Hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa

Condición médica

La hiperplasia suprarrenal congénita debida a deficiencia de 21-hidroxilasa (CAH) es un trastorno genético caracterizado por una producción deficiente de cortisol en las glándulas suprarrenales. ^[1]

Se clasifica como un trastorno metabólico hereditario. La CAH es una afección autosómica recesiva, ya que resulta de heredar dos copias del gen defectuoso CYP21A2 responsable de la deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa . Las formas más comunes de CAH son: la forma clásica , generalmente diagnosticada al nacer, y la forma no clásica , de aparición tardía , generalmente diagnosticada durante la infancia o la adolescencia, aunque también se puede identificar en la edad adulta cuando se busca ayuda médica por problemas de fertilidad u otros problemas relacionados, como el síndrome de ovario poliquístico o las irregularidades menstruales. ^[1] Los portadores de los alelos de las formas no clásicas pueden no tener síntomas, dicha forma de CAH a veces se llama forma críptica . ^{[2] [3]} La hiperplasia suprarrenal congénita debida a la deficiencia de 21-hidroxilasa en todas sus formas representa más del 95% de los casos diagnosticados de todos los tipos de hiperplasia suprarrenal congénita . ^[4] A menos que se mencione otra enzima específica, CAH en la mayoría de los contextos se refiere a la deficiencia de 21-hidroxilasa , y se han mapeado diferentes mutaciones relacionadas con el deterioro enzimático en las estructuras proteínicas de la enzima. ^[5] Es una de las enfermedades genéticas autosómicas recesivas más comunes en humanos. ^{[6] [7] [8]}

Debido a la pérdida de la función de la 21-hidroxilasa, los pacientes no pueden sintetizar cortisol de manera eficiente. Como resultado, los niveles de ACTH aumentan, lo que lleva a la hiperplasia adrenocortical y la sobreproducción de precursores de cortisol, que se utilizan en la síntesis de esteroides sexuales, lo que puede provocar signos de exceso de andrógenos, incluidos genitales ambiguos en niñas recién nacidas y un crecimiento posnatal rápido en ambos sexos. ^[1] En casos graves de CAH en mujeres, se puede considerar la reconstrucción quirúrgica para crear genitales externos de apariencia más femenina. Sin embargo, existe un debate en curso sobre el momento y la necesidad de la cirugía. La forma en que la CAH afecta al organismo es complicada, y no todas las personas que la padecen mostrarán signos o tendrán síntomas. ^[4] Las personas con CAH pueden enfrentar desafíos relacionados con el deterioro del crecimiento durante la infancia y problemas de fertilidad durante la edad adulta. También se deben tener en cuenta aspectos psicosociales como el desarrollo de la identidad de género y la salud mental al tratar a las personas con CAH. ^[1] El pronóstico general para las personas con atención médica adecuada es bueno; sin embargo, se requiere un tratamiento de por vida bajo atención especializada para garantizar resultados óptimos. ^[1]

El tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) consiste en una terapia de reemplazo hormonal para proporcionar niveles adecuados de glucocorticoides y mineralocorticoides. Es necesario un control regular para optimizar el equilibrio hormonal y minimizar las posibles complicaciones asociadas con la exposición prolongada a los glucocorticoides. ^[1]

Presentación

La CAH puede presentarse en diversas formas. La presentación clínica de cada forma es diferente y depende en gran medida del tipo de defecto subyacente de la enzima 21-hidroxilasa. ^[9] Las formas clásicas aparecen en la infancia y las formas no clásicas aparecen en la niñez tardía. La presentación en pacientes con CAH clásica puede subdividirse en dos formas: pérdida de sal y virilización simple, dependiendo de si hay deficiencia de mineralocorticoides o no, respectivamente. ^{[1] [10] [11]} Esta subtipificación a menudo no es clínicamente significativa, porque todos los pacientes con la forma clásica pierden sal en algún grado y las presentaciones clínicas pueden superponerse. ^[12]

CAH grave y de aparición temprana por deficiencia de 21-hidroxilasa

Las dos consecuencias neonatales más graves de la deficiencia de 21-hidroxilasa son las siguientes: crisis de pérdida de sal potencialmente mortales en el primer mes de vida (tanto en bebés varones como mujeres) y virilización grave de las niñas que puede causar ambigüedad genital. ^{[13] [14]} La subdivisión de la CAH de aparición temprana en formas de pérdida de sal y virilizante simple, que se basa en la capacidad de la glándula suprarrenal para producir pequeñas cantidades de aldosterona en la forma virilizante simple, a menudo no es clínicamente significativa, porque las presentaciones clínicas se superponen y todos los pacientes pierden sal en algún grado. ^[12]

Crisis de pérdida de sal en la infancia

Los niveles excesivos de andrógenos de origen suprarrenal ^{[15] [16] [17] [18]} tienen poco efecto sobre los genitales de los bebés varones con CAH clásica. ^[15] Si un bebé varón con CAH no es detectado durante el cribado neonatal, exhibirá una salud y una apariencia física normales al momento del examen, lo que lleva a su alta oportuna del hospital. ^{[19] [20] [21] [22]}

La insuficiencia de aldosterona en la CAH con pérdida de sal da como resultado una pérdida significativa de sodio en la orina. Las concentraciones urinarias de sodio pueden superar los 50 mEq/L. Debido a la pérdida de sal a ese ritmo, el bebé no puede mantener un volumen sanguíneo adecuado y comienza a sufrir deshidratación debido a hiponatremia al final de la primera semana de vida. La excreción de potasio y ácido también se ve afectada cuando la actividad mineralocorticoide es deficiente, y gradualmente se desarrollan hipercalemia y acidosis metabólica . Cuando no hay suficiente cortisol en el cuerpo debido a la CAH clásica, se vuelve más difícil tener una circulación sanguínea adecuada. La circulación inadecuada puede causar problemas como escupir y dificultad para ganar peso en los bebés. Además, los bebés con CAH con pérdida de sal pueden experimentar síntomas aún peores como vómitos, deshidratación extrema y su circulación puede fallar repentinamente (lo que se llama shock circulatorio ) dentro de las dos o tres semanas posteriores al nacimiento. ^[19]

Al ingresar en un centro médico, el lactante de entre 1 y 3 semanas de edad mostrará signos de bajo peso y deshidratación. ^[19] La presión arterial puede ser anormalmente baja. Los análisis de laboratorio básicos indicarán niveles bajos de sodio ( hiponatremia ), que suelen estar entre 105 y 125 mEq/L de Na ^{+ en muestras de suero. Estos lactantes también pueden presentar} hipercalemia grave con niveles de potasio (K ⁺ ) superiores a 10 mEq/L, junto con una acidosis metabólica significativa . También se puede observar hipoglucemia (nivel bajo de azúcar en sangre). Este conjunto de manifestaciones se conoce como "crisis de pérdida de sal", que plantea un riesgo inminente de consecuencias fatales si no se trata. ^[23]

A pesar de la gravedad de esta afección, los lactantes afectados responden rápidamente al tratamiento que incluye la administración de hidrocortisona junto con una infusión intravenosa de solución salina y suplementos de dextrosa. En consecuencia, el volumen sanguíneo normal se restablece rápidamente junto con la estabilización de la presión arterial y el restablecimiento de los niveles corporales adecuados de sodio, lo que conduce a la reversión de la hipercalemia. Con medidas de tratamiento rápidas y adecuadas, la mayoría de los lactantes ya no corren riesgo en un lapso de aproximadamente 24 horas. ^{[24] [25] [26]}

Virilización de niñas lactantes

La vía de la puerta trasera de los andrógenos (flechas rojas) rodea a la testosterona incrustada en la síntesis de andrógenos convencionales que conducen a la 5α-dihidrotestosterona a través de la testosterona ^{[27] [28] [29]}

La CAH es un trastorno genético que se caracteriza por una producción deficiente de cortisol en las glándulas suprarrenales. ^{[1] [4]}

La producción de cortisol comienza en la semana 8 de vida fetal. ^{[30] [31] [32]}

La enzima 21-hidroxilasa es esencial en la conversión de progesterona y 17OHP en 11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol , respectivamente. ^{[4] [33]} Este proceso se realiza a través de la hidroxilación en la posición C-21. ^[34] Se describió al menos en 1953 que la hidroxilación de esteroides alterada en la posición C-21 ocurre en la hiperplasia suprarrenal congénita y está acompañada de cantidades excesivas de 17OHP que conducen al virilismo. ^[35]

En caso de insuficiencia de 21-hidroxilasa para participar en la biosíntesis de cortisol, la 21-hidroxilación en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal se ve afectada, por lo que el 17OHP y la progesterona no se convertirán adecuadamente en 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona, respectivamente, los precursores del cortisol y la aldosterona. A medida que disminuye la concentración plasmática de cortisol y aldosterona, aumentan los niveles de ACTH, lo que conduce a una producción y acumulación excesiva de precursores de cortisol (especialmente 17OHP), que finalmente se transfieren a la androsterona, que es una materia prima para otros andrógenos. ^[36] Otros andrógenos pueden producirse adicionalmente a partir de 17OHP, debido a sus niveles elevados, lo que conduce, entre otras cosas, a su 5α-reducción . ^[37] Estos andrógenos adicionales se producen a través de la llamada " vía de la puerta trasera " (ver flechas rojas en el diagrama). ^{[38] [39]} Por ejemplo, en esta vía de "puerta trasera", se produce 5α-dihidrotestosterona con un poco de testosterona como producto intermedio. ^{[37] [40] [41]} Algunos de los andrógenos producidos por la vía de la puerta trasera son aquellos que no pueden ser convertidos en estrógenos por la aromatasa , lo que causa virilización prenatal , ^[42] y los convierte en los andrógenos dominantes en la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa. ^{[8] [27]}

La virilización de los bebés genéticamente femeninos (XX) generalmente produce una ambigüedad genital obvia . Dentro de la pelvis, los ovarios son normales y, dado que no han estado expuestos a la hormona antimülleriana testicular (AMH), el útero , las trompas de Falopio , la parte superior de la vagina y otras estructuras müllerianas también se forman normalmente. Sin embargo, los altos niveles de testosterona ^[43] en la sangre pueden agrandar el falo , cerrar parcial o completamente la abertura vaginal, encerrar el surco uretral de modo que se abra en la base del falo, en el eje o incluso en la punta como un niño. La testosterona puede hacer que la piel labial se vuelva tan delgada y rugosa como un escroto , ^{[44] [45]} pero no puede producir gónadas palpables (es decir, testículos) en los pliegues. ^{[46] [47] [48] [49] [50] [51]}

Así, dependiendo de la gravedad del hiperandrogenismo, una niña puede estar levemente afectada, ser evidentemente ambigua o estar tan severamente virilizada que parezca un niño. Andrea Prader ideó la siguiente escala de Prader como una forma de describir el grado de virilización. ^[52]

• Un bebé en la etapa 1 tiene un clítoris ligeramente grande y un tamaño de abertura vaginal ligeramente reducido. Este grado puede pasar desapercibido o puede simplemente asumirse que está dentro de la variación normal.
• Las etapas 2 y 3 representan grados de virilización progresivamente más severos. Los genitales son evidentemente anormales a simple vista, con un falo de tamaño intermedio y una abertura vaginal pequeña.
• La etapa 4 parece más masculina que femenina, con un escroto vacío y un falo del tamaño de un pene normal, pero no lo suficientemente libre del perineo como para ser empujado hacia el abdomen en dirección al ombligo (es decir, lo que se denomina una cuerda en un hombre). La única abertura uretral/vaginal pequeña en la base o en el eje del falo se consideraría una hipospadias en un hombre. Las radiografías tomadas después de la inyección de un medio de contraste en esta abertura revelan la conexión interna con la parte superior de la vagina y el útero. Esta abertura común puede predisponer a la obstrucción urinaria y la infección .
• La etapa 5 denota virilización masculina completa, con un pene de formación normal con la abertura uretral en la punta o cerca de ella. El escroto está formado normalmente pero vacío. Los órganos pélvicos internos incluyen ovarios y útero normales, y la vagina se conecta internamente con la uretra como en la etapa 4. Estos bebés no son visiblemente ambiguos y generalmente se asume que son niños normales con testículos no descendidos . En la mayoría de los casos, el diagnóstico de CAH no se sospecha hasta que aparecen signos de pérdida de sal una semana después. ^{[53] [54] [55] [56]}

Cuando se determina que los genitales son ambiguos al nacer, la CAH es una de las principales posibilidades diagnósticas. La evaluación revela la presencia de un útero, una elevación extrema de 17OHP, ^[57] niveles de testosterona ^[43] que se acercan o superan el rango masculino ^[58] pero niveles bajos de AMH . El cariotipo es el de una mujer normal: 46,XX. Con esta información, el diagnóstico de CAH se realiza fácilmente y se confirma el sexo femenino. ^{[53] [59] [60] [61] [62]}

La evaluación de los genitales ambiguos se describe en detalle en otro lugar . En la mayoría de los casos es posible confirmar y asignar el sexo femenino dentro de las 12 a 36 horas posteriores al nacimiento. La excepción son las raras hembras genéticas completamente virilizadas (estadio Prader 5), que presentan los dilemas de asignación y cirugía más desafiantes. ^{[63] [64]}

Cuando el grado de ambigüedad es evidente, generalmente se ofrece y realiza una cirugía correctiva, pero la cirugía reconstructiva en los genitales infantiles presenta controversias. ^{[65] [66] [67]}

Reducción de la fertilidad

Tumores suprarrenales remanentes testiculares

La infertilidad observada en varones adultos con CAH clásica se ha asociado con tumores de restos suprarrenales testiculares (TART) que pueden originarse durante la infancia. ^[68] El diagnóstico tardío de CAH se asoció con un mayor riesgo de desarrollar TART, que puede atribuirse a un mal control de la enfermedad en etapas tempranas de la vida, ^[69] enfatizando la necesidad de detección y manejo tempranos de CAH y, una vez que se detecta CAH, detección y manejo de TART. ^[70] TART en varones prepúberes con CAH clásica podría encontrarse durante la infancia (20%). Martínez-Aguayo et al. informaron diferencias en los marcadores de la función gonadal en un subgrupo de pacientes, especialmente en aquellos con control inadecuado. ^[71] La terapia temprana con glucocorticoides puede ser beneficiosa para la reducción de TART. ^[72] La detección temprana y el manejo de TART en pacientes con CAH es importante para preservar la función testicular y prevenir complicaciones a largo plazo que pueden afectar la fertilidad. ^[70] Para evitar complicaciones a largo plazo en pacientes masculinos con CAH, se recomienda un examen ecográfico regular del escroto, ^[70] especialmente en pacientes que presentan los fenotipos más profundos de CAH y una regulación endocrina subóptima de la afección. ^[73] Posteriormente, los sujetos masculinos con CAH no clásica rara vez presentan TART, y aunque estos tumores no afectan la fertilidad y no requieren un examen ecográfico regular del escroto. ^[74]

Fertilidad femenina

Las mujeres con CAH clásica tienen una fertilidad estadísticamente reducida, especialmente aquellas con la forma con pérdida de sal. ^[75] La tasa de nacidos vivos es del 33 al 50 % en la forma virilizada simple de CAH, y del 0 al 10 % en la forma con pérdida de sal más grave. En la forma no clásica de CAH, la tasa de nacidos vivos es del 63 al 90 %, similar a la de los grupos de control de la misma edad. ^[76]

Cuestiones y controversias sobre la asignación de sexos

La CAH clásica conduce al seudohermafroditismo femenino al nacer y es el caso más común de ambigüedad sexual; el segundo es la disgenesia gonadal mixta. Lo más común es que al nacer el falo se agrande, de modo que sea más grande que el de una mujer normal pero más pequeño que el de un hombre normal. En lugar de aberturas uretrales y vaginales separadas, existe un seno urogenital que a menudo está cubierto por tejido resultante de la fusión posterior de las crestas labioescrotales. Por lo tanto, se pueden encontrar diferentes grados de anomalías genitales externas, que van desde un perineo normal hasta una uretra peneana. ^[76]

No existen dificultades para asignar el sexo apropiado a la mayoría de los bebés con CAH. Los varones genéticos tienen genitales y gónadas masculinas normales y simplemente necesitan reemplazo hormonal. La mayoría de las mujeres virilizadas son asignadas y criadas como niñas incluso si sus genitales son ambiguos o parecen más masculinos que femeninos. Tienen ovarios y útero normales y fertilidad potencial con reemplazo hormonal y cirugía . Las complejas cuestiones encontradas en la asignación del sexo apropiado para los bebés XX severamente virilizados han contribuido a una comprensión más profunda de la identidad de género y la orientación sexual . En consecuencia, este asunto sigue siendo un tema de debate en el discurso médico. ^{[77] [78] [79]}

Hasta la década de 1950, algunos bebés XX virilizados fueron asignados y criados como niñas, y otros como niños. La mayoría desarrolló identidades de género congruentes con el sexo de crianza. En unos pocos casos de crianza masculina, se intentó una reasignación de sexo en la mitad de la infancia cuando el cariotipo recién descubierto reveló cromosomas "femeninos". Estas reasignaciones rara vez tuvieron éxito, lo que llevó al psicólogo neozelandés-estadounidense John Money y a otros psicólogos y médicos influyentes a concluir que la identidad de género (1) no estaba relacionada con los cromosomas, (2) era principalmente el resultado del aprendizaje social y (3) no podía cambiarse fácilmente después de la infancia. ^{[77] [78]}

En la década de 1960, la CAH ya se entendía bien, el cariotipo era una práctica habitual y el tratamiento estándar consistía en asignar y criar a todos los niños con CAH según sus gónadas y cariotipos, sin importar cuán virilizados estuvieran. Las niñas marcadamente virilizadas eran generalmente derivadas a un cirujano pediátrico , a menudo un urólogo pediátrico , para una vaginoplastia reconstructiva y una reducción o recesión del clítoris (cirugía para crear o agrandar una abertura vaginal y reducir el tamaño o la protrusión del clítoris). Este enfoque fue diseñado para preservar la fertilidad para ambos sexos y sigue siendo el tratamiento estándar, pero se han cuestionado dos aspectos de este tratamiento: la asignación de mujeres genéticamente completamente virilizadas y el valor y la edad de la cirugía correctiva. ^{[80] [77]}

Las primeras preguntas sobre la asignación se plantearon a principios de los años 1980, cuando Money y otros informaron de una tasa inesperadamente alta de fracaso en el logro de relaciones sexuales normales en la edad adulta (es decir, orientación heterosexual, matrimonio y niños) en mujeres adultas con CAH (aunque todas tenían identidades de género femeninas). Sin embargo, la muestra era pequeña y los resultados parecían interpretables de muchas maneras: sesgo de selección, efectos hormonales tempranos en la orientación o disfunción sexual creada por anomalías corporales residuales o por la propia cirugía genital. Desde una perspectiva de dos décadas más tarde, el informe fue una de las primeras pruebas de que el paradigma de tratamiento estándar no siempre estaba produciendo los resultados esperados. ^{[80] [81]}

A pesar de estas preocupaciones, no surgió ninguna oposición significativa al tratamiento estándar hasta mediados de la década de 1990, cuando una confluencia de evidencia y opinión de varias fuentes condujo a un reexamen de los resultados. Varios grupos de apoyo y defensa de los intersexuales (por ejemplo, la Sociedad Intersexual de Norteamérica ) comenzaron a criticar públicamente la cirugía genital infantil basándose en los resultados insatisfactorios de algunos adultos que habían sido operados cuando eran bebés. Sus quejas eran que tenían una capacidad reducida para disfrutar de las relaciones sexuales o que les molestaba no haber tenido la opción de la asignación de género o la reconstrucción quirúrgica hasta que tuvieran la edad suficiente para participar. ^{[82] [83]}

En 1997, artículos influyentes de Reiner, Diamond y Sigmundson abogaron por considerar (1) la asignación de sexo masculino en los bebés XX inequívocamente varones (la mayoría de los cuales se consideran varones hasta que se reconoce la CAH a las 1-2 semanas de edad), y (2) retrasar la cirugía reconstructiva hasta que el paciente tenga la edad suficiente para participar en la decisión. ^[63]

Aunque el enfoque de tratamiento estándar sigue siendo "estándar", en muchos casos se está dedicando más tiempo y consideración a explicar alternativas a los padres y un pequeño número de niños XX con genitales externos inequívocamente masculinos están siendo criados nuevamente como niños. ^{[84] [85] [86] [87] [88]}

CAH de aparición tardía (no clásica)

En la forma más leve y no clásica de la hiperplasia suprarrenal congénita, el exceso de andrógenos es lo suficientemente sutil como para que la virilización no sea evidente o pase desapercibida al nacer y en la primera infancia. Sin embargo, los niveles de andrógenos están por encima de lo normal y aumentan lentamente durante la infancia, produciendo efectos notables entre los 2 y los 9 años de edad. ^[89]

La aparición de vello púbico a mediados de la niñez es la característica más común que lleva a la evaluación y diagnóstico de la CAH de inicio tardío (no clásica). Otras características acompañantes son probablemente estatura alta y edad ósea acelerada (a menudo 3-5 años antes). A menudo están presentes aumento de masa muscular, acné y olor corporal adulto . En los niños, el pene estará agrandado. Puede ocurrir un leve agrandamiento del clítoris en las niñas y, a veces, se reconoce un grado de virilización prenatal que puede haber pasado desapercibido en la infancia. ^{[89] [90]}

Los principales objetivos del tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica son preservar el crecimiento tanto como sea posible y prevenir la pubertad precoz central si aún no se ha desencadenado. Estos son desafíos más difíciles que en la hiperplasia suprarrenal congénita detectada en la infancia porque los niveles moderados de andrógenos habrán tenido varios años para hacer avanzar la maduración ósea y desencadenar la pubertad central antes de que se detecte la enfermedad. ^{[91] [89]}

El diagnóstico de CAH no clásica suele confirmarse al descubrir elevaciones extremas de 17OHP junto con niveles moderadamente altos de testosterona. En los casos leves puede ser necesaria una prueba de estimulación con cosintropina , pero por lo general los niveles aleatorios de 17OHP son lo suficientemente altos como para confirmar el diagnóstico. ^{[92] [93] [94]}

Un nivel elevado de 17OHP puede activar la vía de "puerta trasera" de los andrógenos, que conduce a un exceso de 5α-dihidrotestosterona y otros andrógenos potentes. ^{[95] [96]}

El pilar del tratamiento de los síntomas del hiperandrogenismo es la supresión de los andrógenos de origen suprarrenal mediante un glucocorticoide como la hidrocortisona . El mineralocorticoide solo se añade en casos en los que la actividad de la renina plasmática es alta. ^{[97] [98] [99]} La mayoría de los pacientes que tienen la forma no clásica no requieren ninguna terapia de reemplazo de glucocorticoides , ^[4] ya que el deterioro de la síntesis de cortisol es leve pero clínicamente asintomático. ^{[100] [101] [12]} Los pacientes suelen tener los mismos niveles basales de cortisol pero niveles máximos más bajos en comparación con los controles sanos. ^{[102] [103]} El grado exacto de deterioro de la síntesis de cortisol depende del genotipo. ^[104]

Un aspecto importante del tratamiento de la CAH no clásica es la supresión de la pubertad precoz central si ha comenzado. Los indicios habituales de la pubertad central en los niños son que los testículos tienen el tamaño de la pubertad o que los andrógenos de origen suprarrenal siguen elevados incluso cuando la 17OHP se ha reducido a la normalidad. En las niñas, la pubertad central es un problema con menos frecuencia, pero el desarrollo de las mamas sería el principal indicio. La pubertad precoz central se suprime cuando es apropiado con leuprolida . ^{[105] [106] [107]}

Como se ha señalado anteriormente, las incorporaciones recientes al tratamiento para preservar el crecimiento incluyen la inhibición de la aromatasa para retardar la maduración ósea al reducir la cantidad de testosterona convertida en estradiol y el uso de bloqueadores de estrógeno para el mismo propósito. ^{[108] [109] [110] [111]}

Una vez que se ha logrado la supresión suprarrenal, el paciente necesita una cobertura de esteroides de estrés como la descrita anteriormente en caso de enfermedad o lesión significativa. ^[112]

Varias variantes del gen CYP21A2 dan lugar a diversos grados de hiperandrogenismo, algunos de los cuales pueden ser tan leves que ni siquiera pueden causar problemas en los hombres y pueden no reconocerse hasta la adolescencia o más tarde en las mujeres. ^[113] Los efectos leves de los andrógenos en las mujeres jóvenes pueden incluir hirsutismo , acné o anovulación (que a su vez puede causar infertilidad ). Los niveles de testosterona en estas mujeres pueden estar ligeramente elevados o simplemente por encima del promedio. A pesar de la noción predominante de que la testosterona y la 5α-dihidrotestosterona (DHT) son los andrógenos humanos primarios, esta noción solo se aplica a los hombres sanos. ^[114] Aunque la testosterona se ha utilizado tradicionalmente como un biomarcador de hiperandrogenismo, ^[115] se correlaciona mal con las mediciones clínicas del exceso de andrógenos. ^{[27] [114]} Si bien los niveles de testosterona pueden parecer normales, ignorar las vías alternativas de los andrógenos puede conducir a errores de diagnóstico, ya que el hiperandrogenismo puede ser causado por andrógenos potentes como la DHT producida por una vía de puerta trasera y los andrógenos 11-oxigenados. ^{[27] [116] [117]} Puede ser que la 11-cetotestosterona sea el principal andrógeno en las mujeres, ya que circula a un nivel similar a la testosterona y puede ^[118] o no ^{[119] [120]} disminuir con la edad como lo hace la testosterona. Si bien la 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT) es equipotente a la DHT, los niveles circulantes de 11KDHT son más bajos que los de DHT. ^[27] A diferencia de la testosterona y la androstenediona, no se sabe que los andrógenos 11-oxigenados se aromaticen en estrógenos en el cuerpo humano. ^{[27] [42] [121]}

Estas características clínicas son las del síndrome de ovario poliquístico (SOP), y un pequeño porcentaje de mujeres con SOP presentan hiperplasia suprarrenal congénita de aparición tardía cuando se les realiza un estudio. La hiperplasia suprarrenal congénita de aparición tardía a menudo se diagnostica erróneamente como SOP. ^[122]

La CAH de aparición tardía a menudo se diagnostica en el contexto de la evaluación de la infertilidad en las mujeres. El diagnóstico de CAH de aparición tardía puede sospecharse a partir de un alto nivel de 17OHP, pero algunos casos son tan leves que la elevación solo es demostrable después de la estimulación con cosintropina . El tratamiento puede implicar una combinación de glucocorticoides en dosis muy bajas para reducir la producción de andrógenos suprarrenales y cualquiera de varios agentes para bloquear los efectos de los andrógenos y/o inducir la ovulación. Durante la fase folicular del ciclo menstrual, la progesterona se acumula junto con 17OHP que puede adelgazar el endometrio y cambiar el moco cervical de una manera similar al efecto de los anticonceptivos de progestágeno , interfiere con el ciclo menstrual normal, lo que puede conducir a oligomenorrea o amenorrea ^[12] y perjudica la penetración de los espermatozoides. ^[123] El desarrollo endometrial anormal conduce a una disminución de la receptividad uterina, que también contribuye a la infertilidad. ^[124] Una vez que intentan concebir, la mayoría de las mujeres con CAH de aparición tardía quedarán embarazadas dentro de un año con o sin tratamiento, pero tienen un mayor riesgo de aborto espontáneo. ^{[125] [12]}

La CAH de aparición tardía fue caracterizada originalmente en 1957 por el bioquímico francés Jacques Decourt, ^[126] pero la asociación con una deficiencia leve de 21-hidroxilasa llamada deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa, que se caracteriza por diversos síntomas hiperandrogénicos que aparecen postnatalmente en hombres y mujeres, fue descrita por primera vez en 1979 por Maria New . ^[127] Desde entonces, New ha estudiado formas de reducir el exceso de andrógenos y descubrió que el tratamiento con dexametasona 0,25 mg por vía oral todas las noches revirtió el acné y la menstruación irregular en 3 meses, pero el hirsutismo requirió hasta 30 meses. ^{[128] [129]} La dexametasona tiene actividad glucocorticoide y potentes propiedades supresoras de ACTH dentro del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal . ^{[130] [131]} Una ACTH más baja conduce a una producción reducida de todos los esteroides, incluidos los andrógenos. Según la Guía de Práctica Clínica de 2018, no se recomienda el tratamiento con glucocorticoides en personas asintomáticas, sin embargo, si los síntomas de exceso de andrógenos son suficientes, se puede prescribir tratamiento con dexametasona. ^[4] Otra opción de tratamiento son las píldoras anticonceptivas orales. ^{[132] [100]}

Genética

La CAH 21-hidroxilasa se hereda de forma autosómica recesiva.

El gen CYP21A2 para la enzima P450c21 (también conocida como 21-hidroxilasa ) está en 6p21.3, ^[133] entre los genes HLA B y HLA DR que codifican los principales loci de histocompatibilidad humana ( HLA ). El gen CYP21A2 que codifica la proteína puede estar acompañado de una o varias copias del pseudogén no funcional CYP21A1P . ^{[134] [36]} Se han documentado decenas de alelos anormales de CYP21A2 , la mayoría de los cuales surgen de recombinaciones de regiones homólogas de CYP21A2 y CYP21A1P . ^[36] La deficiencia de 21-hidroxilasa puede ser causada por macrodeleciones de aproximadamente 30 Kb, que incluyen no solo la mayor parte de la región 5' del gen CYP21A2 , sino también todo el gen C4B y las regiones 3' del pseudogén CYP21A1P . Las duplicaciones del pseudogén CYP21A1P y del gen C4B se asocian a menudo con la deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa. ^[33]

Debido al alto grado de homología entre el gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21A1P , y la complejidad del locus, la investigación a nivel molecular es difícil. ^[135]

Las diferencias en la actividad enzimática residual de los diversos alelos explican los distintos grados de gravedad de la enfermedad. ^{[136] [137] [138]} La herencia de todas las formas de CAH 21-hidroxilasa es autosómica recesiva , ^[4] excepto algunas variantes causantes de enfermedad leve como p.V281L que parecen ejercer efectos negativos dominantes sobre la actividad enzimática. ^[2]

Las personas afectadas por cualquier forma de la enfermedad tienen dos alelos anormales y ambos padres suelen ser heterocigotos (o portadores ). Cuando ambos padres son portadores de un alelo anormal, cada hijo tiene un 25% de probabilidades de tener la enfermedad, un 50% de probabilidades de ser portador como los padres y un 25% de probabilidades de tener dos genes normales. ^[4]

Es posible comprobar la heterocigosidad midiendo la elevación de 17OHP después de la estimulación con ACTH . ^[139]

Hasta ahora se han identificado más de 200 variantes causantes de enfermedades dentro del gen CYP21A2 que conducen a la deficiencia de 21-hidroxilasa. ^[140] La mayoría de los pacientes tienen al menos dos de estas variantes presentes como heterocigotas compuestas . ^{[141] [142] [143]}

Existen algunas variantes causantes de enfermedades leves que parecen ejercer efectos negativos dominantes sobre la actividad enzimática, incluso si están presentes como heterocigotos individuales. Un ejemplo es una mutación puntual en el exón 7 de CYP21A2 , (p.V281L), que se encuentra comúnmente en alelos asociados a LOCAH. ^{[2] [135] [142]} Los portadores de esta mutación retienen entre el 20% y el 50% de la actividad de la 21-hidroxilasa, ^{[144] [145]} pero tienen un mayor riesgo de síntomas de exceso de andrógenos que los portadores de las mutaciones graves, ^[146] y tenían una mayor 17OHP estimulada por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) , ^[147] lo que sugiere que la enzima de la proteína mutante V281L coexpresada con la enzima de tipo salvaje (sana) resultó en un aparente efecto negativo dominante sobre la actividad enzimática. ^[148]

Existe una buena correlación entre el genotipo y el fenotipo. Como resultado, la genotipificación del CYP21A2 tiene un alto valor diagnóstico. Sin embargo, la genotipificación del gen CYP21A2 es propensa a errores, especialmente debido al pseudogén CYP21A1P , altamente homólogo y ubicado cerca de la enfermedad , y a las complejas duplicaciones, deleciones y reordenamientos dentro del cromosoma 6p21.3. Es por eso que la genotipificación del CYP21A2 , la interpretación de los resultados y el asesoramiento genético adecuado para los pacientes y sus familias requieren un profundo conocimiento de la genética del CYP21A2 . ^[36]

El pseudogén CYP21A1P conserva un 98% de identidad de secuencia exónica con el gen funcional CYP21A2 , ^{[149] [150]} y el alto grado de similitud de secuencia entre ellos indica que estos dos genes están evolucionando en tándem a través del intercambio intergénico de ADN. ^[151] Ambos genes están ubicados en el cromosoma 6 , en el complejo mayor de histocompatibilidad III (MHC clase III) ^[152] cerca de los genes del componente 4 del complemento C4A y C4B , el gen Tenascin X TNXB y STK19 . ^[153] El MHC clase III es la región más densa en genes del genoma humano, que contiene muchos genes que aún tienen una función o estructura desconocida. ^{[154] [152]}

El gen CYP21A2 se encuentra dentro del grupo RCCX (una abreviatura compuesta por los nombres de los genes RP (un nombre anterior para la serina/treonina quinasa 19 STK19 ^{), [155] [156]} C4 , CYP21 y TNX ), ^[157] que es el grupo de genes más complejo en el genoma humano. ^[158] El número de segmentos RCCX varía entre uno y cuatro en un cromosoma , ^[155] con una prevalencia de aproximadamente el 15% para monomodular, 75% para bimodular ( STK19-C4A-CYP21A1P-TNXA-STK19B-C4B-CYP21A2-TNXB ), ^{[156] [138]} y 10% para trimodular en europeos. ^[159] La estructura cuadrimodular de la unidad RCCX es muy rara. ^{[160] [155] [159]} En una estructura monomodular, todos los genes son funcionales, es decir, codifican proteínas , pero si el recuento de módulos es dos o más, solo hay una copia de cada gen funcional, siendo el resto pseudogenes no codificantes con la excepción del gen C4 que siempre tiene copias activas. ^{[155] [159]}

Debido al alto grado de homología entre el gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21P1 y la complejidad del locus, es difícil estudiar el gen CYP21A2 a nivel molecular, lo que a veces arroja resultados inexactos o no concluyentes. ^[135] El método de secuenciación de lectura larga dirigida tiene como objetivo mejorar la precisión de los hallazgos, ^[125] sin embargo, el uso clínico de este método es limitado. ^[161]

La forma críptica de la CAH se refiere a una afección en la que un individuo está determinado genéticamente a tener la variante no clásica de la CAH pero no muestra ningún síntoma obvio. El término "críptica" se utiliza debido a la falta de sintomatología en estos individuos. La mayoría de los hombres y algunas mujeres con CAH no clásica no presentan signos o síntomas clínicos. Sin embargo, actualmente se desconoce la prevalencia exacta de individuos asintomáticos entre aquellos identificados genéticamente con CAH no clásica. Por lo tanto, también es incierto qué proporción de esta población representa la forma críptica de la CAH. ^[2]

Fisiopatología

Esteroidogénesis : la deficiencia de 21-hidroxilasa (barra vertical verde visible cerca del centro superior) conduce a la acumulación de progesterona y 17α-hidroxiprogesterona ; la acumulación excesiva de estos esteroides conduce a su conversión en andrógenos (abajo a la izquierda), mientras que la producción de mineralocorticoides y glucocorticoides (arriba a la izquierda), incluido el cortisol , se reduce.

La enzima P450c21, comúnmente denominada 21-hidroxilasa (21-OH), está incrustada en el retículo endoplasmático liso de las células de la corteza suprarrenal . Cataliza la hidroxilación de 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) a 11-desoxicortisol en la vía de los glucocorticoides , que comienza con la pregnenolona y termina con el cortisol . También cataliza la hidroxilación de la progesterona a 11-desoxicorticosterona (DOC) en la vía de los mineralocorticoides en su camino desde la pregnenolona a la aldosterona . ^[162]

La actividad deficiente de esta enzima reduce la eficacia de la síntesis de cortisol, con la consiguiente hiperplasia de la corteza suprarrenal y elevación de los niveles de ACTH . La ACTH estimula la captación de colesterol y la síntesis de pregnenolona. Los precursores de esteroides, incluidos la progesterona, la 17α-hidroxipregnenolona y, especialmente, la 17OHP, se acumulan en la corteza suprarrenal y en la sangre circulante. Los niveles sanguíneos de 17OHP pueden alcanzar entre 10 y 1000 veces la concentración normal. ^[163]

Dado que la actividad de la 21-hidroxilasa no está involucrada en la síntesis de andrógenos , una fracción sustancial de las grandes cantidades de 17α-hidroxipregnenolona se desvía a la síntesis de DHEA , androstenediona y otros andrógenos de origen suprarrenal a partir del tercer mes de vida fetal en ambos sexos. ^[164]

La síntesis de aldosterona también depende de la actividad de la 21-hidroxilasa. Aunque la producción fetal se ve afectada, no causa efectos prenatales, ya que la conexión placentaria permite que la sangre materna " dialice " al feto y mantenga tanto el equilibrio electrolítico como el volumen sanguíneo. ^[165]

Diagnóstico

Como la CAH es una enfermedad autosómica recesiva , la mayoría de los niños con CAH nacen de padres que no conocen el riesgo y sin antecedentes familiares. Cada niño tendrá un 25 % de probabilidades de nacer con la enfermedad. ^[4]

Clasificación

La afección se puede clasificar en formas "con pérdida de sal", "virilizante simple" y "no clásica". ^[4]

Los tipos que pierden sal y los que son virilizantes simples a veces se agrupan juntos como "clásicos". ^[166]

Detección de recién nacidos

Las condiciones que justifican la detección de cualquier trastorno en recién nacidos incluyen (1) una prueba sencilla con una sensibilidad y especificidad aceptables , (2) una consecuencia nefasta si no se diagnostica a tiempo, (3) un tratamiento eficaz si se diagnostica y (4) una frecuencia en la población lo suficientemente alta como para justificar el gasto. En la última década, más estados y países están adoptando la detección de recién nacidos para la CAH con pérdida de sal debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa, que conduce a la muerte en el primer mes de vida si no se reconoce. ^{[57] [23]}

La forma de CAH con pérdida de sal tiene una incidencia de 1 en 15.000 nacimientos y es potencialmente fatal en un mes si no se trata. El reemplazo de esteroides es un tratamiento simple y efectivo. Sin embargo, la prueba de detección en sí misma es menos que perfecta, debido a la baja especificidad y altos niveles de falsos positivos, lo que significa que las pruebas a veces dan resultados incorrectos, diciendo que el bebé tiene CAH cuando en realidad no es así. Esto puede preocupar a la familia y gastar dinero innecesariamente en visitas al hospital y pruebas adicionales que no son necesarias. ^[167] Para la detección del recién nacido, los niveles de 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) generalmente se miden contra un punto de corte predeterminado, que depende del método de medición. ^{[163] [57]} Si bien el nivel de 17OHP es fácil de medir y sensible (raramente pasa por alto casos reales), la prueba tiene una especificidad más pobre, dando altas tasas de falsos positivos. ^[167] Los programas de detección en los Estados Unidos han informado que el 99% de los exámenes de detección positivos resultan ser falsos positivos al examinar al bebé. ^{[168] [169] [170]} Esta es una tasa más alta de falsos positivos que las pruebas de detección para muchas otras enfermedades metabólicas congénitas . ^{[163] [57]}

La medición de 17OHP por LC-MS/MS reduce la tasa de falsos positivos en el cribado neonatal en comparación con la medición por inmunoensayos. Los precursores de esteroides 17OHP y sus conjugados sulfatados que están presentes en los primeros dos días después del nacimiento en bebés sanos y durante más tiempo en neonatos prematuros, reaccionan de forma cruzada en inmunoensayos con 17OHP, dando niveles de 17OHP falsamente altos. ^{[171] [172]}

Cuando se detecta un resultado positivo, el niño debe ser derivado a un endocrinólogo pediátrico para confirmar o refutar el diagnóstico. Dado que la mayoría de los niños con hiperplasia suprarrenal con pérdida de sal se enferman gravemente a las 2 semanas de edad, la evaluación debe realizarse rápidamente a pesar de la alta tasa de falsos positivos. ^[173]

Los niveles de 17OHP , androstenediona y cortisol pueden desempeñar un papel en la detección. ^[174]

Marcadores adicionales

Si bien la 17OHP con o sin estimulación con ACTH es el principal marcador de deficiencia de 21-hidroxilasa, se han propuesto otros marcadores, con diversos grados de aceptación: ^{[175] [176]}

• El 21-desoxicortisol está elevado en la deficiencia de 21-hidroxilasa. ^[177] Sin embargo, no está elevado en los bebés prematuros ni en otras formas de hiperplasia suprarrenal congénita. A diferencia del 17OHP, el 21-desoxicortisol no se produce en las gónadas y se deriva exclusivamente de las glándulas suprarrenales. ^[12] En consecuencia, el 21-desoxicortisol es un marcador más específico de la deficiencia de 21-hidroxilasa que el 17OHP. Aun así, la medición del 21-desoxicortisol no se ha realizado comúnmente en los laboratorios hasta 2019. ^{[178] [179]} Aun así, el 21-desoxicortisol puede ser un marcador clave de detección de la deficiencia de 21-hidroxilasa en el cribado neonatal. ^{[177] [180]}
• La 21-desoxicorticosterona , también conocida como 11β-hidroxiprogesterona (11β-OHP), se propuso como marcador en 1987. ^{[181] [182]} Un estudio de 2017 ha demostrado que en sujetos con deficiencia de 21-hidroxilasa, las concentraciones séricas de 11β-OHP varían de 0,012 a 3,37 ng/mL, mientras que en el grupo de control estaba por debajo del límite de detección de 0,012 ng/mL. ^[38] Este marcador no ganó aceptación debido al hecho de que los laboratorios de diagnóstico no ofrecen de forma rutinaria la prueba de los niveles de este esteroide. ^[183]
• Los niveles de progesterona son más altos en sujetos con CAH. Un estudio ha revelado que las concentraciones séricas de progesterona en niños (de 10 días a 18 años) con deficiencia de 21-hidroxilasa alcanzaron niveles de hasta 10,14 ng/mL, es decir, similares a los valores lúteos femeninos, mientras que en el grupo control de niños el nivel promedio fue de 0,07 ng/mL (0,22 nmol/L), con valores que oscilaron entre 0,05 y 0,40 ng/mL. ^[38] Los autores del estudio proponen utilizar la progesterona como un marcador adicional para la deficiencia de 21-hidroxilasa. El estudio muestra que los niveles de progesterona en mujeres con CAH y sin CAH son los mismos que en hombres con CAH y sin CAH respectivamente – es la condición la que afecta los niveles de progesterona, no el sexo, pero para las mujeres entre la menarca y la menopausia, la progesterona debe medirse en los días 3 a 5 del ciclo para tener valor diagnóstico – la misma condición también se aplica para 17OHP. La especificidad de la progesterona como marcador de deficiencia de 21-hidroxilasa, a diferencia de la deficiencia de otras enzimas involucradas en las vías esteroides, aún no se ha estudiado bien. ^{[184] [185] [186]}
• El cortisol es uno de los dos principales productos finales de la 21-hidroxilasa, y la deficiencia de esta enzima puede conducir a un cierto grado de deficiencia de cortisol. Los niveles de cortisol son más bajos en los sujetos con CAH, en promedio, ^[38] sin embargo, en casos más leves los niveles de cortisol pueden ser normales, pero esto aún no ha sido bien estudiado. La medición de cortisol mediante inmunoensayos es propensa a la reactividad cruzada con varias sustancias, incluido el 21-desoxicortisol que aumenta debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa, lo que conduce a niveles de cortisol falsamente altos cuando el cortisol real es en realidad bajo. ^{[187] [188]} La selectividad ofrecida por la cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) ha superado en gran medida estas limitaciones. ^{[189] [190]} Como resultado, el uso de LC-MS/MS en lugar de inmunoensayos en la medición de cortisol tiene como objetivo proporcionar una mayor especificidad. ^{[177] [191]}
• El 11-desoxicortisol es un producto directo de la 17α-hidroxiprogesterona, cuya reacción es catalizada por la 21-hidroxilasa, y un producto intermedio de la vía del cortisol. La actividad reducida de la 21-hidroxilasa conduce a una disminución de los niveles de 11-desoxicortisol, pero no todos los laboratorios especifican un valor de referencia mínimo, ya que se utiliza principalmente como biomarcador de la deficiencia de 11β-hidroxilasa , donde los niveles de 11-desoxicortisol aumentan drásticamente, por lo que los laboratorios solo pueden especificar el valor de referencia máximo. ^[175]

Tratamiento

Tratamiento prenatal

Las guías de práctica clínica recomiendan que los médicos sigan considerando la terapia prenatal como experimental. ^[4]

Debido a que el período durante el cual los genitales fetales pueden virilizarse comienza aproximadamente 6 semanas después de la concepción, el tratamiento prenatal para evitar la virilización debe iniciarse entre las 6 y 7 semanas. ^[4]

Aplicación de dexametasona en el tratamiento prenatal

Las glándulas suprarrenales de los fetos femeninos con CAH comienzan a producir andrógenos en exceso ^[192] en la novena semana de gestación. ^{[193] [194]} Los aspectos más importantes de la virilización (cierre urogenital y uretra fálica) ocurren entre las semanas 8 y 12. ^[195] Teóricamente, si se pudiera suministrar suficiente glucocorticoide al feto para reducir la biosíntesis de andrógenos suprarrenales en la novena semana, se podría prevenir la virilización y evitar la difícil decisión sobre el momento de la cirugía . ^{[193] [196]}

El desafío de prevenir la virilización severa de las niñas es doble: la detección de CAH al comienzo del embarazo y la administración de una cantidad efectiva de glucocorticoides al feto sin causar daño a la madre. ^{[197] [198] [199]}

El primer problema aún no se ha resuelto por completo, pero se ha demostrado que si una mujer embarazada toma dexametasona , una cantidad suficiente puede atravesar la placenta y suprimir la función suprarrenal fetal. ^[200]

En la actualidad, ningún programa realiza pruebas de detección del riesgo en familias que aún no han tenido un hijo con CAH. En el caso de las familias que desean evitar la virilización de un segundo hijo, la estrategia actual es comenzar a administrar dexametasona tan pronto como se haya confirmado el embarazo, aunque en ese momento la probabilidad de que el embarazo sea de una niña con CAH es de solo el 12,5%. La madre toma dexametasona todos los días hasta que se pueda determinar con seguridad si está embarazada de una niña afectada. ^[201]

Se puede determinar si el feto es una niña afectada mediante una muestra de vellosidades coriónicas entre las 9 y 11 semanas de gestación, o mediante una amniocentesis entre las 15 y 18 semanas de gestación. En cada caso, se puede determinar rápidamente el sexo fetal y, si el feto es un varón, se puede suspender la administración de dexametasona. Si es una niña, se analiza el ADN fetal para ver si porta uno de los alelos anormales conocidos del gen CYP21 . En tal caso, se continúa administrando dexametasona durante el resto del embarazo en una dosis de aproximadamente 1 mg diario. ^[201]

La mayoría de las madres que han seguido este plan de tratamiento han experimentado al menos efectos cushingoides leves a causa del glucocorticoide, pero han tenido hijas cuyos genitales están mucho menos virilizados. ^[201]

La dexametasona se utiliza como tratamiento prenatal temprano no aprobado para los síntomas de la hiperplasia sueca congénita en fetos femeninos, pero no trata el trastorno congénito subyacente. Un ensayo clínico sueco de 2007 determinó que el tratamiento puede causar defectos cognitivos y conductuales, pero el pequeño número de sujetos de prueba significa que el estudio no puede considerarse definitivo. Un estudio estadounidense de 2012 no encontró resultados negativos a corto plazo, pero sí "un procesamiento cognitivo más bajo en niñas y mujeres con hiperplasia sueca con exposición prolongada a la dexametasona". ^[202] La administración de dexametasona prenatal ha sido objeto de controversia por cuestiones de consentimiento informado y porque el tratamiento debe ser anterior a un diagnóstico clínico de hiperplasia sueca congénita en el feto femenino, ^[203] especialmente porque la dexametasona en el útero puede causar problemas metabólicos que no son evidentes hasta más tarde en la vida; las clínicas suecas cesaron el reclutamiento para la investigación en 2010. ^[204]

El tratamiento también ha suscitado inquietudes en las comunidades LGBT y de bioética tras la publicación de un ensayo publicado en el foro del Hastings Center y una investigación en el Journal of Bioethical Inquiry, que descubrió que se sugirió el tratamiento prenatal de fetos femeninos para evitar que esos fetos se convirtieran en lesbianas después del nacimiento, puede hacerlos más propensos a participar en conductas y carreras "tradicionalmente" identificadas como femeninas, y más interesados ​​en tener y criar hijos. Citando un intento conocido de un hombre que utilizó su conocimiento del efecto del orden de nacimiento fraternal para evitar tener un hijo homosexual mediante el uso de una madre sustituta , los ensayistas (la profesora Alice Dreger de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, la profesora Ellen Feder de la Universidad Americana y la abogada Anne Tamar-Mattis ) sugieren que los tratamientos prenatales con dexametasona constituyen el primer intento conocido de utilizar protocolos in utero para reducir la incidencia de la homosexualidad y la bisexualidad en humanos. ^{[205] [206]} Las investigaciones sobre el uso de tratamientos hormonales prenatales para prevenir la homosexualidad se remontan a principios de la década de 1990 o antes. ^[207]

Dado que la CAH es un gen recesivo, tanto la madre como el padre deben ser portadores recesivos de CAH para que un niño tenga CAH. Debido a los avances en la medicina moderna, las parejas con genes CAH recesivos tienen la opción de prevenir la CAH en su descendencia a través del diagnóstico genético preimplantacional (DGP). En el DGP, el óvulo se fertiliza fuera del cuerpo de la mujer en una placa de Petri (FIV). El tercer día, cuando el embrión se ha desarrollado de una célula a aproximadamente 4 a 6 células , una de esas células se extrae del embrión sin dañarlo. El embrión continúa creciendo hasta el día 5, cuando se congela o se implanta en la madre. Mientras tanto, la célula extraída se analiza para determinar si el embrión tiene CAH. Si se determina que el embrión tiene CAH, los padres pueden tomar una decisión sobre si desean que se lo implanten en la madre o no. ^[192]

Un metanálisis de los estudios que apoyan el uso de dexametasona en fetos con riesgo de CAH concluyó que "menos de la mitad del uno por ciento de los 'estudios' publicados sobre esta intervención se consideraban de calidad suficiente para proporcionar datos significativos para un metanálisis. Incluso estos cuatro estudios eran de baja calidad... de manera tan chapucera que violaban los estándares profesionales de la ética médica" ^[206] y "no había datos sobre el seguimiento a largo plazo de los resultados físicos y metabólicos en los niños expuestos a la dexametasona". ^[208]

Tratamiento a largo plazo de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)

El tratamiento de los lactantes y los niños con hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es complejo y requiere atención a largo plazo en una clínica de endocrinología pediátrica . Una vez confirmado el diagnóstico y evitada o revertida cualquier crisis de pérdida de sal, los principales problemas de tratamiento incluyen: ^{[ cita requerida ]}

1. Inicio y seguimiento del tratamiento de reemplazo hormonal
2. Cobertura del estrés, prevención de crisis, educación de los padres
3. Cirugía reconstructiva
4. Optimización del crecimiento
5. Optimización de la supresión de andrógenos y la fertilidad en mujeres con CAH

El tratamiento de los adultos con CAH debe tener en cuenta los efectos secundarios de la exposición a largo plazo a los glucocorticoides, como las morbilidades cardiovasculares. ^[99]

Reemplazo hormonal

Los objetivos principales del reemplazo hormonal son proteger contra la insuficiencia suprarrenal y suprimir la producción excesiva de andrógenos suprarrenales . ^{[209] [210]}

Los glucocorticoides se administran a todos los niños y adultos con todas las formas de CAH, excepto las más leves y de aparición más tardía. Los glucocorticoides proporcionan un sustituto fiable del cortisol , reduciendo así los niveles de ACTH . La reducción de ACTH también reduce el estímulo para la hiperplasia continua y la sobreproducción de andrógenos. En otras palabras, la reposición de glucocorticoides es el método principal para reducir la producción excesiva de andrógenos suprarrenales en ambos sexos. Hay varios glucocorticoides disponibles para uso terapéutico. La hidrocortisona o la prednisolona líquida se prefieren en la infancia y la niñez, y la prednisona o la dexametasona suelen ser más convenientes para los adultos. ^{[209] [176]}

La dosis de glucocorticoides se inicia típicamente en el extremo inferior del reemplazo fisiológico (6-12 mg/m2 ⁾ [ ^4] pero se ajusta a lo largo de la infancia para prevenir tanto la supresión del crecimiento por demasiado glucocorticoide como el escape de andrógenos por muy poco. Se siguen los niveles séricos de 17OHP , testosterona , androstenediona y otros esteroides suprarrenales para obtener información adicional, pero es posible que no se normalicen por completo incluso con un tratamiento óptimo. Como se necesita un control regular, los pacientes pueden ser monitoreados de forma no invasiva midiendo 17OHP y androstenediona en saliva. ^[211] ( Ver Glucocorticoides para más información sobre este tema. ) Sin embargo, los métodos de terapia con glucocorticoides que se utilizan actualmente pueden conducir a dosis no fisiológicas que, además de los problemas causados ​​por la sobreexposición a los andrógenos, pueden dañar la salud. Varios resultados clínicos, además de los esteroides, requieren un control regular. Las consecuencias negativas son principalmente el resultado del reemplazo de glucocorticoides no fisiológico. ^[212] Durante una enfermedad o estrés físico o mental, la demanda de cortisol puede aumentar, lo que a veces conduce a crisis suprarrenales. Como los regímenes actuales de terapia con glucocorticoides no logran replicar el ritmo circadiano fisiológico y los glucocorticoides a menudo se administran en dosis más altas para tratar el exceso de andrógenos, se deben abordar las consecuencias a largo plazo de la terapia, como la disminución de la densidad ósea y un perfil de riesgo cardiometabólico aumentado ^[99] ; se deben tener en cuenta otras consecuencias de la CAH, como el deterioro de la calidad de vida y la salud mental afectada; se deben realizar evaluaciones periódicas y monitoreo de los pacientes en centros especializados para detectar y tratar las posibles complicaciones de manera temprana. ^[136] Se están realizando estudios clínicos para encontrar formas de imitar mejor el ritmo circadiano normal de secreción de cortisol y reducir la dosis total de glucocorticoides. ^[213]

Los mineralocorticoides se reemplazan en todos los lactantes con pérdida de sal y en la mayoría de los pacientes con niveles elevados de renina . La fludrocortisona es el único mineralocorticoide disponible farmacéuticamente y se utiliza habitualmente en dosis de 0,05 a 2 mg diarios. ^[4] Se controlan los niveles de electrolitos , renina y presión arterial para optimizar la dosis. ^[214]

Cobertura del estrés, prevención de crisis, educación de los padres

Incluso después del diagnóstico y el inicio del tratamiento, un pequeño porcentaje de niños y adultos con CAH de inicio en la infancia o la niñez mueren de crisis suprarrenal. ^[4] Las muertes por esta causa son totalmente evitables si el niño y la familia comprenden que no se puede permitir que la dosis diaria de glucocorticoides se interrumpa por una enfermedad. Cuando una persona está bien, omitir una dosis, o incluso varias dosis, puede producir pocos síntomas inmediatos. Sin embargo, las necesidades de glucocorticoides aumentan durante la enfermedad y el estrés, y la omisión de dosis durante una enfermedad como la influenza o la gastroenteritis viral puede provocar en cuestión de horas una reducción de la presión arterial, shock y muerte. ^{[215] [216]}

Para evitarlo, a todas las personas que toman glucocorticoides de reemplazo se les enseña a aumentar sus dosis en caso de enfermedad, cirugía, lesión grave o agotamiento intenso. Más importante aún, se les enseña que los vómitos justifican una inyección en cuestión de horas después de la administración de hidrocortisona (p. ej., SoluCortef) u otro glucocorticoide. Esta recomendación se aplica tanto a niños como a adultos. Dado que los niños pequeños son más susceptibles a las enfermedades que cursan con vómitos que los adultos, los endocrinólogos pediátricos suelen enseñar a los padres cómo administrar inyecciones de hidrocortisona. ^{[216] [209]}

Como precaución adicional, se recomienda a las personas con insuficiencia suprarrenal que lleven una etiqueta de identificación médica o lleven una tarjeta en la billetera para alertar a quienes puedan estar brindándoles atención médica de emergencia sobre la necesidad urgente de glucocorticoides. ^[217]

Cirugía reconstructiva

Nunca se debe considerar la cirugía en el caso de los bebés genéticamente masculinos (XY) porque el exceso de andrógenos no produce anomalías anatómicas. Sin embargo, a menudo se realiza cirugía en el caso de los bebés XX gravemente virilizados y se ha convertido en un tema de debate . ^[218]

Desde la primera mitad del siglo XX, se ha ofrecido la reconstrucción quirúrgica de genitales anormales a los padres de niñas con hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) severamente virilizadas. Los objetivos de la cirugía han sido generalmente una combinación de los siguientes: ^[219]

1. Para hacer que los genitales externos parezcan más femeninos que masculinos;
2. Para hacer posible que estas niñas puedan participar en relaciones sexuales normales cuando crezcan;
3. Para mejorar sus posibilidades de fertilidad;
4. Para reducir la frecuencia de infecciones urinarias. ^[219]

En los años 1950 y 1960, la cirugía a menudo implicaba la clitorectomía (extirpación de la mayor parte del clítoris), una operación que también reducía la sensibilidad genital. En los años 1970, se desarrollaron nuevos métodos quirúrgicos para preservar la inervación y la función del clítoris. Sin embargo, una serie de encuestas retrospectivas en la última década sugieren que (1) el disfrute sexual se reduce en muchas mujeres incluso después de procedimientos que preservan los nervios, y (2) las mujeres con CAH que no se han sometido a cirugía también tienen una tasa sustancial de disfunción sexual. ( Véase Cirugía intersexual para una descripción general de los procedimientos y las posibles complicaciones, y Historia de la cirugía intersexual para una discusión más completa de las controversias ). Muchos defensores de los pacientes y cirujanos argumentan a favor de aplazar la cirugía hasta la adolescencia o más tarde, mientras que algunos cirujanos siguen argumentando que la cirugía infantil tiene ventajas. ^[220]

Optimización del crecimiento en CAH

No está claro qué concentración de andrógenos suprarrenales es mejor para el crecimiento normal, la pubertad y la salud ósea. ^[221]

Uno de los aspectos desafiantes del tratamiento a largo plazo es optimizar el crecimiento para que un niño con CAH alcance su potencial de altura, ya que tanto el tratamiento insuficiente como el excesivo pueden reducir el crecimiento o el tiempo restante para el crecimiento. Si bien los glucocorticoides son esenciales para la salud, la dosificación es siempre una cuestión de aproximación. Incluso en cantidades ligeramente excesivas, los glucocorticoides retardan el crecimiento. Por otro lado, los andrógenos suprarrenales se convierten fácilmente en estradiol , que acelera la maduración ósea y puede conducir al cierre temprano de las epífisis . Este objetivo estrecho de dosis óptima se hace más difícil de obtener por la réplica imperfecta de los niveles normales de cortisol plasmático diurno producidos por 2 o 3 dosis orales de hidrocortisona. ^{[222] [223]} Como consecuencia, se han informado pérdidas de altura promedio de aproximadamente 4 pulgadas (10 cm) con el tratamiento tradicional. ^[4]

Tradicionalmente, los endocrinólogos pediátricos han tratado de optimizar el crecimiento midiendo al niño cada pocos meses para evaluar la tasa actual de crecimiento, controlando la edad ósea cada uno o dos años, midiendo periódicamente los niveles de 17OHP y testosterona como indicadores de supresión suprarrenal y utilizando hidrocortisona para el reemplazo de glucocorticoides en lugar de prednisona o dexametasona de acción más prolongada . ^[163]

El problema del crecimiento es aún peor en las formas virilizantes simples de CAH, que se detectan cuando aparece vello púbico prematuro en la infancia, porque la edad ósea suele estar varios años adelantada en la edad del diagnóstico. Si bien un niño (o niña) con CAH virilizante simple es más alto que sus compañeros en ese momento, tendrá muchos menos años restantes para crecer y puede pasar de ser un niño muy alto de 7 años a un niño de 13 años de 62 pulgadas que ha completado su crecimiento. Incluso con la supresión suprarrenal, muchos de estos niños ya habrán tenido una pubertad precoz central desencadenada por la exposición prolongada del hipotálamo a los andrógenos y estrógenos suprarrenales. Si esto ya ha comenzado, puede ser ventajoso suprimir la pubertad con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina, como leuprolida, para retardar la maduración ósea continua. ^{[224] [225] [226]}

En los últimos años se han investigado y están empezando a utilizarse algunos enfoques más nuevos para optimizar el crecimiento. Es posible reducir los efectos de los andrógenos en el cuerpo bloqueando los receptores con un antiandrógeno como la flutamida y reduciendo la conversión de testosterona en estradiol. Esta conversión está mediada por la aromatasa y puede inhibirse con bloqueadores de la aromatasa como la testolactona . El bloqueo de los efectos y las conversiones de los estrógenos permitirá el uso de dosis más bajas de glucocorticoides con un menor riesgo de aceleración de la maduración ósea. Otras intervenciones propuestas han incluido la adrenalectomía bilateral para eliminar las fuentes de andrógenos o el tratamiento con hormona de crecimiento para mejorar el crecimiento. ^[227]

Prevención del hiperandrogenismo y optimización de la fertilidad

A medida que el crecimiento termina, el tratamiento de las niñas con CAH cambia el enfoque hacia la optimización de la función reproductiva. Tanto el exceso de andrógenos de las glándulas suprarrenales como el tratamiento excesivo con glucocorticoides pueden alterar la ovulación , lo que resulta en irregularidades en la menstruación o amenorrea , así como infertilidad . El control continuo del equilibrio hormonal y el reajuste cuidadoso de la dosis de glucocorticoides generalmente pueden restaurar la fertilidad, pero como grupo, las mujeres con CAH tienen una tasa de fertilidad más baja que una población comparable. ^[4]

La CAH clásica tiene poco efecto sobre la fertilidad masculina a menos que un adulto deje de tomar su medicación con glucocorticoides por completo durante un tiempo prolongado, en cuyo caso el exceso de andrógenos suprarrenales puede reducir la producción testicular, así como la espermatogénesis. ^[4] En cuanto a la CAH no clásica, la terapia con glucocorticoides no suele ser necesaria para el tratamiento de por vida. Sin embargo, en ciertos casos, este tratamiento puede ser necesario para abordar problemas de fertilidad como oligomenorrea, amenorrea o dificultad para concebir. Alrededor del 90% de las mujeres con CAH no clásica permanecen sin diagnosticar. Una vez que intentan concebir, aproximadamente el 83% de las mujeres con CAH no clásica logran el embarazo con éxito en el plazo de un año, independientemente de si reciben terapia con glucocorticoides o no, pero la terapia reduce el riesgo de aborto espontáneo. ^[12]

Desarrollo psicosexual y cuestiones relacionadas

Casi todos los mamíferos presentan un comportamiento sexual y reproductivo con dimorfismo sexual (p. ej., lordosis y monta en roedores ). Muchas investigaciones han dejado en claro que los andrógenos prenatales y posnatales tempranos desempeñan un papel en la diferenciación de la mayoría de los cerebros de los mamíferos. La manipulación experimental de los niveles de andrógenos en el útero o poco después del nacimiento puede alterar el comportamiento reproductivo de los adultos. ^[4]

Las niñas y mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita constituyen la mayoría de las mujeres genéticamente activas con hormonas reproductivas internas normales que han estado expuestas a niveles masculinos de andrógenos durante toda su vida prenatal. Grados más leves de exposición continua a los andrógenos continúan durante la infancia y la adolescencia como consecuencia de las imperfecciones del tratamiento actual con glucocorticoides para la hiperplasia suprarrenal congénita. El desarrollo psicosexual de estas niñas y mujeres se ha analizado como evidencia del papel de los andrógenos en las conductas sexuales dimórficas humanas. ^[4]

En comparación con los individuos no afectados, los pacientes con CAH clásica presentan una mayor prevalencia de trastornos de ansiedad, trastornos depresivos, abuso de alcohol, trastornos de personalidad y tendencias suicidas en los hombres, mientras que las mujeres son más propensas a los trastornos de adaptación. ^[12] En comparación con la población general, los individuos con CAH tienen una mayor prevalencia de abuso de sustancias y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Esto se observa particularmente en mujeres con el genotipo nulo más grave y en hombres que reciben un diagnóstico después del período neonatal. ^[12]

Se ha informado repetidamente que las niñas con CAH pasan más tiempo con juguetes "atípicos para su sexo" y juegos "bruscos" que las hermanas no afectadas. Estas diferencias continúan en la adolescencia, como se expresa en conductas sociales, actividades de ocio e intereses profesionales. El interés en los bebés y en convertirse en madres es significativamente menor según la mayoría de las mediciones. ^[12] La evitación de las relaciones románticas es común en mujeres y hombres con CAH clásica. ^[12]

La identidad de género de las niñas y mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es la más frecuente, siendo la orientación sexual más heterosexual. ^[12] En un estudio, el 27 % de las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita fueron clasificadas como bisexuales en sus orientaciones. ^[228]

Una encuesta de 2020 a 57 mujeres con experiencia de por vida de CAH y 132 padres de mujeres con CAH en los Estados Unidos reveló que la mayoría de los participantes no consideran que las mujeres con CAH sean intersexuales y se oponen a una designación intersexual legal de las mujeres con CAH. ^[229]

Los efectos cognitivos son menos claros. La exposición fetal y posnatal alterada a los andrógenos, así como la terapia con glucocorticoides, afectan el desarrollo y la función cerebral. En comparación con las niñas sanas, las que padecen CAH clásica tienen un comportamiento más agresivo pero tienen mejores habilidades de navegación espacial, y los patrones de activación de la amígdala difieren entre las niñas afectadas y las sanas. La terapia con glucocorticoides en la CAH altera la memoria de trabajo y causa cambios cerebrales, incluidas hiperintensidades de la sustancia blanca, lo que sugiere una reducción de la integridad estructural de la sustancia blanca. ^[12] El deterioro cognitivo, cuando se observa, se ha atribuido ocasionalmente a la hipoglucemia y los desequilibrios electrolíticos en la presentación inicial. ^[12] Un estudio de cohorte basado en la población de 2023 de 714 pacientes con CAH clásica y 71400 sujetos de control predice que los pacientes con CAH tienen una mayor prevalencia de lesiones y accidentes, especialmente mujeres, pero se desconoce la causa. ^[230]

La mayor prevalencia de trastornos depresivos y de ansiedad, junto con la prescripción de antidepresivos por parte de médicos, entre jóvenes con CAH en comparación con la población general indica la posible necesidad de realizar pruebas de detección de síntomas de depresión y ansiedad en esta población específica. ^[231]

Dado que las personas con CAH presentan una mayor incidencia y gravedad de síntomas conductuales, ^[12] y que la manifestación de estos problemas conductuales se puede atribuir a la exposición excesiva a andrógenos endógenos y a los efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides, ^[12] se debe hacer hincapié en la optimización temprana del manejo de la CAH para mitigar las ramificaciones psicológicas que pueden derivarse. ^[232]

Pronóstico

Los resultados y el pronóstico de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) pueden variar según varios factores, como el tipo específico de HSC, su gravedad, la detección temprana y el tratamiento adecuado. Con la atención médica adecuada y el tratamiento continuo, las personas con HSC pueden llevar una vida saludable. El seguimiento constante y la adherencia al tratamiento son cruciales para obtener resultados óptimos. ^[4]

Los niños con CAH suelen experimentar un aumento de estatura durante la primera infancia, pero su estatura adulta final tiende a ser menor de lo esperado. La edad ósea avanzada y la fusión temprana de las placas de crecimiento debido al exceso de andrógenos contribuyen a este resultado. Además, el tratamiento con glucocorticoides para la CAH puede afectar el crecimiento y dar como resultado una disminución de la estatura final. Los tratamientos experimentales que utilizan hormona del crecimiento y análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante han demostrado cierto éxito en el aumento de la estatura promedio en aproximadamente 7,3 cm. La mayoría de los niños con CAH tienen un desarrollo neuropsicológico normal, aunque puede haber diferencias en las actividades de juego según el género influenciadas por la exposición prenatal a esteroides sexuales. ^[1]

Si bien la densidad ósea suele ser normal en la mayoría de los pacientes, las anomalías metabólicas como la obesidad, la resistencia a la insulina, la dislipidemia (niveles anormales de lípidos en sangre) y el síndrome de ovario poliquístico son más frecuentes, ya sea debido a la enfermedad en sí o al tratamiento con glucocorticoides a largo plazo. ^[4]

La fertilidad es posible tanto para hombres como para mujeres con CAH, pero puede verse reducida debido a múltiples factores que abarcan la biología, la psicología, las influencias sociales y los aspectos sexuales. ^[4]

El tratamiento de la CAH requiere la colaboración entre profesionales de diferentes subespecialidades considerando la naturaleza compleja de las complicaciones de la enfermedad y sus consecuencias a largo plazo. ^[1]

Incidencia y variantes

Según la mayoría de los estudios, la incidencia global de las formas clásicas varía de aproximadamente 1:14.000 a 1:18.000 nacimientos, según los programas de detección de recién nacidos y los registros nacionales de casos, pero esta situación es más común en pequeñas poblaciones genéticamente aisladas con pequeños acervos genéticos. ^[4] El 10% de los pacientes con formas clásicas de CAH tienen síndrome CAH-X , que se caracteriza por la presencia de características de CAH junto con características indicativas del síndrome de Ehlers-Danlos de tipo hipermovilidad . Esta afección resulta de una deleción de genes contiguos que afecta a los genes CYP21A2 y TNXB . ^{[233] [234]}

La incidencia de formas no clásicas de CAH es de 1:200 a 1:1000 según diversas estimaciones, y también es mayor en grupos de personas con una alta tasa de matrimonio entre familiares, hasta 1:50. ^{[4] [235] [128]} La CAH no clásica puede identificarse incidentalmente durante la evaluación de oligomenorrea , amenorrea e infertilidad en mujeres. Sin embargo, una proporción significativa, aproximadamente el 90%, de las mujeres con CAH no clásica permanecen sin diagnosticar. En cuanto a los hombres con CAH no clásica, su naturaleza asintomática conduce comúnmente a un infradiagnóstico. ^[12]

Historia

En el siglo XIX se informaron casos de CAH, lo que llevó a comprender que la glándula suprarrenal influía en los fenotipos sexuales y, misteriosamente, era necesaria para la supervivencia. ^[236]

En 1865, el patólogo napolitano Luigi De Crecchio describió detalladamente por primera vez la CAH en su forma sin pérdida de sal. ^[237] Sin embargo, a lo largo de los años se han logrado avances significativos en la comprensión y el tratamiento de la afección. ^{[ cita requerida ]}

A principios del siglo XX, se aislaron numerosos esteroides suprarrenales y los bioensayos finalmente distinguieron glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos. ^[236]

En 1950, Wilkins, Bartter y Albright revolucionaron la endocrinología clínica con el uso de cortisona para tratar la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y marcaron el comienzo de una era productiva en la investigación sobre la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). Mediante una cuidadosa investigación clínica, Wilkins estableció métodos modernos para tratar la HSC. ^[236]

En 1957, Alfred Bongiovanni notó un defecto en la 21-hidroxilación en CAH, seguido de defectos en la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 11β-hidroxilasa. ^[236]

Las enzimas P450 se describieron entre 1962 y 1964, y la 21-hidroxilación fue la primera actividad identificada de las P450. ^[236]

En el último cuarto del siglo XX, entre los académicos notables que contribuyeron al desarrollo del conocimiento sobre la CAH se incluyen Hans Selye, quien estudió las respuestas al estrés y la función suprarrenal, ^[236] así como Maria New , quien realizó una extensa investigación sobre las opciones de tratamiento prenatal para la CAH.

Entre 1984 y 2004 se aplicaron técnicas de genética molecular para dilucidar las bases genéticas y bioquímicas de la CAH. ^[236]

Sociedad y cultura

La comprensión que tiene la sociedad sobre la CAH puede variar ampliamente, lo que genera diferentes percepciones y actitudes hacia las personas que la padecen. La falta de concienciación o los conceptos erróneos sobre la CAH pueden contribuir al estigma o la discriminación. ^{[238] [239]}

Las discusiones en torno a las condiciones intersexuales han evolucionado con el tiempo a medida que la comprensión social ha progresado. Existe consenso en que la CAH clásica es una condición intersexual. Sin embargo, para la CAH no clásica, existe un debate sobre si puede considerarse una condición intersexual. Anne Fausto-Sterling , una sexóloga estadounidense, en un libro de 2000 "Sexing the Body" llegó a una estimación de que las personas con condiciones intersexuales representan el 1,7% de la población general. ^[240] Esta estimación es citada por varias organizaciones destacadas de defensa de la intersexualidad. ^{[241] [242] [243] [244]} De estos individuos intersexuales , según Fausto-Sterling, el 88% tiene CAH no clásica. ^[240] Leonard Sax , un psicólogo estadounidense y médico de familia, criticó estas cifras en una revisión publicada en 2002 en The Journal of Sex Research , afirmando que desde la perspectiva del médico, la CAH no clásica no es una condición intersexual. ^[245] Joel Best , profesor de sociología y justicia penal, ha citado la inclusión de CAH no clásica en las estimaciones de prevalencia intersexual en un libro de 2013 "Stat-Spotting: A Field Guide to Identifying Dubious Data" como un ejemplo de práctica estadística engañosa. ^[246]

Los diferentes contextos culturales pueden moldear las opiniones sobre la identidad de género , la sexualidad y las intervenciones médicas para las condiciones intersexuales. Las personas con diferencias visibles o necesidades de salud únicas asociadas con la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) pueden enfrentar la estigmatización social debido a la falta de conciencia, los prejuicios o las nociones preconcebidas sobre la intersexualidad. ^{[247] [248] [249] [250]}

Activistas, como Hida Viloria , que nació con una forma de CAH, abogan por una atención compasiva para las personas que nacen intersexuales. ^{[251] [252]}

Direcciones de investigación

La terapia génica es un enfoque terapéutico experimental que tiene como objetivo corregir el defecto genético subyacente responsable de una enfermedad en particular. En el contexto de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), causada por mutaciones en el gen CYP21A2, la terapia de reemplazo génico implica introducir una copia funcional de este gen en las células donde se expresa este gen. El objetivo es normalizar la producción de 21-hidroxilasa, la enzima codificada por CYP21A2. Proporcionar una copia funcional de este gen puede mejorar la síntesis de la hormona suprarrenal y, posteriormente, normalizar la producción de cortisol y aldosterona. ^[253]

Actualmente, la terapia de reemplazo genético para la CAH todavía se encuentra en una etapa temprana de investigación y desarrollo. Se están explorando varios enfoques, incluido el uso de vectores virales que portan una copia sana del gen CYP21A2 para administrarlo a las células diana. Otro enfoque se basa en el uso de células madre embrionarias humanas (hESC) o células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para generar células productoras de esteroides que potencialmente pueden reemplazar o complementar el tejido suprarrenal disfuncional en personas con CAH. Sin embargo, sigue sin estar claro cómo se pueden probar nuevos enfoques, ya que aún no existen modelos experimentales para esta enfermedad para la terapia génica. ^[254]

Véase también

• Errores innatos del metabolismo de esteroides
• Hiperplasia suprarrenal congénita
• Insuficiencia suprarrenal
• Trastornos del desarrollo sexual
• Intersexualidad , pseudohermafroditismo y genitales ambiguos
• 21-Hidroxilasa

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243. "¿Qué es la intersexualidad? Preguntas frecuentes". interACT: defensores de la juventud intersexual . Alrededor del 1,7 % de las personas nacen intersexuales (¡compárese con una probabilidad de alrededor del 0,3 % de tener gemelos idénticos!). 1 de cada 2000 bebés (el 0,05 % de los humanos) nace con diferencias genitales que un médico podría sugerir cambiar con una cirugía innecesaria.
244. "Cifras de población intersexual". Intersex Human Rights Australia . 28 de septiembre de 2013. Dado que las personas intersexuales solo llegan a la atención de los recopiladores de datos por casualidad o por una razón médica aparente, es probable que las cifras reales de personas con variaciones intersexuales sean de hasta el 1,7 %. A pesar de las limitaciones de los datos, el 1,7 % parece más justificable como cifra límite superior que las alternativas, hasta la fecha.
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Enlaces externos

• Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre hiperplasia suprarrenal congénita con deficiencia de 21-hidroxilasa
• Entrada de OMIM sobre hiperplasia suprarrenal congénita con deficiencia de 21-hidroxilasa