Investigación sobre reutilización de fármacos COVID-19
Investigación sobre reutilización de medicamentos relacionada con COVID-19
El reposicionamiento de medicamentos (también conocido como reutilización de medicamentos, reperfilado, retarificación o cambio terapéutico) es la reutilización de un medicamento aprobado para el tratamiento de una enfermedad o afección médica diferente a aquella para la que fue desarrollado originalmente. [1] Esta es una línea de investigación científica que se está llevando a cabo para desarrollar tratamientos seguros y eficaces contra el COVID-19 . [2] [3] [4] Otras direcciones de investigación incluyen el desarrollo de una vacuna COVID-19 [5] y la transfusión de plasma de convalecientes . [6]
En una declaración a la revista Nature Biotechnology en febrero de 2020, el jefe de la Unidad de Ecología Viral de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. , Vincent Munster, dijo: "El diseño genómico general y la cinética de replicación general y la biología de MERS, SARS y [SARS-CoV-2 ] Los virus son muy similares, por lo que probar medicamentos dirigidos a partes relativamente genéricas de estos coronavirus es un paso lógico". [2]
Fondo
Los brotes de nuevas infecciones emergentes, como la COVID-19, plantean desafíos únicos para descubrir tratamientos apropiados para uso clínico, dada la poca cantidad de tiempo disponible para el descubrimiento de fármacos. [10] Dado que se esperaba que el proceso de desarrollo y concesión de licencia de un nuevo medicamento para COVID-19 planteara un retraso particularmente largo, mientras tanto los investigadores han estado investigando el compendio existente de antivirales aprobados y otros medicamentos como una estrategia rentable. [3] [10] A principios de 2020, cientos de hospitales y universidades comenzaron sus propios ensayos de medicamentos seguros existentes con potencial de reutilización contra COVID-19. [11]
La reutilización de un fármaco suele requerir tres pasos antes de que el fármaco avance en el proceso de desarrollo: reconocimiento del fármaco adecuado; evaluación sistemática del efecto del fármaco en modelos clínicos; y estimación de utilidad en ensayos clínicos de fase II. [12]
Un enfoque utilizado en el reposicionamiento es buscar fármacos que actúen a través de objetivos relacionados con el virus, como el genoma de ARN (es decir, remdesivir). Otro enfoque se refiere a fármacos que actúan mediante empaquetamiento polipeptídico (es decir, lopinavir). [10]
La prisa por publicar artículos sobre la pandemia resultó en algunos escándalos de publicaciones científicas inexactas. [13] Algunos de los primeros estudios que informaron sobre la eficacia de la hidroxicloroquina y el remdesivir convencieron a las agencias farmacéuticas como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos para aprobar el uso no autorizado mediante la emisión de Autorizaciones de Uso de Emergencia que luego fueron revocadas cuando nueva evidencia demostró que estas Los medicamentos no tienen ningún efecto sobre el curso de COVID-19 . [14] Estos resultados falsos positivos pueden explicarse en términos de la falacia de la tasa base y los rápidos cambios en la orientación clínica con respecto al tratamiento de COVID-19 podrían haberse evitado si se hubieran evaluado cuidadosamente las pruebas mecanicistas a favor y en contra de los candidatos a reutilizar [15] y Se aplicaron de forma rutinaria las herramientas estándar de recopilación de evidencia, como el metanálisis . [dieciséis]
En enero de 2021, el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido emitió una guía según la cual los medicamentos inmunomoduladores tocilizumab y sarilumab eran beneficiosos cuando se administraban rápidamente a personas con COVID-19 ingresadas en cuidados intensivos, luego de una investigación que encontró una reducción en el riesgo de muerte en un 24%. [22]
Los científicos han identificado la capacidad de la heparina para unirse a la proteína de pico del virus SARS-CoV-2 , neutralizándola, y propusieron el fármaco como un posible antiviral. [30]
El anticoagulante dipiridamol se propone como tratamiento para la COVID-19 [32] y se está realizando un ensayo clínico. [33]
Antidepresivos
Muchos antidepresivos tienen propiedades antiinflamatorias. Un estudio observacional en hospitales del área de París encontró que los pacientes con COVID-19 ingresados en el hospital que ya estaban tomando un antidepresivo tenían un 44% menos de riesgo de intubación o muerte. [34] [35] Los mecanismos potenciales mediante los cuales la fluvoxamina y la fluoxetina contribuyen a prevenir el desarrollo de síntomas respiratorios graves de COVID-19 al proteger las células alveolares pulmonares tipo 2 se resumieron en una revisión de marzo de 2022. [36]
fluvoxamina
En octubre de 2021, el ensayo TOGETHER, un gran ensayo clínico realizado en Brasil, informó que el tratamiento de pacientes ambulatorios de alto riesgo con un diagnóstico temprano de COVID-19 con 100 mg de fluvoxamina dos veces al día durante 10 días redujo hasta aproximadamente un 65 % el riesgo de hospitalización. . El efecto se redujo a alrededor del 32% con una baja adherencia, posiblemente debido a la intolerancia. También hubo una reducción en el número de muertes de hasta aproximadamente un 90% con un alto cumplimiento. El fármaco se estudió por sus efectos antiinflamatorios , pero el mecanismo de acción contra el COVID-19 sigue siendo incierto. [37] [38] [39]
El 16 de diciembre, los NIH descubrieron que el uso de fluvoxamina no afectaba la incidencia de hospitalizaciones relacionadas con el covid y consideró que la evidencia era insuficiente para recomendar a favor o en contra del medicamento. [40]
El 23 de diciembre, bajo evidencia de certeza muy baja, la guía de práctica clínica de Ontario sugirió considerar el medicamento para tratar a pacientes levemente enfermos dentro de los 7 días posteriores a la aparición de los síntomas. [41]
En mayo de 2022, basándose en una revisión de la evidencia científica disponible, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) rechazó una solicitud para emitir una Autorización de uso de emergencia (EUA) para la fluvoxamina para tratar el COVID-19, diciendo que los datos no eran suficientes para concluyen que puede ser eficaz en el tratamiento de personas no hospitalizadas con COVID-19 para prevenir enfermedades graves u hospitalizaciones. El profesor de la Universidad de Minnesota , David Boulware , que presentó la solicitud de EUA, dijo que el estándar que mantenían para la fluvoxamina era un estándar diferente al de otros grandes ensayos farmacéuticos, con Paxlovid, molnupiravir y los monoclonales. [42] [43]
La idea de reutilizar los medicamentos dirigidos al huésped para la terapia antiviral ha experimentado un renacimiento. [45] En algunos casos, la investigación ha puesto de relieve limitaciones fundamentales a su uso para el tratamiento de infecciones agudas por virus ARN. [46] Los antiparasitarios que se han investigado incluyen cloroquina , [47] hidroxicloroquina , [48] mefloquina , [49] [50] ivermectina , [51] y atovacuona . [52]
La cloroquina y la hidroxicloroquina son medicamentos contra la malaria que también se usan contra algunas enfermedades autoinmunes . [53] La cloroquina, junto con la hidroxicloroquina, fue uno de los primeros tratamientos experimentales para COVID-19 . [54] Ninguno de los medicamentos ha sido útil para prevenir o tratar la infección por SARS-CoV-2. [55] [56] [57] [58] [59] [60] La administración de cloroquina o hidroxicloroquina a pacientes con COVID-19 se ha asociado con un aumento de la mortalidad y efectos adversos, como la prolongación del intervalo QT . [61] [62] Los investigadores estiman que el uso no autorizado de hidroxicloroquina en hospitales durante la primera fase de la pandemia causó 17.000 muertes en todo el mundo. [63] La administración generalizada de cloroquina o hidroxicloroquina, ya sea como monoterapia o junto con azitromicina , se ha asociado con resultados nocivos, incluida la prolongación del intervalo QT. A partir de 2024, [update]la evidencia científica no fundamenta la eficacia de la hidroxicloroquina, con o sin adición de azitromicina, en el manejo terapéutico de la COVID-19. [61]
La escisión de la proteína de pico S2 del SARS-CoV-2 necesaria para la entrada viral a las células se puede lograr mediante proteasas TMPRSS2 ubicadas en la membrana celular o mediante catepsinas (principalmente catepsina L ) en los endolisosomas . [64] La hidroxicloroquina inhibe la acción de la catepsina L en los endolisosomas, pero debido a que la escisión de la catepsina L es menor en comparación con la escisión de TMPRSS2, la hidroxicloroquina hace poco para inhibir la infección por SARS-CoV-2. [64]
Varios países utilizaron inicialmente cloroquina o hidroxicloroquina para el tratamiento de personas hospitalizadas con COVID-19 (a marzo de 2020), aunque el medicamento no fue aprobado formalmente mediante ensayos clínicos. [65] [66] De abril a junio de 2020, hubo una autorización de uso de emergencia para su uso en los Estados Unidos, [67] y se usó fuera de etiqueta para un posible tratamiento de la enfermedad. [68] El 24 de abril de 2020, citando el riesgo de "problemas graves del ritmo cardíaco", la FDA publicó una advertencia contra el uso del medicamento para COVID-19 "fuera del entorno hospitalario o de un ensayo clínico". [69]
Su uso se retiró como posible tratamiento para la infección por COVID-19 cuando se demostró que no tenía ningún beneficio para los pacientes hospitalizados con enfermedad grave de COVID-19 en el ensayo internacional Solidarity y el ensayo RECOVERY del Reino Unido . [70] [71] El 15 de junio de 2020, la FDA revocó su autorización de uso de emergencia, afirmando que "ya no era razonable creer" que el medicamento era eficaz contra el COVID-19 o que sus beneficios superaban los "riesgos conocidos y potenciales". . [72] [73] [74] En el otoño de 2020, los Institutos Nacionales de Salud emitieron pautas de tratamiento que recomendaban contra el uso de hidroxicloroquina para COVID-19, excepto como parte de un ensayo clínico . [53]
En 2021, la hidroxicloroquina formó parte del tratamiento recomendado para casos leves en la India. [75]
En 2020, el uso especulativo de hidroxicloroquina para el COVID-19 amenazó su disponibilidad para personas con indicaciones establecidas (malaria y enfermedades autoinmunes). [57]
Al principio de la pandemia de COVID-19 , la investigación de laboratorio sugirió que la ivermectina podría tener un papel en la prevención o el tratamiento de la COVID-19. [81] Las campañas de desinformación y la promoción en línea aumentaron el perfil de la droga entre el público. Si bien los científicos y médicos se mantuvieron en gran medida escépticos, algunas naciones adoptaron la ivermectina como parte de sus esfuerzos de control de la pandemia. Algunas personas, desesperadas por utilizar ivermectina sin receta, tomaron preparados veterinarios, lo que provocó escasez de suministros de ivermectina para el tratamiento de animales. La FDA respondió a esta situación diciendo "No eres un caballo" en un Tweet para llamar la atención sobre el tema, por lo que luego fueron demandados. [82] [83]
Investigaciones posteriores no lograron confirmar la utilidad de la ivermectina para el COVID-19, [84] [85] y en 2021 se supo que muchos de los estudios que demostraban sus beneficios eran defectuosos, engañosos o fraudulentos . [86] [87] Sin embargo, la desinformación sobre la ivermectina continuó propagándose en las redes sociales y la droga siguió siendo una causa célebre para los antivacunas y los teóricos de la conspiración . [88]
Se descubrió que la combinación de artesunato/pironaridina tiene un efecto inhibidor en las pruebas in vitro del SARS-CoV-2 utilizando células Hela . Artesunato/pironaridina mostró una tasa de inhibición del título viral del 99 % o más después de 24 horas, mientras que la citotoxicidad también se redujo. [94] Una preimpresión publicada en julio de 2020 informó que la pironaridina y el artesunato exhiben actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 y los virus de la influenza utilizando células epiteliales del pulmón humano (Calu-3). [95] Se encuentra en ensayo clínico de fase II en Corea del Sur [96] [97] [98] y en Sudáfrica. [99]
Molnupiravir es un fármaco desarrollado para tratar la influenza. Se encuentra en ensayos de Fase III como tratamiento para el COVID-19. [100] [101] [102] [103] [104] En diciembre de 2020, los científicos informaron que el fármaco antiviral molnupiravir desarrollado para el tratamiento de la influenza puede suprimir completamente la transmisión del SARS-CoV-2 en 24 horas en hurones cuya infección por COVID-19 La transmisión que consideran se parece mucho a la propagación del SARS-CoV-2 en poblaciones humanas de adultos jóvenes. [105] [106] Un ensayo clínico, que hasta el 1 de octubre de 2021 no ha sido revisado por pares , sugiere que molnupiravir tomado por vía oral puede reducir el riesgo de hospitalización y prevenir la muerte en pacientes diagnosticados con COVID-19. El medicamento debe administrarse temprano para que sea eficaz. [107] [108] A partir del 1 de enero de 2022, Molnupiravir ha sido aprobado para uso de emergencia contra COVID-19 en el Reino Unido, India y Estados Unidos. [109]
La niclosamida fue identificada como un candidato a antiviral en un ensayo de detección de fármacos in vitro realizado en Corea del Sur. [110]
Las especies de coronavirus poseen una resistencia intrínseca a la ribavirina. [114]
Sofosbuvir/daclatasvir es una combinación de medicamentos desarrollada para tratar la hepatitis C. En octubre de 2020, un metanálisis encontró un riesgo significativamente menor de mortalidad por todas las causas con la combinación de medicamentos cuando se administra a pacientes hospitalizados. [115]
favipiravir
Favipiravir es un medicamento antiviral aprobado para el tratamiento de la influenza en Japón. [116] [89] Existe evidencia limitada que sugiere que, en comparación con otros medicamentos antivirales, favipiravir podría mejorar los resultados para las personas con COVID-19, pero se necesitan estudios más rigurosos antes de poder sacar conclusiones. [117]
Los ensayos clínicos chinos en Wuhan y Shenzhen afirmaron haber demostrado que el favipiravir era "claramente eficaz". [118] De 35 pacientes en Shenzhen dieron negativo en una mediana de 4 días, mientras que la duración de la enfermedad fue de 11 días en los 45 pacientes que no la recibieron. [119] En un estudio realizado en Wuhan en 240 pacientes con neumonía, la mitad recibió favipiravir y la otra mitad recibió umifenovir . Los investigadores encontraron que los pacientes se recuperaban más rápido de la tos y la fiebre cuando eran tratados con favipiravir, pero que no hubo cambios en la cantidad de pacientes de cada grupo que progresaron a etapas más avanzadas de la enfermedad que requirieron tratamiento con un ventilador. [120]
El 22 de marzo de 2020, Italia aprobó el fármaco para uso experimental contra la COVID-19 y comenzó a realizar ensayos en las tres regiones más afectadas por la enfermedad. [121] La Agencia Farmacéutica Italiana recordó al público que la evidencia existente en apoyo del medicamento es escasa y preliminar. [122]
En junio de 2020, India aprobó el uso de una versión genérica de favipravir llamada FabiFlu, desarrollada por Glenmark Pharmaceuticals , en el tratamiento de casos leves a moderados de COVID-19. [126]
El 26 de mayo de 2021, una revisión sistemática encontró una probabilidad un 24% mayor de mejora clínica cuando se administra en los primeros siete días de hospitalización, pero ninguna reducción estadísticamente significativa en la mortalidad para ninguno de los grupos, incluidos los pacientes hospitalizados y aquellos con síntomas leves o moderados. . [127] [128]
En marzo de 2020, la proteasa principal ( 3CLpro ) del virus SARS-CoV-2 fue identificada como objetivo de fármacos posinfección. La enzima es esencial para procesar la poliproteína relacionada con la replicación . Para encontrar la enzima, los científicos utilizaron el genoma publicado por investigadores chinos en enero de 2020 para aislar la proteasa principal. [129] Los inhibidores de proteasa aprobados para el tratamiento de los virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (lopinavir y ritonavir) tienen evidencia preliminar de actividad contra los coronavirus , el SARS y el MERS. [7] [130] Como posible terapia combinada, se utilizan juntos en dos brazos de la Fase III del proyecto global Solidaridad 2020 sobre COVID-19. [130] [131] Un estudio preliminar realizado en China sobre la combinación de lopinavir y ritonavir no encontró ningún efecto en personas hospitalizadas por COVID-19. [132]
Un estudio de lopinavir/ritonavir (Kaletra), una combinación de los antivirales lopinavir y ritonavir , concluyó que "no se observó ningún beneficio". [132] [133] Los medicamentos fueron diseñados para inhibir la replicación del VIH mediante la unión a la proteasa . Un equipo de investigadores de la Universidad de Colorado está intentando modificar los fármacos para encontrar un compuesto que se una a la proteasa del SARS-CoV-2. [134] Hay críticas dentro de la comunidad científica acerca de destinar recursos a la reutilización de medicamentos desarrollados específicamente para el VIH/SIDA porque es poco probable que dichos medicamentos sean efectivos contra un virus que carece de la proteasa específica del VIH-1 a la que se dirigen. [2] La OMS incluyó lopinavir/ritonavir en el ensayo internacional Solidaridad. [135]
El 29 de junio, los investigadores principales del ensayo RECOVERY del Reino Unido informaron que no hubo ningún beneficio clínico con el uso de lopinavir-ritonavir en 1.596 personas hospitalizadas con infección grave por COVID-19 durante 28 días de tratamiento. [136] [137]
Un estudio publicado en octubre de 2020, que analiza los medicamentos aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) que se dirigen a la proteína pico (S) del SARS-CoV-2 propuso que la actual fórmula combinada desequilibrada de lopinavir podría, de hecho, interferir con el bloqueo del ritonavir. actividad en la interacción dominio de unión al receptor-enzima convertidora de angiotensina humana-2 (RBD-hACE2), limitando así efectivamente su beneficio terapéutico en los casos de COVID-19. [138]
En 2022, el ensayo PANORAMIC está probando la eficacia de nirmatrelvir combinado con ritonavir y molnupiravir para prevenir la hospitalización y ayudar a una recuperación más rápida de las personas mayores de 50 años y de aquellas con mayor riesgo debido a problemas de salud subyacentes. [139] [140] En marzo de 2022, más de 16.000 personas se inscribieron como participantes, lo que lo convierte en el estudio más grande sobre antivirales COVID-19. [141]
El efecto secundario más común en voluntarios sanos es el aumento de los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas . [142] El efecto secundario más común en personas con COVID-19 son las náuseas . [142] Los efectos secundarios pueden incluir inflamación del hígado y una reacción relacionada con la infusión con náuseas, presión arterial baja y sudoración. [152]
En mayo de 2022, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó barictinib para el tratamiento de COVID-19 en adultos hospitalizados que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica invasiva o no invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). [154] [155] Barictinib es el primer tratamiento inmunomodulador para COVID-19 que recibe la aprobación de la FDA. [155]
En Estados Unidos, barictinib está autorizado bajo una autorización de uso de emergencia (EUA) para el tratamiento de COVID-19 en personas hospitalizadas de 2 a menos de 18 años que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica invasiva o no invasiva o extracorpórea. oxigenación de membrana. [154]
Inmunosupresores
anakinra
En diciembre de 2021, anakinra (Kineret) fue autorizada en la Unión Europea para el tratamiento de COVID-19 en adultos con neumonía que requieren oxígeno suplementario (bajo o alto flujo de oxígeno) y que tienen riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria grave, según lo determinado por análisis de sangre. niveles de una proteína llamada suPAR (receptor activador del plasminógeno de uroquinasa soluble) de al menos 6 ng por ml". [156] [157]
Se ha demostrado en un ensayo controlado aleatorio abierto que el IFN-β 1b en combinación con lopinavir/ritonavir y ribavirina reduce significativamente la carga viral, alivia los síntomas y reduce las respuestas de las citocinas en comparación con lopinavir/ritonavir solo.<Lancet 2020;395(10238) :1695-1704> El IFN-β se incluirá en el ensayo internacional Solidarity en combinación con los medicamentos contra el VIH Lopinavir y Ritonavir. [158] así como REMAP-CAP [159] La empresa de biotecnología finlandesa Faron Pharmaceuticals continúa desarrollando INF-beta para el SDRA y participa en iniciativas mundiales [ ¿cuáles? ] contra el COVID-19, incluido el juicio de Solidaridad. [160] La empresa de biotecnología británica Synairgen comenzó a realizar ensayos con IFN-β , un fármaco que se desarrolló originalmente para tratar la EPOC . [135]
esteroides
Los corticosteroides sistémicos tienen un efecto beneficioso pequeño pero estadísticamente significativo en la reducción de la mortalidad por todas las causas a 30 días en personas hospitalizadas con COVID-19. [161]
Budesonida
Se ha descubierto que la administración de este esteroide inhalado en las primeras etapas del curso de la infección por COVID-19 reduce la probabilidad de necesitar atención médica urgente y reduce el tiempo de recuperación. [162] [163] Se están realizando más estudios. [163] En abril de 2021, las autoridades del Reino Unido aprobaron la budesonida para su uso no autorizado para tratar la COVID-19 caso por caso. [164]
ciclesonida
La ciclesonida , un corticosteroide inhalado para el asma, fue identificada como un candidato a antiviral en un ensayo de detección de fármacos in vitro realizado en Corea del Sur. [110] Se ha utilizado para el tratamiento de pacientes presintomáticos con COVID-19 y se encuentra en ensayos clínicos. [165]
dexametasona
Un vial de dexametasona inyectable.
La dexametasona es un medicamento corticoide que se utiliza para múltiples afecciones como problemas reumáticos , enfermedades de la piel , asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, entre otras. [166] Un ensayo controlado aleatorio multicéntrico de dexametasona en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), publicado en febrero de 2020, mostró una reducción de la necesidad de ventilación mecánica y de la mortalidad. [167] La dexametasona sólo es útil en personas que requieren oxígeno suplementario. Tras un análisis de siete ensayos aleatorios, [168] la OMS recomienda el uso de corticosteroides sistémicos en las directrices para el tratamiento de personas con enfermedades graves o críticas, y que no se utilicen en personas que no cumplan los criterios de enfermedad grave. [169]
El 16 de junio, el ensayo RECOVERY de la Universidad de Oxford emitió un comunicado de prensa anunciando resultados preliminares de que el fármaco podría reducir las muertes en aproximadamente un tercio en los participantes con ventiladores y en aproximadamente una quinta parte en los participantes con oxígeno; no benefició a los pacientes que no requirieron asistencia respiratoria. Los investigadores estimaron que tratar a 8 pacientes con ventiladores con dexametasona salvó una vida y tratar a 25 pacientes con oxígeno salvó una vida. [170] Varios expertos pidieron que el conjunto de datos completo se publique rápidamente para permitir un análisis más amplio de los resultados. [171] [172] Se publicó una preimpresión el 22 de junio [173] y el artículo revisado por pares apareció el 17 de julio. [174]
Con base en esos resultados preliminares, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. han recomendado el tratamiento con dexametasona para pacientes con COVID-19 que están ventilados mecánicamente o que requieren oxígeno suplementario pero no están ventilados mecánicamente. Los NIH recomiendan no usar dexametasona en pacientes con COVID-19 que no requieren oxígeno suplementario. [175] En julio de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró que están en el proceso de actualizar las pautas de tratamiento para incluir dexametasona u otros esteroides. [176]
El panel de directrices de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas (IDSA) sugiere el uso de glucocorticoides para pacientes con COVID-19 grave; donde grave se define como pacientes con saturación de oxígeno (SpO 2 ) ≤94% con aire ambiente y aquellos que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). [177] La IDSA recomienda no utilizar glucocorticoides en personas con COVID-19 sin hipoxemia que requieran oxígeno suplementario. [177]
En julio de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) comenzó a revisar los resultados del brazo del estudio RECOVERY que involucró el uso de dexametasona en el tratamiento de pacientes con COVID-19 ingresados en el hospital para emitir una opinión sobre los resultados. Se centró particularmente en el uso potencial del fármaco para el tratamiento de adultos con COVID-19. [178]
En septiembre de 2020, la OMS publicó una guía actualizada sobre el uso de corticosteroides para el COVID-19. [179] [180] La OMS recomienda corticosteroides sistémicos en lugar de ningún corticosteroides sistémicos para el tratamiento de personas con COVID-19 grave y crítico (recomendación fuerte, basada en evidencia de certeza moderada). [179] La OMS sugiere no utilizar corticosteroides en el tratamiento de personas con COVID-19 no grave (recomendación condicional, basada en evidencia de baja certeza). [179]
En septiembre de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) avaló el uso de dexametasona en adultos y adolescentes (a partir de doce años y con un peso mínimo de 40 kilogramos) que requieran oxigenoterapia suplementaria. [181] La dexametasona puede tomarse por vía oral o administrarse mediante inyección o infusión (goteo) en una vena. [181]
hidrocortisona
En septiembre de 2020, un metanálisis publicado por el Grupo de Trabajo de Evaluación Rápida de Evidencia para Terapias COVID-19 (REACT) de la OMS encontró que la hidrocortisona es efectiva para reducir la tasa de mortalidad de pacientes críticamente enfermos con COVID-19 en comparación con otros cuidados habituales o un placebo. . [182]
El uso de corticosteroides puede causar un síndrome de "hiperinfección" grave y mortal en personas con estrongiloidiasis , que puede ser una afección subyacente en poblaciones expuestas al parásito Strongyloides stercoralis . Este riesgo puede mitigarse mediante el uso presuntivo de ivermectina antes del tratamiento con esteroides. [183]
Metilprednisolona
En marzo-abril de 2020, una pequeña empresa de bioinformática, AdvaitaBio, utilizó su plataforma de análisis de datos, iPathwayGuide, para analizar uno de los primeros conjuntos de datos transcriptómicos que estuvieron disponibles de pacientes con COVID-19 . [184] Este análisis pudo identificar la metilprednisolona como un fármaco que potencialmente podría ayudar a los pacientes con casos graves de esta enfermedad. El análisis de los datos moleculares indicó que los pacientes con COVID-19 grave padecían el síndrome de tormenta de citocinas y también identificó las vías y mecanismos específicos a través de los cuales la metilprednisolona ayudaría a revertir muchos de los importantes cambios en la expresión genética inducidos por la tormenta de citoquinas . [185] Un ensayo clínico posterior realizado en Henry Ford Health Systems demostró que la metilprednisolona redujo la mortalidad en aproximadamente un 44 % (del 29,6 % al 16,6 %). [186] Los resultados contradecían flagrantemente las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud, que en ese momento tenía una recomendación permanente de NO usar esteroides sistémicos en pacientes con COVID-19. [187] Esto, junto con el ambiente científico muy tenso causado por la retractación de algunos de los primeros artículos relacionados con COVID-19, [188] retrasó la publicación de estos resultados por varios meses. Esto fue muy desafortunado, ya que la metilprednisolona es de bajo costo y está ampliamente disponible y podría haber evitado muchos miles de muertes. Varios meses después, los resultados del ensayo RECOVERY (ver dexametasona arriba) también mostraron que los esteroides eran efectivos para reducir la mortalidad y ayudaron a cambiar la opinión general sobre los tratamientos con esteroides en COVID-19. El análisis de reutilización de fármacos que fue el primero en proponer un esteroide para casos graves de COVID-19 se publicó finalmente en la revista Bioinformatics [185]. Actualmente, los esteroides, incluidas la metilprednisolona y la dexametasona, son parte del estándar de atención en casos graves de COVID-19.
Para un criterio de valoración compuesto de prevención del ingreso a la UCI, necesidad de ventilador mecánico o mortalidad, el número necesario a tratar (NNT) para beneficiar a un solo paciente fue solo 5 para la metilprednisolona cuando se usó temprano en la hospitalización. El NNT necesario para que la metilprednisolona evitara una muerte fue de sólo 8 para todos los pacientes hospitalizados. [186] [187] Esto contrasta con el ensayo RECOVERY (NCT04323592) para la dexametasona (ver Dexametasona más arriba), donde el NNT fue de 8 para los pacientes con ventilación mecánica y de 25 para los pacientes que necesitaban oxígeno para prevenir la mortalidad.
vitaminas
Vitamina C
Se ha sugerido la suplementación con vitamina C como parte del tratamiento de apoyo de la COVID-19, ya que los niveles séricos de la vitamina se agotan en la etapa aguda de la infección debido al aumento de las demandas metabólicas. [189] En abril de 2021, las Directrices de tratamiento de la COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. declararon que "no hay datos suficientes para recomendar a favor o en contra del uso de vitamina C para la prevención o el tratamiento de la COVID-19". [190] En una actualización publicada en diciembre de 2022, la posición de los NIH se mantuvo sin cambios:
No hay evidencia suficiente para que el Panel de Directrices de Tratamiento de COVID-19 (el Panel) recomiende a favor o en contra del uso de vitamina C para el tratamiento de COVID-19 en pacientes no hospitalizados.
No hay evidencia suficiente para que el Panel recomiende a favor o en contra del uso de vitamina C para el tratamiento de COVID-19 en pacientes hospitalizados. [191]
Tres metanálisis de personas hospitalizadas con COVID-19 grave (con una gran superposición en los ensayos clínicos incluidos) informaron una reducción significativa en el riesgo de mortalidad hospitalaria por todas las causas con la administración de vitamina C en comparación con ninguna vitamina. C. No hubo diferencias significativas en la incidencia de la ventilación, la duración de la hospitalización o la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos entre los dos grupos. La mayoría de los ensayos utilizaron la administración intravenosa de la vitamina. [192] [193] [194] La lesión renal aguda fue menor en personas tratadas con tratamiento con vitamina C. No hubo diferencias en la frecuencia de otros eventos adversos debidos a la vitamina. [194] Los tres artículos de revistas concluyeron que se necesitan más estudios a gran escala para afirmar sus beneficios en la mortalidad antes de emitir directrices y recomendaciones actualizadas. [192] [193] [194]
Vitamina D
Tabletas orales de vitamina D
Durante la pandemia de COVID-19, ha habido interés en el nivel de vitamina D y los suplementos, dada la importante superposición de los factores de riesgo de COVID-19 grave y deficiencia de vitamina D. [195] Estos incluyen la obesidad, la edad avanzada y el origen étnico negro o asiático, y es notable que la deficiencia de vitamina D sea particularmente común dentro de estos grupos. [195]
Las Pautas de tratamiento de COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) afirman que "no hay evidencia suficiente para recomendar a favor o en contra del uso de vitamina D para la prevención o el tratamiento de COVID-19". [196]
Se ha repetido la recomendación general de considerar la posibilidad de tomar suplementos de vitamina D, especialmente teniendo en cuenta los niveles de deficiencia de vitamina D en las poblaciones occidentales. [197] En febrero de 2021 [update], el Instituto Nacional Inglés para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) continuó recomendando pequeñas dosis de vitamina D suplementaria para personas con poca exposición al sol, pero recomendó que los profesionales no ofrecieran un suplemento de vitamina D únicamente a prevenir o tratar COVID-19, excepto como parte de un ensayo clínico. [197]
Múltiples estudios han informado vínculos entre la deficiencia preexistente de vitamina D y la gravedad de la enfermedad. Varias revisiones sistemáticas y metanálisis de estos muestran que la deficiencia de vitamina D puede estar asociada con una mayor probabilidad de infectarse con COVID-19, y han demostrado claramente que existen asociaciones significativas entre la deficiencia y una mayor gravedad de la enfermedad, incluidos aumentos relativos. en hospitalización y tasas de mortalidad de alrededor del 80%. [198] [199] [200] Se ha cuestionado la calidad de algunos de los estudios incluidos y si esto demuestra una relación causal. [201]
Se están realizando o se han completado muchos ensayos clínicos que evalúan el uso de vitamina D oral y sus metabolitos, como el calcifediol, para la prevención o el tratamiento de la infección por COVID-19, especialmente en personas con deficiencia de vitamina D. [202] [203] [195] [204]
Los efectos de la suplementación oral con vitamina D sobre la necesidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y la mortalidad en pacientes hospitalizados con COVID-19 han sido objeto de un metanálisis. [205] Se encontró una tasa de ingreso a la UCI mucho más baja en pacientes que recibieron suplementos de vitamina D, que fue solo el 36% de la observada en pacientes sin suplementos (p<0,0001). [205] En este metanálisis no se encontraron efectos significativos sobre la mortalidad. [205] La certeza de estos análisis está limitada por la heterogenicidad en los estudios que incluyen tanto la vitamina D3 ( colecalciferol ) como el calcifediol, pero estos hallazgos indican un papel potencial en la mejora de la gravedad de la COVID-19, y se requieren datos más sólidos para fundamentar cualquier efectos sobre la mortalidad. [205] [206]
El calcifediol, que es 25-hidroxivitamina D , se activa más rápidamente [207] y se ha utilizado en varios ensayos. [203] La revisión de los resultados publicados sugiere que la suplementación con calcifediol puede tener un efecto protector sobre el riesgo de ingresos a la UCI en pacientes con COVID-19. [201]
Minerales
Zinc
Las Pautas de tratamiento de COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) establecen que "no hay evidencia suficiente para recomendar a favor o en contra del uso de zinc para el tratamiento de COVID-19" y que "el Panel recomienda no usar suplementos de zinc por encima de lo recomendado". Asignación dietética para la prevención de COVID-19, excepto en un ensayo clínico (BIII)". [208]
Otros
Antibióticos : algunos antibióticos que se han identificado como potencialmente reutilizables como tratamientos para la COVID-19, [209] [210] incluyen:
Antibióticos de amplio espectro : en 2021, la importancia de la reutilización de medicamentos para COVID-19 llevó al establecimiento de antibióticos de amplio espectro. [ dudoso – discutir ] [211] Las terapias de amplio espectro son efectivas contra múltiples tipos de patógenos. [212] Estos medicamentos se han sugerido como posibles tratamientos de emergencia para futuras pandemias. [213] [214]
Bucilamina : El 31 de julio de 2020, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) autorizó a Revive Therapeutics a proceder con un protocolo de ensayo clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, confirmatorio, para evaluar la seguridad y eficacia del agente antirreumático bucilamina en pacientes con COVID-19 leve-moderado. [218]
El clofoctol , un antibiótico bacteriostático, se ha propuesto como tratamiento para la COVID-19. [219] [220] Un estudio en ratones demostró que el clofoctol bloquea la replicación del SARS-CoV-2. [221] [222]
Colchicina : Investigadores del Instituto del Corazón de Montreal en Canadá están estudiando el papel de la colchicina en la reducción de la inflamación y las complicaciones pulmonares en pacientes con síntomas leves de COVID-19. [223] El estudio, llamado COLCORONA, reclutó a 6000 adultos de 40 años o más que fueron diagnosticados con COVID-19 y experimentaron síntomas leves que no requirieron hospitalización. [223] [224] Las mujeres que estaban embarazadas o amamantando o que no tenían un método anticonceptivo eficaz no eran elegibles. Los resultados del ensayo son favorables, pero no concluyentes. [224]
Se han sugerido fenofibrato y bezafibrato para el tratamiento de los síntomas de COVID-19 que ponen en peligro la vida . [32] [225] El fenofibrato también redujo los marcadores de inflamación progresiva grave en pacientes hospitalizados con COVID-19 dentro de las 48 horas posteriores al tratamiento en un estudio israelí. [226] Mostró resultados extremadamente prometedores al interferir con la forma en que se reproduce el coronavirus. [227]
La nanofenretinida es una fenretinida del tamaño de nanopartículas y un fármaco oncológico reutilizado aprobado para ingresar a la clínica con indicación de linfoma. [228] Fue identificado como un candidato a antiviral en un ensayo de detección de fármacos in vitro realizado en Corea del Sur. [110] El perfil de seguridad clínica de la fenretinida también la convierte en un candidato ideal en regímenes combinados. [ cita necesaria ]
Ibuprofeno : se inició un ensayo llamado "Liberate" en el Reino Unido para determinar la eficacia del ibuprofeno para reducir la gravedad y la progresión de la lesión pulmonar que provoca dificultades respiratorias en los pacientes con COVID-19. Los sujetos recibirán tres dosis de una formulación especial del fármaco (ibuprofeno lipídico) además de la atención habitual. [230] [231]
Vacuna contra la influenza : un estudio clínico de cohorte en Brasil encontró que los pacientes con COVID-19 que recibieron una vacuna contra la influenza recientemente necesitaban menos cuidados intensivos, soporte respiratorio menos invasivo y tenían menos probabilidades de morir. [232]
El sildenafil , más conocido con el nombre comercial de Viagra, se propone como tratamiento para la COVID-19 [32] y se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase III. [233]
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Otras lecturas
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enlaces externos
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