[5] Hacia el año 1467 sus padres le enviaron a Roma bajo la protección de su pariente Rodrigo de Borja, que en aquellas fechas ejercía como vicecanciller, y bajo cuyo favor se desarrolló toda su carrera eclesiástica.
Ocupó la diócesis hasta su muerte, aunque nunca residió en ella, gobernándola por medio de vicarios.
[9] En agosto de 1492 Rodrigo fue elegido papa, y en el primer consistorio celebrado tres semanas después creó a Juan cardenal del título de Santa Susana.
[10] Durante los años siguientes fue un personaje de la máxima confianza del papa en asuntos religiosos, políticos y domésticos:[11] con residencia en el palacio apostólico del Vaticano, se halló presente en la recepción de los embajadores extranjeros que viajaron a Italia a rendir obediencia al papa, ofició como su embajador ante el rey Carlos VIII de Francia, que planeaba invadir Italia, se halló presente en la liga que los Estados pontificios hicieron con Venecia y Milán y en la firma de las capitulaciones matrimoniales entre Giovanni Sforza y Lucrecia Borgia, viajó a Nepi para asegurar el regreso a Roma de Ascanio Sforza, que se había enemistado con Alejandro VI, y como legado presidió en Nápoles la ceremonia de coronación del rey Alfonso II en 1494 y asistió a la boda de su hija Sancha con Jofré Borgia.
Desalojado de la cercanía de Alejandro VI, trasladó su residencia al palacio Orsini en Campo de' Fiori y siguió participando en la vida pública romana, aunque sin ningún papel político relevante.