El síndrome de aspiración de meconio ( MAS ), también conocido como aspiración neonatal de meconio, es una afección médica que afecta a los recién nacidos. Describe el espectro de trastornos y fisiopatología de los recién nacidos que nacen en líquido amniótico teñido de meconio (MSAF) y que tienen meconio en los pulmones. Por lo tanto, MAS tiene una amplia gama de gravedad dependiendo de las condiciones y complicaciones que se desarrollen después del parto. Además, la fisiopatología del MAS es multifactorial y extremadamente compleja, por lo que es la principal causa de morbilidad y mortalidad en los recién nacidos a término. [1] [2]
La palabra meconio se deriva de la palabra griega mēkōnion que significa jugo de la adormidera, ya que Aristóteles observó los efectos sedantes que tenía sobre el feto . [3]
El meconio es una sustancia pegajosa de color verde oscuro que contiene secreciones gastrointestinales, líquido amniótico , ácidos biliares , bilis , sangre, moco , colesterol , secreciones pancreáticas, lanugo , vérnix caseosa y restos celulares. [1] El meconio se acumula en el tracto gastrointestinal fetal durante el tercer trimestre del embarazo y es la primera secreción intestinal que se libera dentro de las primeras 48 horas después del nacimiento. [4] En particular, dado que el meconio y todo el contenido del tracto gastrointestinal se encuentran "extracorpóreamente", sus constituyentes están ocultos y normalmente no son reconocidos por el sistema inmunológico fetal. [5]
Para que el meconio dentro del líquido amniótico cause MAS con éxito, debe ingresar al sistema respiratorio durante el período en que los pulmones llenos de líquido pasan a un órgano lleno de aire capaz de realizar el intercambio de gases . [1]
Las principales teorías sobre el paso del meconio al líquido amniótico son causadas por la madurez fetal o por el estrés fetal como resultado de una hipoxia o una infección. [3] Otros factores que promueven el paso del meconio en el útero incluyen la insuficiencia placentaria, la hipertensión materna, la preeclampsia y el consumo materno de tabaco y cocaína . [6] Sin embargo, el mecanismo exacto para el paso del meconio al líquido amniótico no se comprende completamente y puede ser una combinación de varios factores.
Puede haber una asociación importante entre el sufrimiento fetal y la hipoxia con MSAF. [2] Se cree que el sufrimiento fetal se convierte en hipoxia fetal, lo que hace que el feto defeque meconio, lo que resulta en MSAF y luego quizás MAS. [6] Otros factores estresantes que causan sufrimiento fetal y, por lo tanto, el paso del meconio, incluyen cuando la saturación de oxígeno de la vena umbilical es inferior al 30%. [3]
El estrés hipóxico fetal durante el parto puede estimular la actividad colónica, al mejorar la peristalsis intestinal y relajar el esfínter anal, lo que resulta en el paso del meconio. Luego, debido a los jadeos intrauterinos o desde las primeras respiraciones después del parto, se puede desarrollar MAS. Además, la aspiración de meconio espeso provoca la obstrucción de las vías respiratorias, lo que provoca una hipoxia más grave . [6] [7]
La asociación entre sufrimiento fetal y expulsión de meconio no es una relación causa-efecto definitiva, ya que más de 3⁄4 de los bebés con MSAF son vigorosos al nacer y no presentan sufrimiento ni hipoxia. [2] Además, el sufrimiento fetal ocurre frecuentemente sin el paso de meconio. [3]
Aunque el meconio está presente en el tracto gastrointestinal en las primeras etapas del desarrollo, el MSAF rara vez ocurre antes de las 34 semanas de gestación . [3]
El peristaltismo de los intestinos fetales está presente ya en la octava semana de gestación y el esfínter anal se desarrolla aproximadamente entre las 20 y 22 semanas. Los mecanismos de control temprano del esfínter anal no se comprenden bien; sin embargo, hay evidencia de que el feto defeca rutinariamente en la cavidad amniótica incluso en ausencia de sufrimiento. Se ha encontrado la presencia de enzimas intestinales fetales en el líquido amniótico de mujeres que tienen entre 14 y 22 semanas de embarazo. Por tanto, sugiere que hay libre paso del contenido intestinal al líquido amniótico. [8]
La motilina se encuentra en concentraciones más altas en el tracto gastrointestinal fetal postérmino que en el prematuro. De manera similar, la inervación parasimpática intestinal y la mielinización también aumentan en gestaciones posteriores. Por lo tanto, la mayor incidencia de MAS en embarazos postérmino puede reflejar la maduración y el desarrollo de la peristalsis dentro del tracto gastrointestinal en el recién nacido. [3]
Como MAS describe un espectro de trastornos de los recién nacidos nacidos a través de MSAF, sin ningún trastorno respiratorio congénito u otra patología subyacente, existen numerosos mecanismos y causas hipotéticos para la aparición de este síndrome. Estos trastornos pueden derivar de consecuencias a largo plazo; por ejemplo, los bebés que desarrollan MAS tienen tasas más altas de desarrollar defectos del desarrollo neurológico debido a una respiración deficiente. [9]
En los primeros 15 minutos de la aspiración de meconio, hay obstrucción de las vías respiratorias más grandes, lo que provoca aumento de la resistencia pulmonar, disminución de la distensibilidad pulmonar , hipoxemia aguda , hipercapnia , atelectasia y acidosis respiratoria . Después de 60 minutos de exposición, el meconio viaja más hacia las vías respiratorias más pequeñas. Una vez dentro de los bronquiolos y alvéolos terminales, el meconio desencadena inflamación, edema pulmonar , vasoconstricción , broncoconstricción , colapso de las vías respiratorias e inactivación del surfactante . [10] [11]
Las áreas pulmonares que no participan o participan sólo parcialmente en la ventilación , debido a la obstrucción y/o destrucción, se volverán hipóxicas y, en consecuencia, puede producirse una respuesta inflamatoria. La obstrucción parcial provocará atrapamiento de aire e hiperinflación de ciertas áreas pulmonares, lo que puede provocar neumotórax . La hipoxia crónica provocará un aumento del tono del músculo liso vascular pulmonar y una hipertensión pulmonar persistente que provocará insuficiencia respiratoria y circulatoria. [1]
Los microorganismos, más comúnmente bacilos gramnegativos , y endotoxinas se encuentran en muestras de MSAF en mayor proporción que en el líquido amniótico claro; por ejemplo, el 46,9% de los pacientes con MSAF también tenían endotoxinas presentes. Una invasión microbiana de la cavidad amniótica (MIAC) es más común en pacientes con MSAF y, en última instancia, esto podría conducir a una respuesta inflamatoria intraamniótica. MIAC se asocia con altas concentraciones de citoquinas (como IL-6 ), quimiocinas (como IL-8 y proteína quimioatrayente de monocitos-1 ), complemento , fosfolipasa A 2 y enzimas que degradan la matriz. Por lo tanto, estos mediadores antes mencionados dentro del líquido amniótico durante MIAC y la infección intraamniótica podrían, cuando se aspiran en el útero , inducir inflamación pulmonar dentro del feto. [12]
El meconio tiene una composición química compleja, por lo que es difícil identificar un único agente responsable de las diversas enfermedades que surgen. Como el meconio se almacena dentro de los intestinos y en parte no está expuesto al sistema inmunológico , cuando se aspira, el sistema inmunológico innato lo reconoce como una sustancia extraña y peligrosa. El sistema inmunológico, presente desde el nacimiento, responde en cuestión de minutos con baja especificidad y sin memoria para intentar eliminar los microbios . El meconio quizás conduzca a neumonitis química, ya que es un potente activador de mediadores inflamatorios que incluyen citocinas , complemento , prostaglandinas y especies reactivas de oxígeno . [5]
El meconio es una fuente de citocinas proinflamatorias , incluido el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucinas ( IL-1 , IL-6 , IL-8 ), y mediadores producidos por neutrófilos , macrófagos y células epiteliales que pueden dañar directamente el tejido pulmonar. o indirectamente. Por ejemplo, los gránulos neutrófilos liberan enzimas proteolíticas que pueden dañar la membrana pulmonar y las proteínas tensioactivas. Además, los leucocitos y las citocinas activados generan especies reactivas de nitrógeno y oxígeno que tienen efectos citotóxicos . El estrés oxidativo produce vasoconstricción , broncoconstricción , agregación plaquetaria y apoptosis celular acelerada . [11] Recientemente, se ha planteado la hipótesis de que el meconio es un potente activador de los receptores tipo peaje (TLR) y del complemento , mediadores clave en la inflamación y, por lo tanto, puede contribuir a la respuesta inflamatoria en el MAS. [ 15]
El meconio contiene altas cantidades de fosfolipasa A 2 (PLA 2 ), una potente enzima proinflamatoria, que puede conducir directamente (o mediante la estimulación del ácido araquidónico ) a disfunción del surfactante, destrucción del epitelio pulmonar, necrosis tisular y aumento de la apoptosis . [1] [11] El meconio también puede activar la cascada de coagulación , la producción de factor activador de plaquetas (PAF) y otras sustancias vasoactivas que pueden conducir a la destrucción del endotelio capilar y las membranas basales . La lesión de la membrana alveolocapilar produce fuga de líquido, proteínas plasmáticas y células hacia el intersticio y los espacios alveolares . [11]
El surfactante es sintetizado por las células alveolares tipo II y está formado por un complejo de fosfolípidos , proteínas y sacáridos . Su función es reducir la tensión superficial (para permitir la expansión pulmonar durante la inspiración ), estabilizar los alvéolos al final de la espiración (para prevenir el colapso alveolar) y prevenir el edema pulmonar . El surfactante también contribuye a la protección y defensa pulmonar ya que también es un agente antiinflamatorio. El surfactante mejora la eliminación de partículas inhaladas y células senescentes de la estructura alveolar. [13]
El grado de inhibición del surfactante depende tanto de la concentración de surfactante como de meconio. Si la concentración de surfactante es baja, incluso el meconio muy diluido puede inhibir la función del surfactante, mientras que, en concentraciones altas de surfactante, los efectos del meconio son limitados. El meconio puede afectar los mecanismos del surfactante al evitar que el surfactante se propague por la superficie alveolar, disminuir la concentración de proteínas surfactantes ( SP-A y SP-B ) y cambiar la viscosidad y la estructura del surfactante. [10] Se producen varios cambios morfológicos después de la exposición al meconio, siendo el más notable el desprendimiento del epitelio de las vías respiratorias del estroma y el desprendimiento de células epiteliales en las vías respiratorias. Estos indican un efecto perjudicial directo sobre las células alveolares pulmonares debido a la introducción de meconio en los pulmones. [1]
La hipertensión pulmonar persistente (HPPRN) es la falta de adaptación de la circulación fetal a las condiciones extrauterinas después del nacimiento. La HPPRN se asocia con diversas enfermedades respiratorias, incluido el MAS (ya que entre el 15 y el 20 % de los bebés con MAS desarrollan HPPRN), pero también neumonía y sepsis . Una combinación de hipoxia , vasoconstricción pulmonar y desajuste entre ventilación y perfusión puede desencadenar HPPRN, dependiendo de la concentración de meconio dentro del tracto respiratorio . [14] [7] La HPPRN en recién nacidos es la principal causa de muerte en MAS. [5]
La apoptosis es un mecanismo importante en la eliminación de células lesionadas y en la reparación de tejidos; sin embargo, demasiada apoptosis puede causar daños, como una lesión pulmonar aguda. El meconio induce la apoptosis y la escisión del ADN de las células epiteliales de las vías respiratorias pulmonares; esto se detecta por la presencia de ADN fragmentado dentro de las vías respiratorias y en los núcleos epiteliales alveolares. El meconio induce una reacción inflamatoria dentro de los pulmones ya que hay un aumento de células autofagocíticas y niveles de caspasa 3 después de la exposición. Después de 8 horas de exposición al meconio, en fetos de conejo, la cantidad total de células apoptóticas es del 54%. [15] Por lo tanto, la mayoría del daño pulmonar inducido por meconio puede deberse a la apoptosis del epitelio pulmonar. [1]
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La dificultad respiratoria en un bebé nacido con MSAF de color oscuro, así como el meconio que obstruye las vías respiratorias, suele ser suficiente para diagnosticar MAS. Además, los recién nacidos con MAS pueden presentar otros tipos de dificultad respiratoria como taquipnea e hipercapnia . A veces es difícil diagnosticar el MAS ya que puede confundirse con otras enfermedades que también causan dificultad respiratoria, como la neumonía . Además, los rayos X y las ecografías pulmonares pueden ser técnicas de imagen rápidas, sencillas y económicas para diagnosticar enfermedades pulmonares como el MAS. [dieciséis]
En general, la incidencia de MAS se ha reducido significativamente en las últimas dos décadas a medida que se ha minimizado el número de partos postérmino. [17]
La prevención durante el embarazo puede incluir amnioinfusión y antibióticos, pero la eficacia de estos tratamientos es cuestionable. [2]
Como se mencionó anteriormente, la succión orofaríngea y nasofaríngea no es un tratamiento preventivo ideal para bebés vigorosos y deprimidos (que no respiran). [2]
La mayoría de los bebés nacidos a través de MSAF no requieren ningún tratamiento (aparte de la atención posnatal de rutina) ya que no muestran signos de dificultad respiratoria, ya que solo aproximadamente el 5% de los bebés nacidos a través de MSAF desarrollan MAS. [1] Sin embargo, los bebés que desarrollan MAS deben ser admitidos en una unidad neonatal donde serán observados de cerca y se les brindará el tratamiento necesario. Las observaciones incluyen el control de la frecuencia cardíaca , la frecuencia respiratoria , la saturación de oxígeno y la glucosa en sangre (para detectar un empeoramiento de la acidosis respiratoria o el desarrollo de hipoglucemia ). [18] En general, el tratamiento del MAS es de naturaleza más solidaria.
Para limpiar las vías respiratorias de meconio, se puede utilizar la succión traqueal ; sin embargo, la eficacia de este método está en duda y puede causar daño. [19]
En los casos de MAS, se necesita oxígeno suplementario durante al menos 12 horas para mantener la saturación de oxígeno de la hemoglobina en 92% o más. La gravedad de la dificultad respiratoria puede variar significativamente entre los recién nacidos con MAS, ya que algunos requieren un requerimiento mínimo o nulo de oxígeno suplementario y, en casos graves, puede ser necesaria ventilación mecánica. [20] [2] La saturación de oxígeno deseada está entre 90 y 95% y la PaO 2 puede llegar a 90 mmHg. [17] En los casos en los que hay meconio espeso en lo profundo de los pulmones, es posible que se requiera ventilación mecánica . En casos extremos, se puede utilizar la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) en bebés que no responden a la terapia de ventilación. [2] Mientras está en ECMO, el cuerpo puede tener tiempo para absorber el meconio y para que se resuelvan todos los trastornos asociados. Ha habido una excelente respuesta a este tratamiento, ya que la tasa de supervivencia del MAS con ECMO es superior al 94%. [21]
La ventilación de los bebés con MAS puede ser un desafío y, como el MAS puede afectar a cada individuo de manera diferente, es posible que sea necesario personalizar la administración de la ventilación. Algunos recién nacidos con MAS pueden tener cambios pulmonares homogéneos y otros pueden tener cambios inconsistentes y parcheados en sus pulmones. Es común que se utilicen sedantes y relajantes musculares para optimizar la ventilación y minimizar el riesgo de neumotórax asociado con la respiración disincrónica. [18]
El óxido nítrico inhalado (ONi) actúa sobre el músculo liso vascular provocando vasodilatación pulmonar selectiva . Esto es ideal en el tratamiento de la HPPRN, ya que provoca vasodilatación dentro de las áreas ventiladas del pulmón, lo que disminuye el desajuste entre ventilación y perfusión y, por lo tanto, mejora la oxigenación. El tratamiento con ONi disminuye la necesidad de ECMO y la mortalidad en recién nacidos con insuficiencia respiratoria hipóxica y HPPRN como resultado de MAS. Sin embargo, aproximadamente entre el 30% y el 50% de los bebés con HPPRN no responden a la terapia con ONi. [17]
Como la inflamación es un problema tan grande en el MAS, el tratamiento ha consistido en antiinflamatorios.
Los glucocorticoides tienen una fuerte actividad antiinflamatoria y actúan para reducir la migración y activación de neutrófilos , eosinófilos , células mononucleares y otras células. Reducen ergo la migración de neutrófilos hacia los pulmones, disminuyendo su adherencia al endotelio . Así, se produce una reducción de la acción de los mediadores liberados por estas células y, por tanto, una respuesta inflamatoria reducida. [22] [11]
Los glucocorticoides también poseen un mecanismo de acción genómico en el que, una vez unido a un receptor de glucocorticoides , el complejo activado se mueve hacia el núcleo e inhibe la transcripción del ARNm . En última instancia, afecta si se producen o no varias proteínas. La inhibición de la transcripción del factor nuclear ( NF-κB ) y del activador de proteínas ( AP-1 ) atenúa la expresión de citocinas proinflamatorias ( IL-1 , IL-6 , IL-8 y TNF , etc.), enzimas ( PLA 2 , COX-2 , iNO, etc.) y otras sustancias biológicamente activas. [23] [22] [11] El efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides también se demuestra al mejorar la actividad de las lipocortinas que inhiben la actividad del PLA 2 y, por lo tanto, disminuyen la producción de ácido araquidónico y mediadores de las vías de la lipoxigenasa y la ciclooxigenasa . [22]
Los antiinflamatorios deben administrarse lo más rápido posible, ya que el efecto de estos medicamentos puede disminuir incluso una hora después de la aspiración de meconio. Por ejemplo, la administración temprana de dexametasona mejoró significativamente el intercambio de gases , redujo las presiones ventilatorias, disminuyó la cantidad de neutrófilos en el área broncoalveolar, redujo la formación de edema y la lesión pulmonar oxidativa. [11] Sin embargo, los glucocorticoides pueden aumentar el riesgo de infección y este riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento con glucocorticoides. Pueden surgir otros problemas, como agravamiento de la diabetes mellitus , osteoporosis , atrofia de la piel y retraso del crecimiento en los niños. [23]
Las fosfodiesterasas (PDE) degradan el AMPc y el GMPc y, dentro del sistema respiratorio de un recién nacido con MAS, varias isoformas de la PDE pueden estar involucradas debido a su actividad proinflamatoria y contráctil del músculo liso . Por lo tanto, los inhibidores selectivos y no selectivos de la PDE podrían usarse potencialmente en la terapia MAS. Sin embargo, el uso de inhibidores de la PDE puede provocar efectos secundarios cardiovasculares . Los inhibidores no selectivos de la PDE, como las metilxantinas , aumentan las concentraciones de AMPc y GMPc en las células, lo que provoca broncodilatación y vasodilatación . Además, las metilxantinas disminuyen las concentraciones de calcio, acetilcolina y monoaminas , esto controla la liberación de diversos mediadores de la inflamación y la broncoconstricción , incluidas las prostaglandinas . Los inhibidores selectivos de la PDE se dirigen a un subtipo de fosfodiesterasa y en el MAS las actividades de la PDE-3 , PDE-4 , PDE-5 y PDE-7 pueden aumentar. [11] Por ejemplo, la milrinona (un inhibidor selectivo de la PDE3) mejoró la oxigenación y la supervivencia de los recién nacidos con MAS. [24]
El ácido araquidónico se metaboliza, a través de la ciclooxigenasa (COX) y la lipoxigenasa , a diversas sustancias, incluidas prostaglandinas y leucotrienos , que exhiben potentes efectos proinflamatorios y vasoactivos . Al inhibir la COX, y más específicamente la COX-2 , (ya sea mediante fármacos selectivos o no selectivos) se puede reducir la inflamación y el edema. Sin embargo, los inhibidores de la COX pueden inducir úlceras pépticas y causar hiperpotasemia e hipernatremia . Además, los inhibidores de la COX no han mostrado una gran respuesta en el tratamiento del MAS. [11]
El meconio suele ser estéril; sin embargo, puede contener varios cultivos de bacterias, por lo que es posible que sea necesario recetar antibióticos adecuados. [17]
El lavado pulmonar con surfactante diluido tiene beneficios potenciales dependiendo de qué tan temprano se realice en recién nacidos con MAS. Este tratamiento es prometedor ya que tiene un efecto sobre las fugas de aire, el neumotórax , la necesidad de ECMO y la muerte. La intervención temprana y su uso en recién nacidos con MAS leve es más eficaz. Sin embargo, existen riesgos, ya que la instilación de un gran volumen de líquido en el pulmón de un recién nacido puede ser peligrosa (particularmente en casos de MAS grave con hipertensión pulmonar ), ya que puede exacerbar la hipoxia y provocar la mortalidad. [25]
Originalmente, se creía que el MAS se desarrollaba como resultado de que el meconio era un bloqueo físico de las vías respiratorias. Por lo tanto, para evitar que los recién nacidos nacidos a través de MSAF desarrollen MAS, se utilizó durante 20 años la succión del área orofaríngea y nasofaríngea antes del parto de los hombros seguida de la aspiración traqueal . Se creía que este tratamiento era eficaz ya que se informó que disminuía significativamente la incidencia de MAS en comparación con los recién nacidos nacidos a través de MSAF que no fueron tratados. [26] Esta afirmación fue posteriormente refutada y estudios futuros concluyeron que la succión orofaríngea y nasofaríngea, antes del parto de los hombros en bebés nacidos a través de MSAF, no previene el MAS ni sus complicaciones. [2] De hecho, puede causar más problemas y daños (por ejemplo, daño a las mucosas ), por lo que no es un tratamiento preventivo recomendado. [19] Es posible que la succión no reduzca significativamente la incidencia de MAS, ya que el paso y la aspiración de meconio pueden ocurrir en el útero. De este modo, la succión es redundante e inútil, ya que es posible que el meconio ya esté en lo profundo de los pulmones en el momento del nacimiento. [17]
Históricamente, la amnioinfusión se ha utilizado cuando estaba presente MSAF, lo que implica una infusión transcervical de líquido durante el trabajo de parto. La idea era diluir el meconio espeso para reducir su potencial fisiopatología y reducir los casos de MAS, ya que el MAS es más prevalente en casos de meconio espeso. [2] Sin embargo, existen riesgos asociados, como el prolapso del cordón umbilical y la prolongación del parto. Las directrices del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido desaconsejan el uso de amnioinfusión en mujeres con MSAF. [18]
1 de cada 7 embarazos tiene MSAF y, de estos casos, aproximadamente el 5% de estos bebés desarrollan MAS. [1] MSAF se observa entre un 23% y un 52% en embarazos de 42 semanas, por lo tanto, la frecuencia de MAS aumenta a medida que aumenta la duración de la gestación , de modo que la prevalencia es mayor en los embarazos postérmino. Por el contrario, los nacimientos prematuros no se asocian frecuentemente con MSAF (sólo aproximadamente el 5% en total contienen MSAF). La tasa de MAS disminuye en poblaciones donde se induce el parto en mujeres con embarazos que superan las 41 semanas. [4] Hay muchos factores predisponentes sospechosos que se cree que aumentan el riesgo de MAS. Por ejemplo, el riesgo de MSAF es mayor en madres afroamericanas, africanas e isleñas del Pacífico, en comparación con madres de otros grupos étnicos. [27] [6]
La investigación se centra en desarrollar un método exitoso para prevenir el MAS y un tratamiento eficaz. Por ejemplo, se están realizando investigaciones sobre la eficacia de los agentes antiinflamatorios , la terapia de reemplazo de surfactantes y la terapia con antibióticos . Es necesario realizar más investigaciones sobre las propiedades farmacológicas de, por ejemplo, los glucocorticoides , incluidas las dosis, la administración, el momento o cualquier interacción farmacológica. [22] Además, todavía se están realizando investigaciones sobre si la intubación y succión de meconio en recién nacidos con MAS es beneficiosa, perjudicial o simplemente es un tratamiento redundante y obsoleto. En general, todavía no existe un protocolo terapéutico generalmente aceptado ni un plan de tratamiento eficaz para el MAS.
