Herpesviridae es una gran familia de virus de ADN que causan infecciones y ciertas enfermedades en animales, incluidos los humanos. [1] [2] [3] Los miembros de esta familia también se conocen como herpesvirus . El nombre de la familia se deriva de la palabra griega ἕρπειν ( herpein 'arrastrarse'), que se refiere a lesiones cutáneas extendidas, que generalmente incluyen ampollas, que se observan en brotes de herpes simple 1, herpes simple 2 y herpes zoster ( culebrilla ). [4] En 1971, el Comité Internacional sobre Taxonomía de Virus (ICTV) estableció Herpesvirus como un género con 23 virus divididos en cuatro grupos. [5] A partir de 2020, se reconocen 115 especies, todas menos una de las cuales se encuentran en una de las tres subfamilias. [6] Los herpesvirus pueden causar infecciones tanto latentes como líticas .
Se sabe que nueve tipos de herpesvirus infectan principalmente a los humanos, [7] al menos cinco de los cuales están extremadamente extendidos entre la mayoría de las poblaciones humanas y causan enfermedades comunes: herpes simple 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2, también conocido como HHV -1 y HHV-2; ambos pueden causar herpes orolabial y genital ), varicela zóster (o HHV-3; la causa de la varicela y el herpes zóster ), Epstein-Barr (EBV o HHV-4; implicado en varias enfermedades, incluidas mononucleosis y algunos cánceres) y citomegalovirus humano (HCMV o HHV-5). Más del 90% de los adultos han sido infectados con al menos uno de estos, y una forma latente del virus permanece en casi todos los humanos que han sido infectados. [8] [9] [10] Otros herpesvirus humanos son el herpesvirus humano 6A y 6B (HHV-6A y HHV-6B), el herpesvirus humano 7 (HHV-7) y el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV, también conocido como HHV -8). [7] HHV aquí significa "Herpesvirus Humano".
En total, se conocen más de 130 herpesvirus, [11] algunos de ellos procedentes de mamíferos, aves, peces, reptiles, anfibios y moluscos. [7] Entre los herpesvirus animales se encuentran el virus de la pseudorrabia que causa la enfermedad de Aujeszky en cerdos y el herpesvirus bovino 1 que causa la rinotraqueítis infecciosa bovina y la vulvovaginitis pustulosa .
Además, la especie Iguanid herpesvirus 2 actualmente no está asignada a un género ni a una subfamilia. [6]
Consulte Herpesvirales#Taxonomy para obtener información sobre la historia taxonómica, la investigación filogenética y el sistema de nomenclatura.
Todos los miembros de Herpesviridae comparten una estructura común; un genoma de ADN lineal, monopartito, bicatenario y relativamente grande que codifica entre 100 y 200 genes encerrados dentro de una jaula de proteínas icosaédrica (con simetría T=16) llamada cápside , que a su vez está envuelta en una capa de proteínas llamada tegumento que contiene ambas proteínas virales. y ARNm virales y una membrana bicapa lipídica llamada envoltura . Toda esta partícula se conoce como virión . Los componentes estructurales de un virión HSV típico son la envoltura de bicapa lipídica, el tegumento, el ADN, las espigas de glicoproteína y la nucleocápside. El virión del herpes simple de cuatro componentes abarca el genoma de ADN bicatenario en una nucleocápside icosaédrica. Hay tegumento alrededor. El tegumento contiene filamentos de 7 nm de ancho cada uno. Es una capa amorfa con algunas regiones estructuradas. Finalmente, se recubre con una envoltura de lipoproteínas. Hay picos hechos de glicoproteína que sobresalen de cada virión. Estos pueden ampliar el diámetro del virus a 225 nm. Los diámetros de los viriones sin púas rondan los 186 nm. Hay al menos dos proteínas de membrana no glicosiladas en la envoltura exterior del virión. También hay 11 glicoproteínas. Estos son gB, gC, gD, gE, gG, gH, gI, gJ, gK, gL y gM. El tegumento contiene 26 proteínas. Tienen funciones como el transporte de la cápside al núcleo y otros orgánulos, la activación de la transcripción temprana de genes y la degradación del ARNm. La nucleocápside icosaédrica es similar a la del bacteriófago con cola del orden Caudovirales . Esta cápside tiene 161 capsómeros que constan de 150 hexones y 11 pentones, así como un complejo portal que permite la entrada y salida del ADN hacia la cápside. [12] [13]
Todos los herpesvirus tienen replicación nuclear: el ADN viral se transcribe a ARNm dentro del núcleo de la célula infectada . [ cita necesaria ]
La infección se inicia cuando una partícula viral entra en contacto con una célula con tipos específicos de moléculas receptoras en la superficie celular . Tras la unión de las glicoproteínas de la envoltura viral a los receptores de la membrana celular, el virión se internaliza y desmantela, lo que permite que el ADN viral migre al núcleo celular. Dentro del núcleo se produce la replicación del ADN viral y la transcripción de genes virales. [ cita necesaria ]
Durante la infección sintomática, las células infectadas transcriben genes virales líticos . En cambio , en algunas células huésped, se acumula una pequeña cantidad de genes virales denominados transcripción asociada a la latencia (LAT). De esta manera, el virus puede persistir en la célula (y por tanto en el huésped) indefinidamente. Si bien la infección primaria suele ir acompañada de un período autolimitado de enfermedad clínica, la latencia a largo plazo no presenta síntomas. [ cita necesaria ]
La dinámica de la cromatina regula la competencia de transcripción de genomas completos del virus del herpes. Cuando el virus ingresa a una célula, la respuesta inmune celular es proteger la célula. La célula lo hace envolviendo el ADN viral alrededor de histonas y condensándolo en cromatina, lo que hace que el virus quede inactivo o latente. Si las células no tienen éxito y la cromatina está suelta, el ADN viral aún es accesible. Las partículas virales pueden activar sus genes y replicarse utilizando maquinaria celular para reactivarse, iniciando una infección lítica. [14]
La reactivación de virus latentes se ha implicado en varias enfermedades (por ejemplo, culebrilla , pitiriasis rosada ). Después de la activación, la transcripción de genes virales pasa de LAT a múltiples genes líticos; estos conducen a una mayor replicación y producción de virus. A menudo, la activación lítica conduce a la muerte celular . Clínicamente, la activación lítica suele ir acompañada de la aparición de síntomas inespecíficos , como fiebre baja, dolor de cabeza, dolor de garganta, malestar general y sarpullido, así como signos clínicos como ganglios linfáticos inflamados o sensibles y hallazgos inmunológicos como niveles reducidos de células asesinas naturales . [ cita necesaria ]
En modelos animales, se ha descubierto que el trauma local y el estrés sistémico inducen la reactivación de la infección latente por herpesvirus. Los factores estresantes celulares como la interrupción transitoria de la síntesis de proteínas y la hipoxia también son suficientes para inducir la reactivación viral. [15]
Las tres subfamilias de mamíferos ( herpesviridae alfa , beta y gamma ) surgieron hace aproximadamente 180 a 220 millones de años . [16] Los principales sublinajes dentro de estas subfamilias probablemente se generaron antes de la radiación de los mamíferos de 80 a 60 millones de años. Las especiaciones dentro de sublinajes tuvieron lugar en los últimos 80 millones de años, probablemente con un componente importante de coespeciación con linajes anfitriones. [ cita necesaria ]
Todas las especies de aves y reptiles conocidas actualmente son alfaherpesvirus. Aunque el orden de ramificación de los virus del herpes aún no se ha resuelto, debido a que los virus del herpes y sus huéspedes tienden a coevolucionar, esto sugiere que los alfaherpesvirus pueden haber sido la rama más antigua. [ cita necesaria ]
Se ha estimado que el tiempo de origen del género Iltovirus es de 200 millones de años, mientras que el de los géneros mardivirus y simplex se estima que está entre 150 y 100 millones de años. [17]
Los herpesvirus son conocidos por su capacidad de establecer infecciones de por vida. Una forma de lograrlo es mediante la evasión inmune. Los herpesvirus tienen muchas formas diferentes de evadir el sistema inmunológico. Una de esas formas es codificando una proteína que imita la interleucina 10 humana (hIL-10) y otra es mediante la regulación negativa del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC II) en células infectadas.
La investigación realizada sobre citomegalovirus (CMV) indica que el homólogo viral de IL-10 humana, cmvIL-10, es importante para inhibir la síntesis de citoquinas proinflamatorias . La proteína cmvIL-10 tiene un 27% de identidad con hIL-10 y solo un residuo conservado de los nueve aminoácidos que constituyen el sitio funcional para la inhibición de la síntesis de citoquinas en hIL-10. Sin embargo, existe mucha similitud en las funciones de hIL-10 y cmvIL-10. Se ha demostrado que ambos regulan negativamente el IFN-γ , IL-1α , GM-CSF , IL-6 y TNF-α , que son todas citocinas proinflamatorias. También se ha demostrado que desempeñan un papel en la regulación negativa de MHC I y MHC II y en la regulación positiva de HLA-G (MHC I no clásico). Estos dos eventos permiten la evasión inmune al suprimir la respuesta inmune mediada por células y la respuesta de las células asesinas naturales , respectivamente. Las similitudes entre hIL-10 y cmvIL-10 pueden explicarse por el hecho de que tanto hIL-10 como cmvIL-10 utilizan el mismo receptor de superficie celular, el receptor hIL-10. Una diferencia en la función de hIL-10 y cmvIL-10 es que hIL-10 hace que las células mononucleares de sangre periférica humana ( PBMC ) aumenten y disminuyan en proliferación, mientras que cmvIL-10 solo causa una disminución en la proliferación de PBMC. Esto indica que cmvIL-10 puede carecer de los efectos estimulantes que tiene hIL-10 en estas células. [18]
Se descubrió que cmvIL-10 funciona mediante la fosforilación de la proteína Stat3 . Originalmente se pensó que esta fosforilación era el resultado de la vía JAK-STAT . Sin embargo, a pesar de la evidencia de que JAK efectivamente fosforila Stat3, su inhibición no tiene una influencia significativa en la inhibición de la síntesis de citoquinas. También se descubrió que otra proteína, PI3K , fosforila Stat3. La inhibición de PI3K, a diferencia de la inhibición de JAK, tuvo un impacto significativo en la síntesis de citoquinas. La diferencia entre PI3K y JAK en la fosforilación de Stat3 es que PI3K fosforila Stat3 en el residuo S727, mientras que JAK fosforila Stat3 en el residuo Y705. Esta diferencia en las posiciones de fosforilación parece ser el factor clave en la activación de Stat3 que conduce a la inhibición de la síntesis de citoquinas proinflamatorias. De hecho, cuando se añade un inhibidor de PI3K a las células, los niveles de síntesis de citocinas se restablecen significativamente. El hecho de que los niveles de citocinas no se restablezcan por completo indica que hay otra vía activada por cmvIL-10 que está inhibiendo la síntesis del sistema de citocinas. El mecanismo propuesto es que cmvIL-10 activa PI3K, que a su vez activa PKB (Akt). Luego, PKB puede activar mTOR , que puede apuntar a Stat3 para la fosforilación en el residuo S727. [19]
Otra de las muchas formas en que los virus del herpes evaden el sistema inmunológico es mediante la regulación negativa de MHC I y MHC II . Esto se observa en casi todos los herpesvirus humanos. La regulación negativa de MHC I y MHC II puede producirse mediante muchos mecanismos diferentes, la mayoría de los cuales provoca que el MHC esté ausente de la superficie celular. Como se analizó anteriormente, una forma es mediante un homólogo de quimiocina viral como la IL-10. Otro mecanismo para regular negativamente los MHC es codificar proteínas virales que detienen el MHC recién formado en el retículo endoplásmico (RE). El MHC no puede alcanzar la superficie celular y, por tanto, no puede activar la respuesta de las células T. Los MHC también pueden ser objeto de destrucción en el proteosoma o el lisosoma . La proteína ER TAP también desempeña un papel en la regulación negativa del MHC. Las proteínas virales inhiben TAP impidiendo que el MHC recoja un péptido antígeno viral. Esto impide el plegamiento adecuado del MHC y por tanto el MHC no llega a la superficie celular. [20]
A continuación se muestran los nueve virus distintos de esta familia que se sabe que causan enfermedades en humanos. [21] [22] [23]
Además de los herpesvirus considerados endémicos en humanos, algunos virus asociados principalmente con animales pueden infectar a los humanos. Estas son infecciones zoonóticas :
En virología animal , los herpesvirus más conocidos pertenecen a la subfamilia Alphaherpesvirinae . La investigación sobre el virus de la pseudorrabia (PrV), el agente causante de la enfermedad de Aujeszky en cerdos, ha sido pionera en el control de enfermedades animales con vacunas genéticamente modificadas. Actualmente, la PrV se estudia ampliamente como modelo para los procesos básicos durante la infección por herpesvirus lítico y para desentrañar los mecanismos moleculares del neurotropismo del herpesvirus, mientras que el herpesvirus bovino 1 , el agente causante de la rinotraqueítis infecciosa bovina y la vulvovaginitis pustulosa , se analiza para dilucidar los mecanismos moleculares de latencia. El virus de la laringotraqueitis infecciosa aviar está filogenéticamente distante de estos dos virus y sirve para subrayar la similitud y diversidad dentro de Alphaherpesvirinae . [2] [3]
Actualmente se están realizando investigaciones sobre una variedad de efectos secundarios o co-condiciones relacionadas con los herpesvirus. Éstas incluyen:
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