Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal

[2]​ Si bien las hormonas esteroides se producen principalmente en vertebrados, el papel fisiológico del eje HPA y los corticosteroides en la respuesta al estrés es tan fundamental que también se pueden encontrar sistemas análogos en invertebrados y organismos monocelulares.

Los elementos clave del eje HPA son: La CRH y la vasopresina se liberan de las terminaciones nerviosas neurosecretoras en la eminencia media.

En individuos sanos, el cortisol aumenta rápidamente después de despertarse, alcanzando un máximo en 30 a 45 minutos.

Varias citocinas, como IL-1, IL-6, IL-10 y TNF-alfa, pueden activar el eje HPA, aunque la IL-1 es la más potente.

Esto ayuda a proteger al organismo de una sobreactivación letal del sistema inmunitario y minimiza el daño tisular por inflamación.

[9]​[10]​[13]​ Cuando el eje HPA es activado por factores estresantes, como una respuesta inmunitaria, se liberan altos niveles de glucocorticoides en el cuerpo y suprimen la respuesta inmunitaria al inhibir la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-1, TNF alfa e IFN gamma) y aumentando los niveles de citocinas antiinflamatorias (por ejemplo, IL-4, IL-10 e IL-13), en células inmunitarias, como monocitos y neutrófilos[10]​[11]​[13]​[14]​ La relación entre el estrés crónico y su activación concomitante del eje HPA y la disfunción del sistema inmunitario no está clara; los estudios han encontrado tanto inmunosupresión como hiperactivación de la respuesta inmune.

[16]​ Las diferencias de sexo prevalecen en los seres humanos con respecto a los trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés, como la ansiedad y la depresión, donde las mujeres experimentan estos trastornos con más frecuencia que los hombres.

[19]​ Sin embargo, se requieren más estudios para comprender mejor la base subyacente de estas diferencias sexuales.

[21]​ Varios neurotransmisores de monoamina son importantes en la regulación del eje HPA, especialmente la dopamina, la serotonina y la norepinefrina (noradrenalina).

Por ejemplo, los biólogos que estudiaron el estrés en los peces demostraron que la subordinación social conduce al estrés crónico, relacionado con la reducción de las interacciones agresivas, la falta de control y la amenaza constante impuesta por los peces dominantes .

Por otro lado, los factores estresantes controlables tienden a producir cortisol matutino más alto de lo normal.

Esto sucede cuando las hormonas del eje HPA se vuelven hiperactivas en el cerebro.

Las ratas que han estado estresadas prenatalmente tienen niveles basales elevados y un ritmo circadiano anormal de corticosterona en la edad adulta.

Los niños que estuvieron estresados prenatalmente pueden mostrar ritmos de cortisol alterados.

Por ejemplo, varios estudios han encontrado una asociación entre la depresión materna durante el embarazo y los niveles de cortisol infantil.

[30]​ El estrés prenatal también se ha implicado en una tendencia hacia la depresión y la falta de atención en la infancia.

Por el contrario, la exposición en la vida temprana al estrés extremo o prolongado puede inducir un eje HPA hiperreactivo y puede contribuir a la vulnerabilidad al estrés de por vida.

[32]​ En un experimento ampliamente replicado, las ratas sometidas al estrés moderado del contacto humano frecuente durante las dos primeras semanas de vida habían reducido las respuestas de estrés hormonales y conductuales mediadas por HPA en la edad adulta, mientras que las ratas sometidas al estrés extremo de períodos prolongados de separación materna mostraron Mayores respuestas fisiológicas y conductuales al estrés en la edad adulta.

[35]​ Otra forma en que el cuidado materno podría influir en la regulación de HPA es provocando cambios epigenéticos en la descendencia.

Por ejemplo, se ha demostrado que el aumento de los lamidos y el aseo materno altera la expresión del gen del receptor de glutocorticoides implicado en la respuesta adaptativa al estrés.

[36]​ Sin embargo, claramente, se necesita más investigación para determinar si los resultados observados en modelos animales intergeneracionales pueden extenderse a los humanos.

[38]​ Con la exposición repetida al estrés, el eje HPA sensibilizado puede continuar hipersecretando CRH del hipotálamo.

El eje HPA estuvo presente en las primeras especies de vertebrados y ha permanecido altamente conservado por una fuerte selección positiva debido a sus roles adaptativos críticos.

Aunque se conocen los principales mediadores del eje HPA, queda por dilucidar el mecanismo exacto mediante el cual se puede modular su programación durante los primeros años de vida.

En la sociedad contemporánea, la resistencia del eje HPA y la programación de la vida temprana tendrán implicaciones importantes para asesorar a las madres embarazadas y primerizas, así como a las personas que pueden haber experimentado una adversidad significativa en la vida temprana.