vínculo entre el timerosal y el autismo en individuos con una predisposición hereditaria a trastornos autoinmunes. [10] [11] En 2007, el Centro para el Control de Enfermedades declaró que no había respaldo para un vínculo entre el timerosal y el autismo, citando evidencia de varios estudios, así como un aumento continuo en los casos de autismo luego de la eliminación del timerosal de las vacunas infantiles. [12]
Genética
Los factores genéticos pueden ser la causa más importante del autismo. Los primeros estudios con gemelos habían estimado que la heredabilidad era superior al 90%, lo que significa que la genética explica más del 90% de si un niño desarrollará autismo. [1] Esto puede ser una sobreestimación, ya que estudios posteriores con gemelos estiman la heredabilidad entre el 60 y el 90%. [1] [13] La evidencia hasta ahora todavía sugiere un fuerte componente genético, y uno de los estudios más grandes y recientes estima la heredabilidad en el 83%. [14] Muchos de los gemelos no autistas tenían discapacidades sociales o de aprendizaje. Para los hermanos adultos, el riesgo de tener una o más características del fenotipo autista más amplio podría ser tan alto como el 30%. [15]
A pesar de la fuerte heredabilidad, la mayoría de los casos de autismo se dan esporádicamente sin evidencia reciente de antecedentes familiares. Se ha planteado la hipótesis de que las mutaciones espontáneas de novo en el espermatozoide o el óvulo contribuyen a la probabilidad de desarrollar autismo. [16] [1] Hay dos líneas de evidencia que apoyan esta hipótesis. En primer lugar, los individuos con autismo tienen una fecundidad significativamente reducida, tienen 20 veces menos probabilidades de tener hijos que el promedio, lo que reduce la persistencia de las mutaciones en los genes del TEA a lo largo de varias generaciones en una familia. [1] [5] En segundo lugar, la probabilidad de tener un hijo que desarrolle autismo aumenta con la edad de los padres, y las mutaciones en el esperma se acumulan gradualmente a lo largo de la vida de un hombre. [1] [17]
Los primeros genes que se demostró definitivamente que contribuyen al riesgo de autismo fueron descubiertos a principios de la década de 1990 por investigadores que analizaban formas específicas de género de autismo causadas por mutaciones en el cromosoma X. Una expansión de la repetición del trinucleótido CGG en el promotor del gen FMR1 en los niños causa el síndrome del cromosoma X frágil , y al menos el 20% de los niños con esta mutación tienen comportamientos compatibles con el trastorno del espectro autista. [18] [19] Las mutaciones que inactivan el gen MECP2 causan el síndrome de Rett , que está asociado con comportamientos autistas en las niñas, y en los niños la mutación es letal embrionaria. [20]
Además de estos primeros ejemplos, el papel de las mutaciones de novo en el autismo se hizo evidente por primera vez cuando las tecnologías de microarrays de ADN alcanzaron la resolución suficiente para permitir la detección de la variación del número de copias (CNV) en el genoma humano. [21] [22] Las CNV son el tipo más común de variación estructural en el genoma, y consisten en deleciones y duplicaciones de ADN que varían en tamaño desde una kilobase hasta unas pocas megabases . El análisis de microarrays ha demostrado que las CNV de novo ocurren a una tasa significativamente mayor en casos esporádicos de autismo en comparación con la tasa en sus hermanos de desarrollo típico y controles no relacionados. Una serie de estudios ha demostrado que las CNV de novo que alteran genes ocurren aproximadamente cuatro veces más frecuentemente en el autismo que en los controles y contribuyen aproximadamente al 5-10% de los casos. [16] [23] [24] [25] Con base en estos estudios, se predice que hay 130-234 loci CNV relacionados con el autismo. [25] El primer estudio de secuenciación del genoma completo que cataloga de manera exhaustiva la variación estructural de novo con una resolución mucho mayor que los estudios de microarrays de ADN ha demostrado que la tasa de mutación es de aproximadamente el 20% y no es elevada en el autismo en comparación con los controles hermanos. [26] Las variantes estructurales en individuos con autismo son mucho más grandes y tienen cuatro veces más probabilidades de alterar los genes, lo que refleja los hallazgos de los estudios de CNV. [26]
Los estudios de CNV fueron seguidos de cerca por estudios de secuenciación del exoma , que secuencian el 1-2% del genoma que codifica proteínas (el " exoma "). Estos estudios encontraron que se observaron mutaciones inactivadoras de genes de novo en aproximadamente el 20% de los individuos con autismo, en comparación con el 10% de los hermanos no afectados, lo que sugiere que la etiología del autismo está impulsada por estas mutaciones en alrededor del 10% de los casos. [27] [28] [29] [30] [31] [32] Se predice que hay 350-450 genes que aumentan significativamente la susceptibilidad al autismo cuando se ven afectados por mutaciones inactivadoras de novo . [33] Se predice que un 12% adicional de los casos son causados por mutaciones sin sentido que alteran las proteínas que cambian un aminoácido pero no inactivan un gen. [29] Por lo tanto, aproximadamente el 30% de las personas con autismo tienen una gran mutación de novo espontánea que elimina o duplica genes, o una mutación que cambia el código de aminoácidos de un gen individual. Un 5-10% adicional de los casos han heredado una variación estructural en loci que se sabe que están asociados con el autismo, y estas variantes estructurales conocidas pueden surgir de novo en los padres de los niños afectados. [26]
Se han identificado definitivamente decenas de genes y CNV basándose en la observación de mutaciones recurrentes en diferentes individuos, y se han encontrado pruebas sugestivas de más de 100 otros. [34] La Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons (SFARI) detalla la evidencia de cada locus genético asociado con el autismo. [35]
Estos hallazgos tempranos de genes y CNV han demostrado que las características cognitivas y conductuales asociadas con cada una de las mutaciones subyacentes son variables. Cada mutación está asociada a una variedad de diagnósticos clínicos y también se puede encontrar en un pequeño porcentaje de individuos sin diagnóstico clínico. [36] [37] Por lo tanto, los trastornos genéticos que comprenden el autismo no son específicos del autismo. Las mutaciones en sí se caracterizan por una variabilidad considerable en el resultado clínico y, por lo general, solo un subconjunto de portadores de mutaciones cumple los criterios para el autismo. Esta expresividad variable da como resultado que diferentes individuos con la misma mutación varíen considerablemente en la gravedad de su rasgo particular observado. [38]
La conclusión de estos estudios recientes de mutación de novo es que el espectro del autismo se está dividiendo en cuantos de trastornos individuales definidos por la genética. [38]
Un gen que se ha vinculado al autismo es SHANK2 . [39] Las mutaciones en este gen actúan de manera dominante. Las mutaciones en este gen parecen causar hiperconectividad entre las neuronas.
Un estudio realizado sobre 42.607 casos de autismo ha identificado 60 genes nuevos, cinco de los cuales tenían un impacto más moderado en los síntomas autistas. Las variantes genéticas relacionadas a menudo se heredaban de los padres del participante. [40]
Trastornos
Algunas condiciones que rara vez pueden asociarse con la aparición de TEA son: [41]
Los mecanismos epigenéticos pueden aumentar el riesgo de autismo. Los cambios epigenéticos se producen como resultado no de cambios en la secuencia de ADN, sino de la modificación de las histonas cromosómicas o de la modificación de las bases de ADN. Se sabe que estas modificaciones se ven afectadas por factores ambientales, como la nutrición, los medicamentos y el estrés mental. [42] Se ha expresado interés en las regiones impresas en los cromosomas 15q y 7q. [43]
La mayoría de los datos respaldan un modelo poligénico y epistático , lo que significa que el trastorno está causado por dos o más genes y que estos genes interactúan de manera compleja. Se han identificado varios genes, entre dos y quince en número, que podrían contribuir potencialmente a la susceptibilidad a la enfermedad. [44] [45] Aún no se ha descubierto una determinación exacta de la causa del TEA y probablemente no haya una única causa genética de ningún conjunto particular de trastornos, lo que lleva a muchos investigadores a creer que los mecanismos epigenéticos, como la impronta genómica o las epimutaciones, pueden desempeñar un papel importante. [46] [47]
Los mecanismos epigenéticos pueden contribuir a los fenotipos de la enfermedad . Las modificaciones epigenéticas incluyen la metilación de la citosina del ADN y las modificaciones postraduccionales de las histonas . Estos mecanismos contribuyen a regular la expresión génica sin cambiar la secuencia del ADN y pueden verse influenciados por la exposición a factores ambientales y pueden ser hereditarios de los padres. [43] El síndrome de Rett y el síndrome del cromosoma X frágil (SXF) son trastornos monogénicos relacionados con el autismo con síntomas superpuestos que incluyen desarrollo neurológico deficiente, lenguaje y comunicación deteriorados, dificultades en las interacciones sociales y gestos estereotipados con las manos. No es raro que a un paciente se le diagnostique autismo y síndrome de Rett y/o SXF. Los mecanismos reguladores epigenéticos desempeñan un papel central en la patogénesis de estos dos trastornos. [46] [48] [49]
La impronta genómica también puede contribuir al desarrollo del autismo. La impronta genómica es otro ejemplo de regulación epigenética de la expresión génica. En este caso, la modificación o modificaciones epigenéticas hacen que la descendencia exprese la copia materna de un gen o la copia paterna de un gen, pero no ambas. El gen impreso se silencia mediante mecanismos epigenéticos. Los genes candidatos y los alelos de susceptibilidad para el autismo se identifican utilizando una combinación de técnicas, incluidos análisis de todo el genoma y específicos de la compartición de alelos en pares de hermanos, utilizando estudios de asociación y pruebas de desequilibrio de transmisión (TDT) de genes candidatos funcionales y/o posicionales y el examen de aberraciones citogenéticas nuevas y recurrentes. Los resultados de numerosos estudios han identificado varias regiones genómicas que se sabe que están sujetas a la impronta, genes candidatos e interacciones entre genes y ambiente. En particular, los cromosomas 15q y 7q parecen ser puntos calientes epigenéticos que contribuyen al autismo. Además, los genes en el cromosoma X pueden desempeñar un papel importante, como en el síndrome de Rett. [43]
Una base importante para la causalidad del autismo es también la sobre o subproducción de células cerebrales permanentes ( neuronas , oligodendrocitos y astrocitos ) por parte de las células precursoras neuronales durante el desarrollo fetal. [50]
La apnea del sueño puede provocar hipoxia intermitente y su prevalencia ha aumentado debido en parte a la epidemia de obesidad . Los factores de riesgo maternos conocidos para el diagnóstico de autismo en su descendencia son similares a los factores de riesgo de la apnea del sueño. Por ejemplo, la edad materna avanzada, la obesidad materna , la diabetes tipo 2 materna y la hipertensión materna aumentan el riesgo de autismo en su descendencia. [55] [56] [57] [58] Asimismo, todos estos son factores de riesgo conocidos para la apnea del sueño. [59] [60] [61]
Un estudio encontró que la apnea del sueño gestacional estaba asociada con puntuaciones bajas en pruebas de lectura en niños y que este efecto puede estar mediado por un mayor riesgo de que el niño tenga apnea del sueño. [62] Otro estudio informó puntuaciones bajas de desarrollo social en el 64% de los bebés nacidos de madres con apnea del sueño en comparación con el 25% de los bebés nacidos de controles, lo que sugiere que la apnea del sueño en el embarazo puede tener un efecto en el desarrollo neurológico de la descendencia. [63] También hubo un aumento en la cantidad de ronquidos que las madres con apnea del sueño informaron en sus bebés en comparación con los controles. [63] Los niños con apnea del sueño tienen "hiperactividad, problemas de atención, agresividad, menor competencia social, peor comunicación y/o habilidades adaptativas disminuidas". [64] Un estudio encontró mejoras significativas en los síntomas similares al TDAH, la agresión, los problemas sociales y los problemas de pensamiento en niños autistas que se sometieron a adenoamigdalectomía por apnea del sueño. [65] Los problemas de sueño en el autismo se han relacionado en un estudio con cambios cerebrales, particularmente en el hipocampo, aunque este estudio no prueba causalidad. [66] Una presentación común de la apnea del sueño en niños con autismo es el insomnio. [67] Todos los síndromes genéticos conocidos que están relacionados con el autismo tienen una alta prevalencia de apnea del sueño. La prevalencia de apnea del sueño en el síndrome de Down es del 50% - 100%. [68] Los problemas de sueño y la AOS en esta población se han relacionado con el desarrollo del lenguaje. [69] Dado que el autismo se manifiesta en el período de desarrollo temprano, la apnea del sueño en el síndrome de Down y otros síndromes genéticos como el síndrome del cromosoma X frágil comienzan temprano (en la infancia o poco después), y los trastornos del sueño alteran el desarrollo cerebral, [70] es plausible que algunas de las diferencias del desarrollo neurológico observadas en estos síndromes genéticos sean causadas al menos parcialmente por los efectos de la apnea del sueño no tratada.
Hipótesis infecciosas
Una hipótesis sugiere que la infección viral prenatal puede contribuir al desarrollo del autismo. La exposición prenatal a la rubéola o al citomegalovirus activa la respuesta inmunitaria de la madre y puede aumentar en gran medida el riesgo de autismo en ratones. [71] El síndrome de rubéola congénita es la causa ambiental más convincente del autismo. [72] Los eventos inmunológicos asociados a infecciones en el embarazo temprano pueden afectar el desarrollo neuronal más que las infecciones en el embarazo tardío, no solo para el autismo, sino también para los trastornos psiquiátricos de presunto origen del desarrollo neurológico, en particular la esquizofrenia . [73]
Un metanálisis de 36 estudios realizado en 2021 sugirió una relación entre el recuerdo de una infección durante el embarazo por parte de las madres y el hecho de tener hijos con autismo. [74]
Agentes ambientales
Los teratógenos son agentes ambientales que causan defectos de nacimiento . Algunos agentes que se cree que causan defectos de nacimiento también se han sugerido como posibles factores de riesgo de autismo, aunque hay poca o ninguna evidencia científica que respalde tales afirmaciones. Estos incluyen la exposición del embrión al ácido valproico , [1] paracetamol , [75] talidomida o misoprostol . [76] Estos casos son raros. [77] También se han planteado preguntas sobre si el etanol (alcohol de grano) aumenta el riesgo de autismo, como parte del síndrome de alcoholismo fetal o defectos de nacimiento relacionados con el alcohol. [76] Todos los teratógenos conocidos parecen actuar durante las primeras ocho semanas desde la concepción, y aunque esto no excluye la posibilidad de que el autismo pueda iniciarse o afectarse más tarde, es una evidencia sólida de que el autismo surge muy temprano en el desarrollo. [4]
Se demostró que existe una pequeña relación significativa entre la exposición prenatal a contaminantes del aire y el riesgo de autismo. Este hallazgo no fue uniforme en todos los estudios y la exposición a contaminantes se midió indirectamente. [78]
La diabetes en la madre durante el embarazo es un factor de riesgo significativo para el autismo; un metaanálisis de 2009 encontró que la diabetes gestacional estaba asociada con un riesgo dos veces mayor. Una revisión de 2014 también encontró que la diabetes materna estaba significativamente asociada con un mayor riesgo de autismo. [55] Aunque la diabetes causa anomalías metabólicas y hormonales y estrés oxidativo , no se conoce ningún mecanismo biológico para la asociación entre la diabetes gestacional y el riesgo de autismo. [81]
Se encontró que los diagnósticos maternos de síndrome de ovario poliquístico estaban asociados con un mayor riesgo de autismo. [82]
La obesidad materna durante el embarazo también puede aumentar el riesgo de autismo, aunque se necesitan más estudios. [83]
La desnutrición materna durante la preconcepción y el embarazo influye en el desarrollo neurológico fetal. La restricción del crecimiento intrauterino se asocia con el autismo, tanto en los bebés nacidos a término como en los prematuros. [84]
Otroen el útero
Se ha planteado la hipótesis de que el ácido fólico tomado durante el embarazo podría desempeñar un papel en la reducción de los casos de autismo al modular la expresión genética a través de un mecanismo epigenético . Esta hipótesis está respaldada por múltiples estudios. [85]
Se ha planteado la hipótesis de que el estrés prenatal , que consiste en la exposición a eventos vitales o factores ambientales que angustian a una futura madre, contribuye al autismo, posiblemente como parte de una interacción entre genes y ambiente. Se ha informado que el autismo está asociado con el estrés prenatal tanto con estudios retrospectivos que examinaron factores estresantes como la pérdida del trabajo y la discordia familiar, como con experimentos naturales que involucraron la exposición prenatal a tormentas; estudios en animales han informado que el estrés prenatal puede alterar el desarrollo cerebral y producir comportamientos similares a los síntomas del autismo. [86] Otros estudios ponen en duda esta asociación, en particular estudios basados en la población en Inglaterra y Suecia que no encontraron ningún vínculo entre los eventos vitales estresantes y el autismo. [87]
La teoría de la testosterona fetal plantea la hipótesis de que los niveles más elevados de testosterona en el líquido amniótico de las madres impulsan el desarrollo cerebral hacia una mejor capacidad para ver patrones y analizar sistemas complejos, al tiempo que disminuyen la comunicación y la empatía, enfatizando los rasgos "masculinos" sobre los "femeninos", o en la terminología de la teoría ES , enfatizando la "sistematización" sobre la "empatía". Un proyecto ha publicado varios informes que sugieren que los niveles elevados de testosterona fetal podrían producir comportamientos relevantes a los observados en el autismo. [88]
Se ha planteado la hipótesis , basándose en parte en estudios realizados en animales, de que las ecografías diagnósticas administradas durante el embarazo aumentan el riesgo de autismo en el niño. Esta hipótesis no está respaldada por investigaciones publicadas de forma independiente, y los exámenes de los niños cuyas madres se sometieron a una ecografía no han permitido encontrar pruebas de efectos nocivos. [89]
Algunas investigaciones sugieren que la exposición materna a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina durante el embarazo está asociada con un mayor riesgo de autismo, pero no está claro si existe un vínculo causal entre ambos. [90] Hay evidencia, por ejemplo, de que esta asociación puede ser un artefacto de confusión por enfermedad mental materna. [91]
El autismo se asocia con algunas afecciones perinatales y obstétricas . Los bebés que nacen prematuros a menudo tienen diversos deterioros del desarrollo neurológico relacionados con las habilidades motoras, la cognición, el lenguaje receptivo y expresivo y las capacidades socioemocionales. [93] Los bebés prematuros también tienen un mayor riesgo de tener diversos trastornos del desarrollo neurológico, como parálisis cerebral y autismo, así como trastornos psiquiátricos relacionados con la atención, la ansiedad y la comunicación social deteriorada. [93] También se ha propuesto que las funciones del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal y la conectividad cerebral en los bebés prematuros pueden verse afectadas por el estrés relacionado con la UCIN, lo que resulta en déficits en la regulación emocional y las capacidades socioemocionales. [93] Un análisis de 2019 de los factores de riesgo perinatales y neonatales encontró que el autismo estaba asociado con posicionamiento fetal anormal, complicaciones del cordón umbilical, puntuación baja de Apgar a los 5 minutos , bajo peso al nacer y duración de la gestación, sufrimiento fetal, síndrome de aspiración de meconio , trauma o lesión durante el parto, hemorragia materna, parto múltiple, trastornos de la alimentación, anemia neonatal, defectos/malformaciones congénitas, incompatibilidad con el tipo de sangre materno e ictericia/hiperbilirrubinemia. Estas asociaciones no denotan una relación causal para ningún factor individual. [94] Existe una creciente evidencia de que la exposición perinatal a la contaminación del aire puede ser un factor de riesgo para el autismo, aunque esta evidencia tiene limitaciones metodológicas, incluyendo un pequeño número de estudios y la falta de control de posibles factores de confusión. [95] [96] Algunos estudios han encontrado una asociación entre el autismo y el uso frecuente de acetaminofeno (p. ej., Tylenol, paracetamol) por parte de la madre durante el embarazo. [97] [98] Esta asociación no demuestra necesariamente una relación causal.
Entorno posnatal
Se ha propuesto una amplia variedad de factores de riesgo postnatales que contribuyen al autismo, entre ellos anomalías gastrointestinales o del sistema inmunológico, alergias y exposición de los niños a medicamentos, infecciones, determinados alimentos o metales pesados. La evidencia de estos factores de riesgo es anecdótica y no ha sido confirmada por estudios fiables. [99]
Neuronas de la amígdala
Esta teoría plantea la hipótesis de que un fallo temprano del desarrollo que afecta a la amígdala repercute en el desarrollo de áreas corticales que median la percepción social en el dominio visual. La zona fusiforme de la cara de la corriente ventral está implicada. La idea es que está involucrada en el conocimiento social y la cognición social, y que los déficits en esta red son fundamentales en la causa del autismo. [100]
Enfermedad autoinmune
Esta teoría plantea la hipótesis de que los autoanticuerpos que atacan al cerebro o a elementos del metabolismo cerebral pueden causar o exacerbar el autismo. Está relacionada con la teoría de la infección materna, excepto que postula que el efecto es causado por los propios anticuerpos del individuo, posiblemente debido a un desencadenante ambiental después del nacimiento. También está relacionada con varias otras causas hipotéticas; por ejemplo, se ha planteado la hipótesis de que la infección viral causa autismo a través de un mecanismo autoinmunitario. [101]
Las interacciones entre el sistema inmunológico y el sistema nervioso comienzan temprano durante la embriogénesis , y el desarrollo neurológico exitoso depende de una respuesta inmunológica equilibrada. Es posible que la actividad inmunológica aberrante durante los períodos críticos del desarrollo neurológico sea parte del mecanismo de algunas formas de autismo. [102] Un pequeño porcentaje de los casos de autismo están asociados con una infección, generalmente antes del nacimiento. Los resultados de los estudios inmunológicos han sido contradictorios. Se han encontrado algunas anomalías en subgrupos específicos, y algunas de ellas se han replicado. No se sabe si estas anomalías son relevantes para la patología del autismo, por ejemplo, por infección o autoinmunidad, o si son secundarias a los procesos de la enfermedad. [103] Como los autoanticuerpos se encuentran en enfermedades distintas del autismo, y no siempre están presentes en el autismo, [104] la relación entre los trastornos inmunológicos y el autismo sigue siendo poco clara y controvertida. [105] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2015 encontraron que los niños con antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes tenían un mayor riesgo de autismo en comparación con los niños sin dichos antecedentes. [106]
Cuando existe una enfermedad autoinmune materna subyacente, los anticuerpos que circulan hacia el feto podrían contribuir al desarrollo de trastornos del espectro autista. [107]
Una revisión de 2016 concluye que las anomalías del sistema nervioso entérico podrían desempeñar un papel en varios trastornos neurológicos, incluido el autismo. Las conexiones neuronales y el sistema inmunológico son una vía que puede permitir que las enfermedades originadas en el intestino se propaguen al cerebro. [110] Una revisión de 2018 sugiere que la asociación frecuente de los trastornos gastrointestinales y el autismo se debe a anomalías del eje intestino-cerebro . [108]
La hipótesis del " síndrome del intestino permeable " desarrollada por Andrew Wakefield , conocido por su estudio fraudulento sobre otra causa del autismo , es popular entre los padres de niños con autismo. [111] [112] [113] Se basa en la idea de que los defectos en la barrera intestinal producen un aumento excesivo de la permeabilidad intestinal , permitiendo que las sustancias presentes en el intestino (incluyendo bacterias, toxinas ambientales y antígenos alimentarios ) pasen a la sangre. Los datos que apoyan esta teoría son limitados y contradictorios, ya que se han documentado tanto una permeabilidad intestinal aumentada como una permeabilidad normal en personas con autismo. Los estudios con ratones aportan cierto apoyo a esta teoría y sugieren la importancia de la flora intestinal , demostrando que la normalización de la barrera intestinal se asoció con una mejora en algunas de las conductas similares al autismo. [110] Estudios en subgrupos de personas con autismo mostraron la presencia de altos niveles plasmáticos de zonulina , una proteína que regula la permeabilidad abriendo los "poros" de la pared intestinal, así como disbiosis intestinal (niveles reducidos de Bifidobacteria y mayor abundancia de Akkermansia muciniphila , Escherichia coli , Clostridia y hongos Candida que promueven la producción de citocinas proinflamatorias , todo lo cual produce una permeabilidad intestinal excesiva. [114] Esto permite el paso de endotoxinas bacterianas desde el intestino al torrente sanguíneo, estimulando a las células del hígado a secretar factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), que modula la permeabilidad de la barrera hematoencefálica . Estudios en personas con TEA mostraron que las cascadas de TNFα producen citocinas proinflamatorias, lo que lleva a la inflamación periférica y la activación de la microglía en el cerebro, lo que indica neuroinflamación . [114] Además, se ha demostrado que los péptidos opioides neuroactivos de los alimentos digeridos se filtran al torrente sanguíneo y permean la barrera hematoencefálica, influyendo en las células neuronales y causando síntomas autistas. [114] (Véase la teoría de los precursores opiáceos endógenos)
Después de que un estudio preliminar de 1998 sobre tres niños con autismo tratados con infusión de secretina informara de una mejora de la función gastrointestinal y una mejora espectacular del comportamiento, muchos padres buscaron tratamiento con secretina y rápidamente se desarrolló un mercado negro para la hormona. [115] Estudios posteriores descubrieron que la secretina era claramente ineficaz para tratar el autismo. [116]
Teoría de los precursores opiáceos endógenos
En 1979 se propuso una posible asociación entre el autismo y los opiáceos, y se observó que la inyección de pequeñas cantidades de opiáceos a animales de laboratorio jóvenes producía síntomas similares a los observados en niños autistas. [117] La posibilidad de una relación entre el autismo y el consumo de gluten y caseína fue articulada por primera vez por Kalle Reichelt en 1991. [118]
La teoría de los opiáceos plantea la hipótesis de que el autismo es el resultado de un trastorno metabólico en el que los péptidos opioides gliadorfina (también conocida como gluteomorfina) y casomorfina , producidos a través del metabolismo del gluten (presente en el trigo y cereales relacionados) y la caseína (presente en productos lácteos), pasan a través de una pared intestinal anormalmente permeable y luego proceden a ejercer un efecto sobre la neurotransmisión a través de la unión con los receptores opioides. Se ha postulado que el exceso resultante de opioides afecta la maduración cerebral y causa síntomas autistas que incluyen : dificultades de comportamiento, problemas de atención y alteraciones en la capacidad comunicativa y el funcionamiento social y cognitivo. [118] [119]
Aunque se eliminan altos niveles de estos opioides en la orina, se ha sugerido que una pequeña parte de ellos pasa al cerebro causando interferencias en la transmisión de señales y la interrupción de la actividad normal. Tres estudios han informado que las muestras de orina de personas con autismo muestran un aumento de la excreción de péptidos de 24 horas. [118] Un estudio con un grupo de control no encontró diferencias apreciables en los niveles de opioides en muestras de orina de personas con autismo en comparación con los controles. [114] Dos estudios mostraron un aumento de los niveles de opioides en el líquido cefalorraquídeo de personas con autismo. [118]
La teoría afirma además que eliminar los precursores opiáceos de la dieta de un niño puede dar tiempo para que estos comportamientos cesen y el desarrollo neurológico en niños muy pequeños se reanude con normalidad. [120] A partir de 2021, estudios confiables no han demostrado el beneficio de las dietas sin gluten en el tratamiento del autismo. [121] [7] En el subconjunto de personas que tienen sensibilidad al gluten , hay evidencia limitada que sugiere que una dieta sin gluten puede mejorar algunos comportamientos autistas. [121] [7]
Factores relacionados con la nutrición
Se han realizado múltiples intentos para descubrir un vínculo entre varias deficiencias nutricionales como la vitamina D y el folato y el riesgo de autismo. [122] Aunque se han realizado muchos estudios sobre el papel de la vitamina D en el desarrollo del autismo, la mayoría de ellos están limitados por su incapacidad para evaluar la deficiencia antes de un diagnóstico de autismo. [122] Un metaanálisis sobre la asociación entre la vitamina D y el autismo encontró que las personas con autismo tenían niveles significativamente bajos de 25-hidroxi vitamina D sérica que aquellos sin autismo. [122] Otro análisis mostró diferencias significativas en los niveles de zinc entre individuos con y sin autismo. Aunque los estudios mostraron diferencias significativas en la ingesta de proteínas y calcio en individuos con autismo, los resultados fueron limitados por su imprecisión, inconsistencia y naturaleza indirecta. [122] Además, los niveles bajos de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) en el cerebro pueden resultar en deficiencia cerebral de folato (CFD), que se ha demostrado que está asociada con el autismo. [122] [123]
Exposición tóxica
Se han realizado numerosos estudios para estudiar la relación entre la exposición a sustancias tóxicas y el autismo, a pesar de las limitaciones relacionadas con la medición de la exposición a sustancias tóxicas, cuyos métodos a menudo eran indirectos y transversales. Se han realizado revisiones sistemáticas de numerosas toxinas, entre ellas la contaminación del aire, el timerosal, el mercurio inorgánico y los niveles de metales pesados en el cabello, las uñas y los fluidos corporales. [122]
Aunque no se encontró ningún vínculo entre el aditivo de la vacuna tiomersal y el riesgo de autismo, esta asociación puede ser válida para personas con predisposición hereditaria a sufrir trastornos autoinmunes. [11] [122]
La exposición ambiental al mercurio inorgánico puede estar asociada con un mayor riesgo de autismo, siendo los altos niveles de mercurio en el cuerpo un agente válido causante de enfermedades para el autismo. [122] [124]
No se ha encontrado evidencia significativa de una asociación entre el autismo y la concentración de mercurio, cobre, cadmio, selenio y cromo en el cabello, las uñas y los fluidos corporales. [122] [125] [124] Se encontró que los niveles de plomo eran significativamente más altos en individuos con autismo. [122] [124] La precisión y consistencia de los resultados no se mantuvieron en todos los estudios y fueron influenciadas por un estudio atípico. [122] Los comportamientos alimentarios atípicos de los niños autistas, junto con el mordisqueo habitual y la pica , dificultan determinar si el aumento de los niveles de plomo es una causa o una consecuencia del autismo. [126]
Locus coeruleus – sistema noradrenérgico
Esta teoría plantea la hipótesis de que las conductas autistas dependen, al menos en parte, de una desregulación del desarrollo que da lugar a un deterioro de la función del sistema locus coeruleus - noradrenérgico (LC-NA). El sistema LC-NA está muy involucrado en la excitación y la atención; por ejemplo, está relacionado con la adquisición y el uso de señales ambientales por parte del cerebro. [127]
Estrés oxidativo
Se ha postulado que el estrés oxidativo , el daño oxidativo del ADN y las interrupciones de la reparación del ADN desempeñan un papel en la etiopatología tanto del TEA como de la esquizofrenia. [128] Se cree que los factores fisiológicos y los mecanismos influenciados por el estrés oxidativo son muy influyentes en el riesgo de autismo. Las interacciones entre factores ambientales y genéticos pueden aumentar el estrés oxidativo en niños con autismo. [129] Esta teoría plantea la hipótesis de que la toxicidad y el estrés oxidativo pueden causar autismo en algunos casos. La evidencia incluye efectos genéticos en las vías metabólicas, capacidad antioxidante reducida, cambios enzimáticos y biomarcadores mejorados para el estrés oxidativo. [129] Una teoría es que el estrés daña las células de Purkinje en el cerebelo después del nacimiento, y es posible que el glutatión esté involucrado. [130] El polimorfismo de los genes involucrados en la metabolización del glutatión se evidencia por niveles más bajos de glutatión total y niveles más altos de glutatión oxidado en niños autistas. [129] [131] Según esta teoría, los antioxidantes pueden ser un tratamiento útil para el autismo. [132] Los factores ambientales pueden influir en el estrés oxidativo antes, durante y después del nacimiento, e incluyen metales pesados, infecciones, ciertos medicamentos y exposición tóxica a diversas fuentes, incluido el humo del cigarrillo, los contaminantes del aire y los pesticidas organofosforados. [129]
Construcción social
Más allá de los factores genéticos, epigenéticos y biológicos que pueden contribuir al diagnóstico de autismo, existen teorías relacionadas con la “identidad autista”. [133] Se ha teorizado que las percepciones hacia las características de los individuos autistas han sido fuertemente influenciadas por ideologías neurotípicas y normas sociales. [133]
La teoría de los constructos sociales sostiene que el límite entre lo normal y lo anormal es subjetivo y arbitrario, por lo que el autismo no existe como una entidad objetiva, sino sólo como un constructo social. Sostiene además que los propios individuos autistas tienen una forma de ser que es en parte una construcción social. [134]
Las variantes leves y moderadas del autismo son objetivos particulares de la teoría de que los factores sociales determinan lo que significa ser autista. La teoría plantea la hipótesis de que los individuos con estos diagnósticos habitan las identidades que se les han atribuido y promueven su sensación de bienestar al resistir o apropiarse de las atribuciones autistas. [135]
Lynn Waterhouse sugiere que el autismo se ha cosificado, en el sentido de que los procesos sociales lo han dotado de más realidad de la que justifica la evidencia científica. [136]
Aunque la construcción social de la identidad autista puede tener un impacto positivo en el bienestar y el tratamiento de las personas autistas. [133] Este no siempre es el caso cuando las personas en cuestión pertenecen a poblaciones históricamente marginadas. [133]
Infección viral
Muchos estudios han presentado evidencia a favor y en contra de la asociación del autismo con la infección viral después del nacimiento. Las ratas de laboratorio infectadas con el virus de Borna muestran algunos síntomas similares a los del autismo, pero los estudios de sangre de niños autistas no muestran evidencia de infección por este virus. Los miembros de la familia del virus del herpes pueden tener un papel en el autismo, pero la evidencia hasta ahora es anecdótica. Desde hace mucho tiempo se ha sospechado que los virus son desencadenantes de enfermedades inmunomediadas como la esclerosis múltiple , pero demostrar un papel directo de la causalidad viral es difícil en esas enfermedades, y los mecanismos por los cuales las infecciones virales podrían conducir al autismo son especulativos. [71]
Explicaciones evolutivas
Las investigaciones que exploran los beneficios evolutivos del autismo y los genes asociados sugieren que las personas con rasgos autistas pueden haber facilitado avances cruciales en la tecnología y el conocimiento de los sistemas naturales en el curso del desarrollo humano. [137] [138] Se ha sugerido que estas ventajas de los rasgos pueden haber resultado del intercambio de rasgos socialmente beneficiosos con otros que promueven las habilidades tecnológicas y los procesos de pensamiento sistemático. En estudios futuros, se puede demostrar que el autismo es similar a enfermedades, como la anemia de células falciformes , que demuestran un polimorfismo equilibrado . [139]
Un estudio de 2011 propuso la "hipótesis del recolector solitario" en la que los rasgos autistas, incluidas las mayores capacidades de inteligencia espacial, concentración y memoria, podrían haber sido seleccionados naturalmente para permitir la búsqueda de alimentos autosuficiente en un entorno más solitario. [140] [141] [142] El autor señala que estos individuos probablemente buscaron alimentos por sí mismos mientras interactuaban ocasionalmente con personas o grupos íntimos. Un estudio realizado por Spikins et al. (2016) examinó el papel del síndrome de Asperger como "una estrategia adaptativa prosocial alternativa ", que puede haberse desarrollado como resultado del surgimiento de la "moralidad colaborativa" en el contexto de la caza-recolección a pequeña escala . Los autores sugieren además que la "interdependencia mutua de diferentes estrategias sociales" puede haber "contribuido al surgimiento de la innovación y las redes sociales a gran escala". [143]
Reconstrucción del humano del Paleolítico superior Oase 2 con alrededor de un 7,3 % de ADN neandertal (de un ancestro de 4 a 6 generaciones atrás) [147]
Una teoría sobre los orígenes evolutivos y biológicos de los rasgos del autismo en el Homo sapiens que ha ganado atención recientemente en las décadas de 2010 y 2020 es que algunos genes vinculados al autismo pueden haberse originado a partir del cruce de los primeros humanos con los neandertales , un grupo extinto de humanos arcaicos (generalmente considerados como una especie distinta, Homo neanderthalensis , aunque algunos lo consideran una subespecie del Homo sapiens , conocido como H. sapiens neanderthalensis ) que vivió en Eurasia hasta hace unos 40.000 años.
La primera secuencia del genoma neandertal se publicó en 2010 e indicó firmemente un mestizaje entre neandertales y humanos modernos tempranos. [149] [150] [151] [152] Los genomas de todas las poblaciones modernas estudiadas contienen ADN neandertal. [149] [153] [154] [155] [156] Existen varias estimaciones para la proporción, como 1-4% [149] o 3,4-7,9% en los euroasiáticos modernos, [157] o 1,8-2,4% en los europeos modernos y 2,3-2,6% en los asiáticos orientales modernos. [158] Los europeos preagrícolas parecen haber tenido porcentajes similares, o ligeramente superiores, [156] a los asiáticos orientales modernos, y los números pueden haber disminuido en los primeros debido a la dilución con un grupo de personas que se habían separado antes de la introgresión neandertal . [159]
Por lo general, los estudios han informado que no se han encontrado niveles significativos de ADN neandertal en los africanos subsaharianos, pero un estudio de 2020 detectó entre un 0,3 y un 0,5 % en los genomas de cinco poblaciones de muestra africanas, probablemente el resultado de la migración de retorno de los euroasiáticos y el mestizaje con los africanos, así como del flujo genético de humanos a neandertales a partir de las dispersiones del Homo sapiens que precedieron a la mayor migración fuera de África , y también mostró porcentajes de ADN neandertal más iguales para las poblaciones europeas y asiáticas. [156] Estos bajos porcentajes de ADN neandertal en todas las poblaciones actuales indican un mestizaje pasado poco frecuente, [160] a menos que el mestizaje fuera más común con una población diferente de humanos modernos que no contribuyera al acervo genético actual. [159] Del genoma neandertal heredado, el 25 % en los europeos modernos y el 32 % en los asiáticos orientales modernos pueden estar relacionados con la inmunidad viral. [161] En total, aproximadamente el 20% del genoma neandertal parece haber sobrevivido en el acervo genético humano moderno. [162]
Debido a su pequeña población y la consecuente reducción de la efectividad de la selección natural, los neandertales acumularon varias mutaciones débilmente dañinas, que se introdujeron y se seleccionaron lentamente de la población humana moderna mucho más grande; la población hibridada inicial puede haber experimentado hasta un 94% de reducción en la aptitud en comparación con los humanos contemporáneos. Según esta medida, los neandertales pueden haber aumentado sustancialmente en aptitud. [163] Un estudio de 2017 centrado en genes arcaicos en Turquía encontró asociaciones con la enfermedad celíaca , la gravedad de la malaria y el síndrome de Costello . [164]
Sin embargo, algunos genes pueden haber ayudado a los asiáticos orientales modernos a adaptarse al medio ambiente; la variante supuestamente neandertal Val92Met del gen MC1R, que puede estar débilmente asociada con el pelo rojo y la sensibilidad a la radiación UV, [165] se encuentra principalmente en individuos del este de Asia , en lugar de europeos. [166] Algunos genes relacionados con el sistema inmunológico parecen haber sido afectados por la introgresión, lo que puede haber ayudado a la migración, [167] como OAS1 , [168] STAT2 , [169] TLR6 , TLR1 , TLR10 , [170] y varios relacionados con la respuesta inmunológica . [171] [a] Además, los genes neandertales también han sido implicados en la estructura y función del cerebro, [b] filamentos de queratina , metabolismo del azúcar , contracción muscular, distribución de la grasa corporal, grosor del esmalte y meiosis de los ovocitos . [173] Sin embargo, una gran parte de la introgresión sobreviviente parece ser ADN no codificante ("basura") con pocas funciones biológicas. [159]
Un estudio de 2016 indicó que la variación genética entre humanos y neandertales puede estar involucrada en el autismo, y que las deleciones de la sección 16p11.2 del cromosoma 16 desempeñan un papel importante. [174] [175]
Un estudio de 2017 informó haber descubierto que cuanto más ADN neandertal tiene una persona en su genoma, más se parecería el cerebro del individuo al de un neandertal. El estudio también encontró que partes del cerebro neandertal relacionadas con el uso de herramientas y la discriminación visual también pueden haber experimentado "compensaciones" evolutivas o adaptativas con el "cerebro social", como también se encontró en estudios científicos sobre el autismo. [176] Un estudio de 2023 también encontró evidencia de que los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) neandertales probablemente juegan un "papel significativo" en la susceptibilidad y heredabilidad del autismo en las poblaciones autistas en los Estados Unidos . Según el estudio, "aunque la mayoría de los estudios sobre la genómica del autismo se centran en la naturaleza deletérea de las variantes, existe la posibilidad de que algunos de estos SNP neandertales asociados al autismo hayan estado bajo una selección positiva débil . En apoyo, estudios recientes han identificado variantes genéticas implicadas tanto en el autismo como en la alta inteligencia . Mientras tanto, las personas autistas a menudo se desempeñan mejor en las pruebas de inteligencia fluida que los neurotípicos ". [ cita requerida ]
Otro estudio de 2017 que analizó 68 genes asociados con trastornos del desarrollo neurológico , incluido el autismo, descubrió que estos trastornos también se vieron afectados por la selección natural y el mestizaje entre el Homo sapiens y otras especies humanas arcaicas . El estudio también recomendó más investigaciones sobre el vínculo entre los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) neandertales y los trastornos del desarrollo neurológico, incluido el autismo, en los humanos modernos. [177]
Un estudio de 2021 confirmó estos hallazgos, señalando que "el alelo protector de rs7170637(A) CYFIP1 , [uno de los genes asociados con el trastorno del espectro autista (TEA)], estaba presente en primates y neandertales, y reapareció en los humanos modernos, mientras que estaba ausente en los primeros humanos modernos"; "identificó señales de selección positiva significativas en 18 SNP de riesgo de TEA"; que "el análisis del genoma antiguo identificó mutaciones de novo ... que representan genes involucrados en la función cognitiva... y grupos de selección evolutiva conservados"; y que " el enriquecimiento relativo de los SNP de riesgo de TEA del respectivo grupo evolutivo o redes de interacción biológica puede ayudar a abordar la diversidad fenotípica en el TEA", con "firmas de compensación genómica cognitiva que impactan en las redes biológicas [explicando] los fenotipos paradójicos en el TEA". [178]
Teorías desacreditadas
Madre refrigeradora
El psicólogo Bruno Bettelheim creía que el autismo estaba vinculado a un trauma infantil temprano, y su trabajo fue muy influyente durante décadas tanto en la esfera médica como en la popular. En su teoría desacreditada, culpó a las madres de individuos con autismo por haber causado la condición de su hijo al negarle afecto. [179] Leo Kanner , quien describió por primera vez el autismo, [180] sugirió que la frialdad de los padres podría contribuir al autismo. [181] Aunque Kanner finalmente renunció a la teoría, Bettelheim puso un énfasis casi exclusivo en ella tanto en sus libros médicos como en sus libros populares. Los tratamientos basados en estas teorías no lograron ayudar a los niños con autismo, y después de la muerte de Bettelheim, se descubrió que sus tasas de curación reportadas (alrededor del 85%) eran fraudulentas. [182]
Vacunas
Las investigaciones científicas más recientes han determinado que los cambios en las estructuras cerebrales relacionados con el desarrollo del autismo pueden detectarse ya cuando el niño está todavía en el útero, mucho antes de que se administren vacunas. [183] Además, los estudios científicos han refutado sistemáticamente una relación causal entre las vacunas y el autismo. [184] [185] [186]
A pesar de ello, algunos padres creen que las vacunas causan autismo, por lo que retrasan o evitan la vacunación de sus hijos (por ejemplo, bajo la hipótesis de la " sobrecarga de vacunas ", según la cual administrar muchas vacunas a la vez puede sobrecargar el sistema inmunológico de un niño y provocar autismo, [187] aunque esta hipótesis no tiene evidencia científica y es biológicamente improbable [188] ). Enfermedades como el sarampión pueden causar discapacidades graves e incluso la muerte, por lo que el riesgo de muerte o discapacidad para un niño no vacunado es mayor que el riesgo para un niño que ha sido vacunado. [189] A pesar de la evidencia médica, el activismo antivacunas continúa. Una táctica en desarrollo es la "promoción de investigaciones irrelevantes para justificar la ciencia que subyace a una afirmación cuestionable". [190]
Vacuna MMR
La vacuna MMR como causa del autismo es una de las hipótesis más debatidas sobre el origen del autismo. Andrew Wakefield et al. informaron sobre un estudio de 12 niños que tenían autismo y síntomas intestinales, en algunos casos con inicio después de la vacuna MMR. [191] Aunque el artículo, que luego fue retractado por la revista, concluía que no había asociación entre la vacuna MMR y el autismo, Wakefield sugirió una noción falsa durante una conferencia de prensa en 1998 de que administrar las vacunas a los niños en tres dosis separadas sería más seguro que una dosis única. [191] [192] Administrar las vacunas en tres dosis separadas no reduce la posibilidad de efectos adversos, y aumenta la posibilidad de infección por las dos enfermedades contra las que no se inmunizó primero. [8] [10]
En febrero de 2010, The Lancet , que publicó el estudio de Wakefield, se retractó por completo después de que un auditor independiente encontrara que el estudio tenía fallas. [191] En enero de 2011, una investigación publicada en la revista BMJ describió el estudio de Wakefield como el resultado de un fraude deliberado y manipulación de datos. [198] [199] [200] [201]
Tiomersal (timerosal)
Tal vez la hipótesis más conocida que involucra al mercurio y al autismo involucra el uso del compuesto a base de mercurio tiomersal , un conservante que ha sido eliminado de la mayoría de las vacunas infantiles en los países desarrollados, incluidos los EE. UU. y la UE. [202] No hay evidencia científica de una conexión causal entre el tiomersal y el autismo, pero la preocupación de los padres sobre una relación entre el tiomersal y las vacunas ha llevado a una disminución de las tasas de inmunizaciones infantiles y al aumento de la probabilidad de brotes de enfermedades. [8] [9] [10] En 1999, debido a la preocupación sobre la dosis de mercurio a la que estaban expuestos los bebés, el Servicio de Salud Pública de los EE. UU. recomendó que se eliminara el tiomersal de las vacunas infantiles, y para 2002 la vacuna contra la gripe era la única vacuna infantil que contenía más que cantidades traza de tiomersal. A pesar de esto, las tasas de autismo no disminuyeron después de la eliminación del tiomersal, en los EE. UU. u otros países que también eliminaron el tiomersal de sus vacunas infantiles. [203]
^ Tanto OAS1 [168] como STAT2 [169] están asociados con la lucha contra las infecciones virales ( interferones ), y los receptores tipo Toll (TLR) [170] permiten que las células identifiquen patógenos bacterianos, fúngicos o parasitarios. El origen africano también se correlaciona con una respuesta inflamatoria más fuerte. [171]
^ Los niveles más altos de genes derivados de los neandertales están asociados con una forma de los huesos occipital y parietal que recuerda a la de los neandertales, así como con modificaciones en la corteza visual y el surco intraparietal (asociado con el procesamiento visual). [172]
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