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Sistema complementario

Esquema del sistema del complemento.

El sistema del complemento , también conocido como cascada del complemento , es una parte del sistema inmunológico que mejora (complementa) la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar microbios y células dañadas de un organismo, promover la inflamación y atacar la membrana celular del patógeno . Es parte del sistema inmunológico innato , [1] que no es adaptable y no cambia durante la vida de un individuo. Sin embargo, el sistema del complemento puede ser reclutado y puesto en acción mediante anticuerpos generados por el sistema inmunológico adaptativo .

El sistema del complemento consta de una serie de precursores de proteínas pequeños, inactivos, sintetizados en el hígado y que circulan en la sangre. Cuando son estimuladas por uno de varios desencadenantes, las proteasas del sistema escinden proteínas específicas para liberar citocinas e inician una cascada amplificadora de escisiones adicionales. El resultado final de esta cascada de activación o fijación del complemento es la estimulación de los fagocitos para eliminar el material extraño y dañado, la inflamación para atraer fagocitos adicionales y la activación del complejo de ataque a la membrana que destruye las células . Alrededor de 50 proteínas y fragmentos de proteínas forman el sistema del complemento, incluidas las proteínas séricas y los receptores de la membrana celular . Representan aproximadamente el 10% de la fracción de globulina del suero sanguíneo. [2]

Tres vías bioquímicas activan el sistema del complemento: la vía clásica del complemento , la vía alternativa del complemento y la vía de las lectinas . [3] La vía alternativa representa la mayor parte de la activación de la vía terminal y, por lo tanto, los esfuerzos terapéuticos en la enfermedad han girado en torno a su inhibición. [4]

Historia

En 1888, George Nuttall descubrió que el suero sanguíneo de oveja tenía una leve actividad letal contra la bacteria que causa el ántrax . [5] La actividad asesina desapareció cuando calentó la sangre. [6] En 1891, Hans Ernst August Buchner , observando la misma propiedad de la sangre en sus experimentos, llamó a la propiedad letal "alexina", que significa "protegerse" en griego. [7] [8] En 1894, varios laboratorios habían demostrado que el suero de cobayas que se habían recuperado del cólera mataba la bacteria del cólera in vitro . Calentar el suero destruyó su actividad letal. Sin embargo, el suero inactivado por calor, cuando se inyectó en conejillos de indias expuestos a la bacteria del cólera, mantuvo su capacidad de proteger a los animales de las enfermedades. Jules Bordet , un joven científico belga en París en el Instituto Pasteur , concluyó que este principio tiene dos componentes, uno que mantenía un efecto "sensibilizante" después de ser calentado y otro (alexina) cuyo efecto tóxico se perdía después de ser calentado. [9] El componente termoestable fue responsable de la inmunidad contra microorganismos específicos, mientras que el componente termosensible fue responsable de la actividad antimicrobiana no específica conferida por todos los sueros normales. En 1899, Paul Ehrlich cambió el nombre del componente sensible al calor a "complemento". [10] [6]

Ehrlich introdujo el término "complemento" como parte de su teoría más amplia del sistema inmunológico. [11] Según esta teoría, el sistema inmunológico está formado por células que tienen receptores específicos en su superficie para reconocer antígenos . Tras la inmunización con un antígeno , se forman más de estos receptores y luego se eliminan de las células para circular en la sangre. Estos receptores , que ahora llamamos " anticuerpos ", fueron llamados por Ehrlich "amboceptores" para enfatizar su capacidad de unión bifuncional: reconocen y se unen a un antígeno específico, pero también reconocen y se unen al componente antimicrobiano termolábil del suero fresco. . Por lo tanto, Ehrlich llamó a este componente termolábil "complemento", porque es algo en la sangre que "complementa" las células del sistema inmunológico. Ehrlich creía que cada amboceptor específico de antígeno tiene su propio complemento específico, mientras que Bordet creía que sólo existe un tipo de complemento. A principios del siglo XX, esta controversia se resolvió cuando se comprendió que el complemento puede actuar en combinación con anticuerpos específicos o por sí solo de forma inespecífica. [ cita necesaria ]

Funciones

Complejo de ataque de membrana (complejo de complemento terminal C5b-9)

El complemento desencadena las siguientes funciones inmunes: [12]

  1. Ataque de membrana : rompiendo la pared celular de las bacterias . ( Vía Clásica del Complemento )
  2. Fagocitosis : mediante antígenos opsonizantes . C3b tiene la actividad opsonizante más importante. ( Vía alternativa del complemento )
  3. Inflamación : al atraer macrófagos y neutrófilos . ( Vía de las lectinas )

Descripción general

La mayoría de las proteínas y glicoproteínas que constituyen el sistema del complemento son sintetizadas por los hepatocitos . Pero los macrófagos tisulares , los monocitos sanguíneos y las células epiteliales del sistema genitourinario y del tracto gastrointestinal también producen cantidades significativas . "Las tres vías de activación generan variantes homólogas de la proteasa C3-convertasa ". La vía clásica del complemento generalmente requiere complejos antígeno-anticuerpo para su activación (respuesta inmune específica), mientras que la vía alternativa puede activarse mediante hidrólisis espontánea del componente 3 (C3) del complemento, material extraño, patógenos o células dañadas. La vía de la lectina de unión a manosa puede activarse mediante hidrólisis de C3 o antígenos sin la presencia de anticuerpos (respuesta inmune no específica). En las tres vías, la C3-convertasa escinde y activa el componente C3, creando C3a y C3b, y provoca una cascada de eventos adicionales de escisión y activación. C3b se une a la superficie de los patógenos, lo que lleva a una mayor internalización por parte de las células fagocíticas mediante opsonización . [ cita necesaria ]

En la vía alternativa, C3b se une al factor B. El factor D libera el factor Ba del factor B unido a C3b. El complejo de C3b(2)Bb es una proteasa que escinde C5 en C5b y C5a. La convertasa C5 también se forma por la vía clásica cuando C3b se une a C4b y C2b. C5a es una proteína quimiotáctica importante que ayuda a reclutar células inflamatorias. C3a es el precursor de una citocina importante (adipocina) denominada ASP (aunque esto no está universalmente aceptado [13] ) y normalmente se escinde rápidamente mediante la carboxipeptidasa B. Tanto C3a como C5a tienen actividad anafilatoxina , lo que desencadena directamente la desgranulación de los mastocitos y aumenta la permeabilidad vascular y la contracción del músculo liso . [13] C5b inicia la vía de ataque a la membrana , que da como resultado el complejo de ataque a la membrana (MAC), que consta de C5b, C6 , C7 , C8 y C9 polimérico . [14] MAC es el producto final citolítico de la cascada del complemento; forma un canal transmembrana, que provoca la lisis osmótica de la célula diana. Las células de Kupffer y otros tipos de células de macrófagos ayudan a eliminar los patógenos recubiertos de complemento. Como parte del sistema inmunológico innato, los elementos de la cascada del complemento se pueden encontrar en especies anteriores a los vertebrados; más recientemente en la especie de cangrejo herradura protóstomo , lo que sitúa los orígenes del sistema más atrás de lo que se pensaba anteriormente. [ cita necesaria ]

Cascada de reacciones del sistema del complemento: vía clásica, alternativa y de lectinas, bucle de amplificación, vía terminal y complejo de ataque a membranas.

Camino clásico

Las vías clásica y alternativa del complemento.

La vía clásica se desencadena mediante la activación del complejo C1. El complejo C1 está compuesto por 1 molécula de C1q , 2 moléculas de C1r y 2 moléculas de C1s, o C1qr 2 s 2 . Esto ocurre cuando C1q se une a IgM o IgG formando complejos con antígenos . Una sola IgM pentamérica puede iniciar la vía, mientras que se necesitan varias IgG, idealmente seis. Esto también ocurre cuando C1q se une directamente a la superficie del patógeno. Tal unión conduce a cambios conformacionales en la molécula C1q, lo que conduce a la activación de dos moléculas C1r . C1r es una serina proteasa. Luego escinden las C1 (otra serina proteasa). El componente C1r 2 s 2 ahora divide C4 y luego C2 , produciendo C4a, C4b, C2a y C2b (históricamente, el fragmento más grande de C2 se llamaba C2a, pero ahora se conoce como C2b). C4b y C2b se unen para formar la vía clásica C3-convertasa (complejo C4b2b), que promueve la escisión de C3 en C3a y C3b. Posteriormente, C3b se une a C4b2b para formar la convertasa C5 (complejo C4b2b3b). [15]

Camino alternativo

La vía alternativa se activa continuamente a un nivel bajo, de forma análoga al motor de un automóvil al ralentí, como resultado de la hidrólisis espontánea de C3 debido a la ruptura del enlace tioéster interno (C3 es levemente inestable en un ambiente acuoso). La vía alternativa no depende de anticuerpos que se unen a patógenos como las otras vías. [3] El C3b que se genera a partir de C3 mediante un complejo enzimático convertasa C3 en la fase fluida es rápidamente inactivado por el factor H y el factor I , al igual que el C3 similar a C3b que es el producto de la escisión espontánea del tioéster interno. Por el contrario, cuando el tioéster interno de C3 reacciona con un grupo hidroxilo o amino de una molécula en la superficie de una célula o patógeno, el C3b que ahora está unido covalentemente a la superficie está protegido de la inactivación mediada por el factor H. El C3b unido a la superficie ahora puede unirse al factor B para formar C3bB. Este complejo, en presencia del factor D , se escindirá en Ba y Bb. Bb permanecerá asociado con C3b para formar C3bBb, que es la vía alternativa de la convertasa C3. [dieciséis]

El complejo C3bBb se estabiliza mediante la unión de oligómeros del factor P (properdina). La convertasa C3 estabilizada, C3bBbP, actúa entonces enzimáticamente para escindir mucho más C3, parte del cual se une covalentemente a la misma superficie que C3b. Este C3b recién unido recluta más actividad B, D y P y amplifica en gran medida la activación del complemento. Cuando el complemento se activa en la superficie celular, la activación está limitada por proteínas reguladoras del complemento endógenas, que incluyen CD35 , CD46 , CD55 y CD59 , según la célula. Los patógenos, en general, no tienen proteínas reguladoras del complemento (hay muchas excepciones, que reflejan la adaptación de los patógenos microbianos a las defensas inmunitarias de los vertebrados). Por tanto, la vía alternativa del complemento es capaz de distinguir lo propio de lo no propio basándose en la expresión superficial de las proteínas reguladoras del complemento. Las células huésped no acumulan C3b en la superficie celular (y el fragmento proteolítico de C3b llamado iC3b) porque las proteínas reguladoras del complemento lo previenen, mientras que las células extrañas, patógenos y superficies anormales pueden estar fuertemente decoradas con C3b e iC3b. En consecuencia, la vía alternativa del complemento es un elemento de la inmunidad innata . [ cita necesaria ]

Una vez que la enzima convertasa C3 alternativa se forma en un patógeno o en la superficie celular, puede unirse covalentemente a otro C3b, para formar C3bBbC3bP, la convertasa C5. Luego, esta enzima escinde C5 en C5a, una potente anafilatoxina , y C5b. Luego, el C5b recluta y ensambla C6, C7, C8 y múltiples moléculas de C9 para ensamblar el complejo de ataque a la membrana . Esto crea un agujero o poro en la membrana que puede matar o dañar el patógeno o la célula. [1]

Vía de la lectina

La vía de las lectinas es homóloga a la vía clásica, pero con la opsonina, la lectina de unión a manosa (MBL) y las ficolinas , en lugar de C1q. Esta vía se activa mediante la unión de MBL a los residuos de manosa en la superficie del patógeno, lo que activa las serina proteasas asociadas a MBL, MASP-1 y MASP-2 (muy similares a C1r y C1, respectivamente), que luego pueden dividir C4 en C4a y C4b y C2 en C2a y C2b. Luego, C4b y C2b se unen para formar la convertasa C3 clásica, como en la vía clásica. Las ficolinas son homólogas a MBL y funcionan a través de MASP de manera similar. Se han descrito varios polimorfismos de un solo nucleótido en M-ficolin en humanos, con efectos sobre la capacidad de unión al ligando y los niveles séricos. Históricamente, el fragmento más grande de C2 se llamaba C2a, pero ahora se lo conoce como C2b. [17] En los invertebrados sin un sistema inmunológico adaptativo, las ficolinas se expanden y sus especificidades de unión se diversifican para compensar la falta de moléculas de reconocimiento específicas de patógenos. [ cita necesaria ]

Nomenclatura de fragmentos de proteína del complemento

Los libros de texto de inmunología han utilizado diferentes asignaciones de nombres para los fragmentos más pequeños y más grandes de C2 como C2a y C2b. La asignación preferida parece ser que el fragmento más pequeño se designe como C2a: ya en 1994, un libro de texto muy conocido recomendaba que el fragmento más grande de C2 se denominara C2b. [18] Sin embargo, esto fue ampliado en su cuarta edición de 1999, para decir que: [19] "También es útil tener en cuenta que el fragmento activo más grande de C2 fue designado originalmente C2a, y todavía se llama así en algunos textos y artículos de investigación. Aquí, por coherencia, llamaremos a todos los fragmentos grandes de complemento b , por lo que el fragmento más grande de C2 se denominará C2b. En las vías clásica y de lectina, la enzima convertasa C3 se forma a partir de C4b unido a la membrana con C2b." [19]

Esta nomenclatura se utiliza en otra literatura: [20] Sin embargo, la asignación es mixta en la última literatura. Algunas fuentes designan los fragmentos más grandes y más pequeños como C2a y C2b respectivamente [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] mientras que otras fuentes aplican lo contrario. [18] [19] [30] [31] [32] Sin embargo, debido a la convención ampliamente establecida, C2b aquí es el fragmento más grande que, en la vía clásica, forma C4b2b (clásicamente C4b2a). Puede ser digno de mención que, en una serie de ediciones del libro de Janeway, 1.ª a 7.ª, en la última edición [28] retiran la postura para indicar el fragmento más grande de C2 como C2b.

Inhibición viral

También se ha demostrado que la fijación de la proteína MBL en las superficies virales mejora la neutralización de patógenos virales. [33]

Revisar

Activación de complementos por anticuerpos asociados a antígenos.

En la vía clásica, C1 se une con sus subunidades C1q a fragmentos Fc (hechos de la región CH2) de IgG o IgM, que han formado un complejo con antígenos. C4b y C3b también pueden unirse a IgG o IgM asociadas a antígenos, a su porción Fc. [20] [25] [28]

Tal unión del complemento mediada por inmunoglobulinas puede interpretarse como que el complemento utiliza la capacidad de la inmunoglobulina para detectar y unirse a antígenos no propios como guía. El complemento en sí puede unirse a patógenos no propios después de detectar sus patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), [28] sin embargo, utilizando la especificidad del anticuerpo, los complementos pueden detectar objetivos no propios de manera mucho más específica. [ cita necesaria ]

Algunos componentes tienen una variedad de sitios de unión. En la vía clásica, C4 se une a C1q asociado a Ig y la enzima C1r 2 s 2 escinde C4 en C4b y 4a. C4b se une a C1q, la Ig asociada a antígeno (específicamente a su porción Fc) e incluso a la superficie del microbio. C3b se une a la Ig asociada a antígeno y a la superficie del microbio. La capacidad de C3b para unirse a Ig asociada a antígeno funcionaría eficazmente contra los complejos antígeno-anticuerpo para hacerlos solubles. [ cita necesaria ]

Regulación

El sistema del complemento tiene el potencial de ser extremadamente dañino para los tejidos del huésped, lo que significa que su activación debe estar estrictamente regulada. El sistema del complemento está regulado por proteínas de control del complemento , que están presentes en el plasma sanguíneo y en la membrana de la célula huésped. [34] Algunas proteínas de control del complemento están presentes en las membranas de las células propias, lo que impide que sean atacadas por el complemento. Un ejemplo es CD59 , también conocido como protectina, que inhibe la polimerización de C9 durante la formación del complejo de ataque a la membrana . La vía clásica es inhibida por el inhibidor de C1 , que se une a C1 para evitar su activación. [35] Otro ejemplo es una proteína plasmática llamada factor H (FH), que tiene un papel clave en la regulación negativa de la vía alternativa. [36] El factor H, junto con otra proteína llamada factor I , inactiva C3b, la forma activa de C3. Este proceso previene la formación de convertasa C3 y detiene la progresión de la cascada del complemento. La C3-convertasa también puede ser inhibida por el factor acelerador de la desintegración (DAF), que se une a las membranas plasmáticas de los eritrocitos mediante un anclaje GPI . [35]

Papel en la enfermedad

Deficiencia de complemento

Se cree que el sistema del complemento podría desempeñar un papel en muchas enfermedades con un componente inmunológico, como el síndrome de Barraquer-Simons , asma , lupus eritematoso , glomerulonefritis , diversas formas de artritis , enfermedades cardíacas autoinmunes , esclerosis múltiple , enfermedad inflamatoria intestinal , enfermedad paroxística. hemoglobinuria nocturna , síndrome urémico hemolítico atípico y lesiones por isquemia-reperfusión, [37] [38] y rechazo de órganos trasplantados. [39]

El sistema del complemento también está cada vez más implicado en enfermedades del sistema nervioso central como la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas como las lesiones de la médula espinal. [40] [41] [42]

Las deficiencias de la vía terminal predisponen tanto a enfermedades autoinmunes como a infecciones (particularmente Neisseria meningitidis , debido al papel que desempeña el complejo de ataque de membrana ("MAC") en el ataque a las bacterias Gram-negativas ). [43]

Las infecciones por N. meningitidis y N. gonorrhoeae son las únicas afecciones que se sabe que están asociadas con deficiencias en los componentes MAC del complemento. [44] Entre el 40% y el 50% de las personas con deficiencias de MAC experimentan infecciones recurrentes con N. meningitidis . [45]

Deficiencias en los reguladores del complemento.

Las mutaciones en los genes de los reguladores del complemento, especialmente el factor H , se han asociado con el síndrome urémico hemolítico atípico , [4] [46] [47] y la glomerulopatía C3. [4] Actualmente se cree que ambos trastornos se deben a la sobreactivación del complemento, ya sea en la superficie de las células huésped o en el plasma, y ​​la ubicación molecular de la variación genética en las proteínas del complemento proporciona pistas sobre los procesos patológicos subyacentes. [4] Además, varios polimorfismos de un solo nucleótido y mutaciones en el gen del factor H del complemento (el más común de los cuales da como resultado el cambio de proteína p.Y402H) se han asociado con la degeneración macular relacionada con la edad, una enfermedad ocular común . [4] Los polimorfismos del componente 3 del complemento , el factor B del complemento y el factor I del complemento , así como la eliminación del factor 3 relacionado con el H del complemento y del factor 1 relacionado con el H del complemento, también afectan el riesgo de una persona de desarrollar degeneración macular relacionada con la edad . [4] [48]

Las mutaciones en el gen inhibidor de C1 pueden causar angioedema hereditario , una condición genética resultante de la regulación reducida de la bradicinina por el INH-C1. [ cita necesaria ]

La hemoglobinuria paroxística nocturna es causada por la degradación del complemento de los glóbulos rojos debido a la incapacidad de producir GPI. Por tanto, los glóbulos rojos no están protegidos por proteínas ancladas a GPI como DAF. [49]

Herramientas diagnosticas

Las herramientas de diagnóstico para medir la actividad del complemento incluyen la prueba de actividad del complemento total . [50]

La presencia o ausencia de fijación del complemento tras una exposición puede indicar si determinados antígenos o anticuerpos están presentes en la sangre. Éste es el principio de la prueba de fijación del complemento .

Modulación del cuerpo por complemento con infección.

La actividad excesiva del complemento contribuye a los síntomas y la enfermedad graves de Covid-19. [51] Aunque el complemento está destinado a proteger los sistemas del cuerpo, bajo estrés puede haber más daño que protección. Las investigaciones han sugerido que el sistema del complemento es manipulado durante el VIH / SIDA , de una manera que daña aún más el cuerpo. [52]

Papel en el cerebro

Las investigaciones de la última década han demostrado que las proteínas del complemento de la vía clásica del complemento tienen un papel importante en la poda sináptica en el cerebro durante el desarrollo temprano. [53] [54]

Referencias

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