La evolución de la esquizofrenia se refiere a la teoría de la selección natural que trabaja a favor de seleccionar rasgos que son característicos del trastorno. Los síntomas positivos son características que no están presentes en individuos sanos pero que aparecen como resultado del proceso de la enfermedad. Estos incluyen alucinaciones visuales y/o auditivas , delirios , paranoia y trastornos importantes del pensamiento. Los síntomas negativos se refieren a características que normalmente están presentes pero que se reducen o desaparecen como resultado del proceso de la enfermedad, incluyendo el retraimiento social , la apatía , la anhedonia , la alogia y la perseveración conductual. Los síntomas cognitivos de la esquizofrenia implican alteraciones en las funciones ejecutivas , deterioro de la memoria de trabajo e incapacidad para mantener la atención . [1]
Dada la gran cantidad de personas diagnosticadas con esquizofrenia (casi el 1% de la población actual), es poco probable que el trastorno haya surgido únicamente a partir de mutaciones aleatorias. [2] En cambio, se cree que, a pesar de su naturaleza desadaptativa , la esquizofrenia ha sido seleccionada a lo largo de los años o existe como un subproducto selectivo.
La hipótesis de la selección equilibradora sugiere que la selección equilibradora, un mecanismo evolutivo, ha permitido la persistencia de ciertos genes de la esquizofrenia. Este mecanismo se define como el mantenimiento de múltiples alelos de un gen en el acervo genético de una población a pesar de tener presiones selectivas. [3] La ventaja heterocigótica, un mecanismo de selección equilibradora, se produce cuando la presencia tanto del alelo dominante como del recesivo para un gen en particular permite una mayor aptitud en un individuo en comparación con si el individuo solo expresara un tipo de alelo. [4] Este mecanismo se puede ver en los portadores del gen de la esquizofrenia que expresan tanto el alelo dominante como el recesivo. Estos portadores pueden expresar ciertos rasgos ventajosos que permitirían que se seleccionara el gen de la esquizofrenia. [3] La evidencia ha sugerido que un portador del gen de la esquizofrenia podría experimentar una ventaja selectiva debido a su expresión de rasgos ventajosos en comparación con aquellos que no expresan el gen de la esquizofrenia. [5] Los estudios han demostrado que algunos de los portadores del gen de la esquizofrenia pueden expresar beneficios adaptativos, como una menor frecuencia de infecciones virales. [5] Los rasgos beneficiosos adicionales pueden incluir un coeficiente intelectual más alto, mayor creatividad y razonamiento matemático. [3] Debido a la presencia de estos rasgos beneficiosos, el gen de la esquizofrenia no ha sido seleccionado en contra y ha permanecido prevalente en el desarrollo humano durante numerosas generaciones. Si bien la idea de la hipótesis de la selección equilibrada suena plausible, no hay evidencia sustancial que respalde esta hipótesis. Dentro de los estudios que encontraron una correlación positiva entre características favorables específicas y el gen de la esquizofrenia, solo se probaron unos pocos portadores, lo que significa que no hay evidencia suficiente para asumir una correlación directa entre estos rasgos ventajosos y los portadores de esquizofrenia. [5] Aunque esta hipótesis aún no se ha confirmado, los rasgos ventajosos que expresan estos portadores podrían proporcionar una explicación razonable de por qué los genes de la esquizofrenia no han sido eliminados. [6]
La selección positiva es otro mecanismo que ha permitido la selección de genes que contribuyen a la presencia de esquizofrenia. La selección positiva es un mecanismo de selección natural en el que se seleccionan rasgos beneficiosos y se vuelven prevalentes con el tiempo en una población. [7] En un estudio realizado utilizando máxima verosimilitud basada en la filogenia (PAML), un método que se utilizó para probar la selección positiva, se encontró evidencia significativa de selección positiva en los genes asociados con la esquizofrenia. [8] Un ejemplo de un rasgo beneficioso que se ha seleccionado a través de la selección positiva es la creatividad. Tres variantes alélicas de los genes de la creatividad que también están asociados con la esquizofrenia incluyen SLC6A4, TPH1 y DRD2. [8] La alta herencia de características creativas y cognitivas por estas variantes alélicas en individuos que expresan esquizofrenia confirma la evidencia de selección positiva dentro de algunos genes de la esquizofrenia. Estudios adicionales realizados utilizando el análisis de SNP en el gen SLC39A8, un gen asociado con la esquizofrenia, encontraron que el alelo T en el gen estaba asociado con una presión arterial reducida y un menor riesgo de hipertensión. [9] Estos rasgos beneficiosos asociados con los genes de la esquizofrenia proporcionan una explicación para la selección de estos genes en el desarrollo humano. [9] Si bien persiste la evidencia prometedora, la evidencia adicional afirma que el efecto de la selección positiva puede no desempeñar un papel significativo en la presencia de esquizofrenia. Los estudios realizados mediante el uso de FST y métodos basados en el espectro de frecuencia de muestra (SFS) no encontraron señales convincentes de selección positiva en el tipo CGC del gen ST8SIA2, otro gen asociado con la esquizofrenia. [10]
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2013 descubrieron que los hermanos de esquizofrénicos tenían una tasa de fertilidad ligeramente inferior a la de la población general, mientras que los padres de esquizofrénicos tenían una tasa de fertilidad aproximadamente similar, lo que llevó a los investigadores a concluir que una ventaja de aptitud compensatoria en hermanos y padres no puede explicar el mantenimiento de la esquizofrenia en la población humana. [11]
Un cerebro social se refiere a los sistemas cognitivos y afectivos superiores del cerebro, que evolucionan como resultado de la selección social y sirven como base para la interacción social; es la base de la complejidad de las interacciones sociales de las que los humanos son capaces. [12] Los mecanismos que comprenden el cerebro social incluyen el procesamiento emocional, la teoría de la mente , la autorreferencia, la prospección y la memoria de trabajo. [12] Los pacientes muestran defectos en varias regiones del cerebro social, como una incapacidad para comprender objetivos sociales, lo que sirve como indicación de un defecto en la teoría de la mente. [13] Este defecto puede ser causado por la rápida selección de genes asociados con el lenguaje y la capacidad cognitiva dentro de la especie humana. Estos rápidos cambios evolutivos, en algunos casos, pueden impedir el desarrollo normal dentro del cerebro social. [14] [15]
Como la esquizofrenia es, ante todo, un trastorno de la conciencia, se ha sugerido que existe como un subproducto no deseado de la evolución de la corteza prefrontal y otras regiones cerebrales que constituyen el cerebro social. [13] Bajo una presión cada vez más selectiva inducida por una vida social cada vez más compleja, las regiones del cerebro han crecido como un medio de acomodación y, a su vez, han dado lugar a sistemas neuronales vulnerables. [13] Una hipótesis sugiere que esta vulnerabilidad en los sistemas neuronales ha hecho posible que se produzcan cambios en los genes asociados con el cerebro social que afectan la neurogénesis, la migración neuronal, la arborización o la apoptosis. [16] Aunque no está claro cuáles de estos factores han mostrado cambios genéticos, es probable que estos cambios hayan contribuido al defecto en el desarrollo neurológico observado en los pacientes con esquizofrenia. Una segunda hipótesis sugiere que la alteración en los circuitos frontales del cerebro, una región que constituye en gran medida el cerebro social, puede conducir a una falta de regulación en el control y procesamiento cognitivos. [16] Este defecto en la regulación podría aumentar la susceptibilidad a un trastorno social como la esquizofrenia. [16]
Esta hipótesis se refiere a la adoración de psíquicos y videntes en los tiempos de la civilización temprana; el comportamiento alucinatorio y los delirios provocados por la esquizofrenia pueden haber sido altamente apreciados y permitieron que al individuo se le confiriera el título de santo o profeta , elevándolo en el espectro social y permitiendo que la selección social actuara en nombre del trastorno. [2] Esta hipótesis carece de evidencia y no ha ayudado a explicar la persistencia continua de la esquizofrenia en la sociedad moderna donde las personas que muestran síntomas de esquizofrenia generalmente no son identificadas como santos o profetas. [2]
Esta hipótesis sostiene que las personas con esquizofrenia poseen una ventaja fisiológica en forma de resistencia a enfermedades o infecciones, una teoría que ha encontrado base en enfermedades como la anemia de células falciformes . [2] En un estudio particular, se descubrió que el NAD , un portador de energía que se encuentra en animales y levaduras, es capaz de disminuir la infectividad de la tuberculosis cuando está presente en grandes cantidades; esto se hace reprimiendo la expresión genética . [17] Sin embargo, se ha demostrado que la bacteria M. tuberculosis es capaz de actuar como un drenaje del suministro de NAD. [17]
Los estudios sobre la activación de la vía de la quinurenina revelan que la infección de la vía por M. tuberculosis hace que los receptores de niacina de la vía indiquen niveles elevados de niacina, un precursor del NAD que hace innecesaria la síntesis de novo de NAD a partir del triptófano . Este cambio crea la ilusión de que los niveles de NAD son adecuados y que la conversión del triptófano es innecesaria. [17 ] La coevolución con M. tuberculosis ha dado lugar a un intento de superar esta ilusión de diversas maneras, incluida la regulación positiva de los receptores de niacina y la regulación positiva de la síntesis de novo de NAD a partir del triptófano a través de la vía de la quinurenina. [17]
Se ha descubierto que la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO2), una enzima implicada en la iniciación de la vía de la quinurenina, se activa durante condiciones de deficiencia de niacina y también se ha descubierto que se encuentra en niveles elevados en cerebros esquizofrénicos. [17] En el tejido cerebral post mortem de personas con esquizofrenia, la proteína para el receptor de niacina de alta afinidad disminuyó significativamente y, como resultado, permitiría la regulación positiva de la transcripción del ARNm para el receptor de niacina. [17]
Esta hipótesis sostiene que la esquizofrenia es un comportamiento vestigial que alguna vez fue adaptativo a las tribus de cazadores y recolectores. La psicosis impulsa a los chamanes a comunicarse con el mundo espiritual, lo que da lugar a la formación de mitos religiosos. La teoría chamánica postula que la presencia universal del chamanismo en todas las sociedades de cazadores y recolectores se debe probablemente a factores hereditarios, los mismos factores hereditarios que respaldan la distribución mundial de la esquizofrenia. Una versión moderna de la teoría ha invocado el mecanismo evolutivo de la selección de grupos para explicar la aparente especialización de tareas de base genética del chamanismo. [18]
Exposición perinatal
Se ha sugerido que la neuroinflamación aguda durante el desarrollo fetal temprano puede contribuir a la patogénesis de la esquizofrenia. El riesgo de esquizofrenia es mayor entre quienes experimentaron infecciones virales maternas prenatales como influenza , rubéola , sarampión y polio , así como infecciones bacterianas o reproductivas. El cerebro es muy sensible a las agresiones ambientales durante el desarrollo temprano. Los factores comunes a la respuesta inmune a una variedad de patógenos son mediadores en la vinculación de los puntos en común entre la infección prenatal/perinatal y los trastornos del desarrollo neurológico. Una hipótesis sugiere que la expresión mejorada de citocinas proinflamatorias y otros mediadores de la inflamación en los compartimentos materno, fetal y neonatal puede interferir con el desarrollo cerebral, aumentando así el riesgo de disfunción cerebral a largo plazo más adelante en la vida. [1]
Aumento de las citocinas proinflamatorias
Otra hipótesis que busca explicar por qué se produce la esquizofrenia tiene como objetivo comprender la activación del sistema inmunológico. La activación del sistema de respuesta inflamatoria mediada por citocinas puede desempeñar un papel clave en la patogénesis de la esquizofrenia. [19] La evidencia sugiere que los niveles séricos de IL-2, IL-6, IL-8 y TNF-α están significativamente elevados en pacientes con esquizofrenia crónica resistente al tratamiento. [20] [21] [22] El factor nuclear kappa B regula la expresión de citocinas y un aumento en los niveles de NF-κB conduce a un aumento en los niveles de citocinas proinflamatorias [19]
Factor neurotrófico derivado del cerebro
Las personas con esquizofrenia tienen niveles más bajos de factor neurotrófico derivado del cerebro o BDNF . El BDNF es responsable de promover la proliferación, regeneración y supervivencia de las neuronas. También es importante para la regulación de la función cognitiva, algo que las personas con esquizofrenia tienen problemas para hacer. Una menor expresión de BDNF se asocia con un aumento de la expresión de IL-6 y un aumento de los niveles de cortisol. Cuanto más citocinas proinflamatorias haya en circulación, más disminuye la producción de BDNF. Esto implica que una cantidad excesiva de citocinas proinflamatorias afecta negativamente a la producción de BDNF. Esto, a su vez, afecta la presencia y la gravedad de la psicosis en personas con esquizofrenia. [23]
La teoría de la autodomesticación afirma que durante el Pleistoceno tardío , los humanos arcaicos se separaron de sus ancestros homínidos y experimentaron cambios de comportamiento que llevaron a una reducción de la agresión y un aumento de la " mansedumbre ". [24] Como resultado de esta transformación, ocurrieron cambios en el desarrollo biológico, morfológico, fisiológico y genético de los humanos; lo que llevó a cambios anatómicos en el tamaño, la estructura craneofacial y las diferencias estructurales del cerebro, así como cambios en el comportamiento relacionados con la reducción de los niveles de hormonas del estrés y el retraso en la maduración de las glándulas suprarrenales. [25] La hipótesis de la autodomesticación para la evolución de la esquizofrenia observa la importancia de nuestra evolución autodomesticada, con énfasis en su contribución al desarrollo genético alterado de la cresta neural y nuestro nicho cultural social relajado. Las adaptaciones relacionadas con estos cambios domesticados favorecieron el surgimiento de habilidades cognitivas complejas, incluida la cognición lingüística avanzada. [25]
La hipótesis de la autodomesticación sugiere que la esquizofrenia es resultado de una hipofunción del desarrollo de la cresta neural, desencadenada por la selección de la "mansedumbre" domesticada, y enfatiza las características domésticas que conforman el fenotipo clínico de la esquizofrenia. Los déficits relacionados con la producción y el procesamiento del lenguaje son frecuentes tanto en los síntomas positivos como en los negativos de la esquizofrenia. [25] Además, los pacientes esquizofrénicos a menudo muestran rasgos domesticados más marcados a nivel morfológico, fisiológico y conductual, incluyendo anomalías craneofaciales, respuesta cortical desensibilizada al estrés y habla desorganizada. [25]
Un estudio publicado en 2017 se centró en varios genes candidatos ( FOXD3, RET , SOX9 , SOX10 , GDNF ) con funciones superpuestas en relación con la esquizofrenia, la domesticación y el desarrollo de la cresta neural, y encontró que el mayor número de expresiones del área cerebral se encuentran en la corteza frontal , el núcleo estriado asociado y el hipocampo . [25] Aunque los resultados no reflejan los eventos moleculares que ocurrieron durante el desarrollo o la evolución neuronal temprana, brindan información sobre la red molecular que subyace a los escenarios cognitivos y sociales deteriorados que actúan en el cerebro esquizofrénico, y sugieren además que la autodomesticación, el procesamiento del lenguaje y la esquizofrenia tienen una relación íntimamente entrelazada. [25]
Esta hipótesis se basa en la hipótesis del cerebro impreso de Crespi y Badcock del autismo y la psicosis al sugerir que los rasgos conductuales asociados con el autismo y la esquizofrenia han sido beneficiosos para las estrategias reproductivas, de apareamiento y parentales individuales; y por lo tanto, se han mantenido en toda la población humana a través de la selección sexual . [26] Según esta hipótesis, los rasgos autistas y esquizotípicos existen como opuestos diametrales unidos en el mismo espectro de cognición normal, y la mayoría de las personas muestran grados moderados de uno o ambos tipos de rasgos. [27]
Cuando el espectro de rasgos se entrelaza con la dinámica de la impronta genómica y los principios de la selección sexual dentro del contexto de los patrones de inversión bipaternal, los rasgos actúan como adornos del comportamiento de apareamiento. [26] Mientras que los rasgos similares al autismo se seleccionan en función de su exhibición de inteligencia mecanicista y práctica para obtener recursos que indican apoyo para una relación a largo plazo, los rasgos de esquizotipia demuestran creatividad verbal y artística que indican una fuerte aptitud genética para una estrategia de apareamiento a corto plazo. [26]
Por lo tanto, la variación en los diferentes rasgos cognitivos sigue siendo una adaptación de la historia de vida, de las estrategias reproductivas y paternales según las condiciones ecológicas locales y las características personales. Aunque la hipótesis propone que los rasgos cognitivos no se originan por medio de la selección sexual y probablemente evolucionaron por razones no relacionadas con el apareamiento, los efectos conductuales dictados por los rasgos genéticos autistas y esquizotípicos siguen siendo variados en el entorno y permanecen bajo selección; solo las variantes extremas de cualquiera de los rasgos dan lugar a su respectiva condición clínica.