El síndrome de Costello , también llamado síndrome faciocutaneoesquelético o síndrome FCS , es un trastorno genético poco común que afecta a muchas partes del cuerpo. Se caracteriza por retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual , rasgos faciales distintivos, articulaciones inusualmente flexibles y pliegues sueltos de piel extra, especialmente en las manos y los pies. [1] : 571 Las anomalías cardíacas son comunes, incluidos latidos cardíacos muy rápidos ( taquicardia ), defectos cardíacos estructurales y crecimiento excesivo del músculo cardíaco ( miocardiopatía hipertrófica ). Los bebés con síndrome de Costello pueden ser grandes al nacer, pero crecen más lentamente que otros niños y tienen dificultades para alimentarse. Más adelante en la vida, las personas con esta afección tienen una estatura relativamente baja y muchos tienen niveles reducidos de hormonas de crecimiento . Es una rasopatía . [ cita necesaria ]
Desde la primera infancia, las personas con mutaciones específicas en la variante genética del síndrome de Costello tienen un mayor riesgo de desarrollar ciertos tumores cancerosos y no cancerosos. Los tumores no cancerosos más comunes que se observan en esta afección son pequeños crecimientos llamados papilomas . Suelen desarrollarse alrededor de la nariz y la boca. El tumor canceroso más frecuente asociado con el síndrome de Costello es un tumor de tejido blando llamado rabdomiosarcoma . También se han informado otros cánceres en niños y adolescentes con este trastorno, incluido un tumor que surge en las células nerviosas en desarrollo ( neuroblastoma ) y una forma de cáncer de vejiga ( carcinoma de células de transición ).
El síndrome de Costello fue descubierto por Jack Costello, un pediatra de Nueva Zelanda, en 1977. [2] [3] Se le atribuye haber informado por primera vez sobre el síndrome en el Australian Pediatric Journal, Volumen 13, No.2 en 1977. [4]
Esta afección se caracteriza por retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual, pliegues de piel sueltos (que son especialmente notables en las manos y los pies), articulaciones inusualmente flexibles y rasgos faciales distintivos que incluyen una boca grande con labios carnosos. Otros también incluyen anomalías cardíacas. Los bebés que nacen con esta afección pueden ser grandes al nacer, pero crecen más lentamente que otros niños y tienen dificultades para alimentarse. Más adelante en la vida, las personas con esta afección tienen una estatura relativamente baja y muchos tienen niveles reducidos de hormonas de crecimiento.
El síndrome de Costello es causado por cualquiera de al menos cinco mutaciones diferentes en el gen HRAS en el cromosoma 11 . Este gen proporciona instrucciones para producir una proteína , H-Ras, que ayuda a controlar el crecimiento y la división celular . Las mutaciones que causan el síndrome de Costello conducen a la producción de una proteína H-Ras que está permanentemente activa. En lugar de desencadenar el crecimiento celular en respuesta a señales particulares provenientes del exterior de la célula, la proteína hiperactiva hace que las células crezcan y se dividan constantemente. Esta división celular desenfrenada puede predisponer a los afectados al desarrollo de tumores benignos y malignos . Aún no está claro cómo las mutaciones en HRAS causan otras características del síndrome de Costello, pero muchos de los signos y síntomas pueden deberse a un crecimiento celular excesivo y a una división celular anormal. [ cita necesaria ]
HRAS es un protooncogén en el que las mutaciones somáticas en personas sanas pueden contribuir al cáncer. Mientras que los niños con síndrome de Costello suelen tener una mutación en HRAS en cada célula de su cuerpo, una persona por lo demás sana con un tumor causado en parte por una mutación en HRAS solo tendrá HRAS mutante dentro del tumor. La prueba de mutación en tumores cancerosos también se puede utilizar para detectar el síndrome de Costello en niños. [ cita necesaria ]
El síndrome de Costello se hereda de forma autosómica dominante , lo que significa que una copia del gen alterado es suficiente para causar el trastorno. Casi todos los casos han sido el resultado de nuevas mutaciones y ocurren en personas sin antecedentes del trastorno en su familia. Esta condición es rara; Al 20 de abril de 2007, se habían notificado entre 200 y 300 casos en todo el mundo. [ cita necesaria ]
El síndrome de Costello puede ser difícil de diagnosticar clínicamente de inmediato para los médicos, ya que existen afecciones similares que se parecen a este síndrome. Un médico comenzará evaluando la altura del niño, el tamaño de la cabeza y el peso al nacer. [ cita necesaria ]
La prueba de ADN de próxima generación del genoma completo y del exoma es la principal herramienta de diagnóstico para el síndrome de Costello. [ cita necesaria ]
En la reunión de la Sociedad Estadounidense de Genética Humana de 2005, Francis Collins hizo una presentación sobre un tratamiento que ideó para niños afectados por progeria . Discutió cómo los inhibidores de farnesiltransferasa (FTI) afectan el H-Ras. Después de su presentación, los miembros de la Red de Familias con Síndrome de Costello discutieron la posibilidad de que las FTI ayuden a los niños con síndrome de Costello. Mark Kieran, quien presentó en el 1er Simposio Internacional de Investigación sobre el Síndrome de Costello en 2007, estuvo de acuerdo en que las FTI podrían ayudar a los niños con síndrome de Costello. Discutió con los defensores de Costello lo que había aprendido al establecer y ejecutar el ensayo clínico de progeria con una FTI, para ayudarlos a considerar los próximos pasos. [ cita necesaria ]
Otro medicamento que afecta al H-Ras es la lovastatina , que está previsto como tratamiento para la neurofibromatosis tipo I. Cuando esto se informó en las principales noticias, se preguntó al Consejo Asesor Profesional del Síndrome de Costello sobre su uso en el síndrome de Costello. La investigación sobre los efectos de la lovastatina estuvo relacionada con Alcino Silva , quien presentó sus hallazgos en el simposio de 2007. Silva también creía que el medicamento que estaba estudiando podría ayudar a los niños con síndrome de Costello con la cognición. [ cita necesaria ]
Un tercer medicamento que podría ayudar a los niños con síndrome de Costello es un inhibidor de MEK que ayuda a inhibir la vía más cercana al núcleo celular. [ cita necesaria ]
Investigadores españoles informaron sobre el desarrollo de un ratón Costello, con la mutación G12V, a principios de 2008. [5] Aunque la mutación G12V es rara entre los niños con síndrome de Costello, y el ratón G12V no parece desarrollar tumores como se esperaba, la información sobre el El corazón del modelo de ratón puede ser transferible a los humanos.
Investigadores italianos y japoneses publicaron el desarrollo de un pez cebra Costello a finales de 2008, también con la mutación G12V. [6] La llegada de modelos animales puede acelerar la identificación de opciones de tratamiento.
Que las mutaciones genéticas en HRAS causan el síndrome de Costello se informó por primera vez en 2005. [7] Estas mutaciones, junto con las mutaciones que causan el síndrome cardiofaciocutáneo , encontradas poco después, sorprendieron a los genetistas y cambiaron la forma en que se pueden agrupar los síndromes genéticos. [ cita necesaria ] Antes de esto, los genetistas buscaban nuevas mutaciones en genes con mutaciones que causaban síndromes similares al síndrome desconocido. [ cita necesaria ] Por ejemplo, los investigadores observaron y rodearon la mutación más común del síndrome de Noonan , PTPN11 , pero no encontraron nada relacionado con el síndrome de Costello o el síndrome cardiofaciocutáneo. [ cita necesaria ] La primera mutación que ahora se identifica como uno de los alelos del síndrome de Costello se encontró inesperadamente cuando investigadores japoneses utilizaron el ADN de niños con síndrome de Costello como control, buscando otro gen Noonan.
Los genetistas se dieron cuenta de que los síndromes que agrupaban clínicamente según sus signos y síntomas estaban relacionados de una manera que nunca habían imaginado: las mutaciones que causan el síndrome de Costello, el síndrome de Noonan y los síndromes cardiofaciocutáneos están relacionadas por su función celular, no por estar activadas o cerca de un gen con una mutación conocida. La función celular que los une es una vía de señalización común que lleva información desde el exterior de la célula al núcleo. Esta vía se denomina vía de transducción de señales Ras-MAP-quinasa (vía Ras-MAPK). [8]
Parte del texto de este artículo se tomó originalmente de http://ghr.nlm.nih.gov/condition=costellosyndrome, una fuente de dominio público.