La hidroxicloroquina , vendida bajo la marca Plaquenil , entre otras, es un medicamento utilizado para prevenir y tratar la malaria en áreas donde la malaria sigue siendo sensible a la cloroquina . Otros usos incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide , el lupus y la porfiria cutánea tardía . Se toma por vía oral , a menudo en forma de sulfato de hidroxicloroquina. [2]
Los efectos secundarios comunes pueden incluir vómitos , dolor de cabeza , visión borrosa y debilidad muscular . [2] Los efectos secundarios graves pueden incluir reacciones alérgicas , retinopatía y frecuencia cardíaca irregular . [2] [3] Aunque no se pueden excluir todos los riesgos, sigue siendo un tratamiento para la enfermedad reumática durante el embarazo. [4] La hidroxicloroquina pertenece a las familias de medicamentos antipalúdicos y 4-aminoquinolina . [2]
La hidroxicloroquina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1955. [2] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5] En 2021, fue el medicamento número 116 más recetado en los Estados Unidos, con más de 5 millones de recetas. [6] [7]
Se ha estudiado la capacidad de la hidroxicloroquina para prevenir y tratar la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), pero los ensayos clínicos encontraron que es ineficaz para este propósito y presenta un posible riesgo de efectos secundarios peligrosos . [8] Entre los estudios que consideraron que la ingesta de hidroxicloroquina causa efectos secundarios dañinos, una publicación de The Lancet fue retractada debido a fallas en los datos. [9] El uso especulativo de hidroxicloroquina para COVID-19 amenaza su disponibilidad para personas con indicaciones establecidas. [10]
La hidroxicloroquina trata trastornos reumáticos como el lupus eritematoso sistémico , la artritis reumatoide y la porfiria cutánea tardía , y ciertas infecciones como la fiebre Q y ciertos tipos de malaria . [2] Se considera el tratamiento de primera línea para el lupus eritematoso sistémico . [11] Ciertos tipos de malaria, cepas resistentes y casos complicados requieren medicación diferente o adicional. [2]
Se utiliza ampliamente para tratar el síndrome de Sjögren primario , pero no parece ser eficaz. [12] La hidroxicloroquina se usa ampliamente en el tratamiento de la artritis post-Lyme . Puede tener actividad antiespiroqueta y antiinflamatoria , similar al tratamiento de la artritis reumatoide. [13]
La etiqueta del medicamento de la FDA de EE. UU. advierte que no se debe recetar hidroxicloroquina a personas con hipersensibilidad conocida a los compuestos de 4-aminoquinolina . [14] Existen varias otras contraindicaciones , [15] [16] y se requiere precaución si la persona considerada para el tratamiento tiene ciertas afecciones cardíacas, diabetes o psoriasis .
La hidroxicloroquina tiene un índice terapéutico estrecho, lo que significa que hay poca diferencia entre las dosis tóxicas y terapéuticas. [17] Los efectos adversos más comunes son náuseas , calambres estomacales y diarrea . Otros efectos adversos comunes incluyen picazón y dolor de cabeza. [10] Los efectos adversos más graves afectan al ojo, siendo la retinopatía relacionada con la dosis una preocupación incluso después de suspender el uso de hidroxicloroquina. [2] Los efectos adversos neuropsiquiátricos graves informados por el uso de hidroxicloroquina incluyen agitación , manía , dificultad para dormir , alucinaciones , psicosis , catatonia , paranoia , depresión y pensamientos suicidas . [10] En situaciones raras, la hidroxicloroquina ha sido implicada en casos de reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson , necrólisis epidérmica tóxica y reacciones farmacológicas con eosinofilia y síntomas sistémicos . [10] Las anomalías sanguíneas notificadas con su uso incluyen linfopenia , eosinofilia y linfocitosis atípica . [10]
Para el tratamiento a corto plazo de la malaria aguda, los efectos adversos pueden incluir calambres abdominales, diarrea, problemas cardíacos, reducción del apetito , dolor de cabeza , náuseas y vómitos . [2] Otros efectos adversos observados con el uso a corto plazo de hidroxicloroquina incluyen niveles bajos de azúcar en sangre y prolongación del intervalo QT . [18] Se han producido reacciones de hipersensibilidad idiosincrásicas . [10]
Para el tratamiento prolongado del lupus o la artritis reumatoide , los efectos adversos incluyen los síntomas agudos, además de la pigmentación ocular alterada, acné , anemia , decoloración del cabello, ampollas en la boca y los ojos, trastornos sanguíneos, miocardiopatía , [18] convulsiones, dificultades de visión, disminución de los reflejos. , cambios emocionales, coloración excesiva de la piel, pérdida de audición, urticaria, picazón, problemas hepáticos o insuficiencia hepática , pérdida de cabello , parálisis muscular, debilidad o atrofia , pesadillas, psoriasis, dificultades para leer, tinnitus , inflamación y descamación de la piel, erupción cutánea , vértigo , pérdida de peso y ocasionalmente incontinencia urinaria . [2] La hidroxicloroquina puede empeorar los casos existentes tanto de psoriasis como de porfiria . [2]
Los niños pueden ser especialmente vulnerables a desarrollar efectos adversos por sobredosis de hidroxicloroquina. [2]
Uno de los efectos secundarios más graves es la retinopatía (generalmente con el uso crónico). [2] [19] Las personas que toman 400 mg de hidroxicloroquina o menos por día generalmente tienen un riesgo insignificante de toxicidad macular , mientras que el riesgo comienza a aumentar cuando una persona toma el medicamento durante cinco años o tiene una dosis acumulada de más de 1000 gramos. . La dosis máxima segura diaria para la toxicidad ocular se puede estimar a partir de la altura y el peso de una persona. [20] La toxicidad macular está relacionada con la dosis acumulada total en lugar de con la dosis diaria. Se recomienda comenzar con exámenes oculares regulares, incluso en ausencia de síntomas visuales, cuando se produce cualquiera de estos factores de riesgo. [21]
La toxicidad de la hidroxicloroquina se puede observar en dos áreas distintas del ojo: la córnea y la mácula. La córnea puede verse afectada (con relativa frecuencia) por una córnea verticillata inocua o queratopatía en vórtice y se caracteriza por depósitos epiteliales corneales en forma de verticilos. Estos cambios no guardan relación con la dosis y generalmente son reversibles al suspender la hidroxicloroquina.
Los cambios maculares son potencialmente graves. La retinopatía avanzada se caracteriza por una reducción de la agudeza visual y una lesión macular en forma de "ojo de buey" que está ausente en la afectación temprana.
Las sobredosis de hidroxicloroquina son extremadamente raras, pero extremadamente tóxicas. [10] Se sabe que ocho personas han sufrido sobredosis desde la introducción de la droga a mediados de la década de 1950, de las cuales tres han muerto. [22] [23] La cloroquina tiene un riesgo de muerte en caso de sobredosis en adultos de alrededor del 20%, mientras que se estima que la hidroxicloroquina es dos o tres veces menos tóxica. [24]
Los signos y síntomas graves de sobredosis generalmente ocurren dentro de una hora después de la ingestión. [24] Estos pueden incluir somnolencia, cambios en la visión, convulsiones , coma , interrupción de la respiración y problemas cardíacos como fibrilación ventricular y presión arterial baja . [10] [24] [25] La pérdida de visión puede ser permanente. [26] También pueden producirse niveles bajos de potasio en sangre , hasta niveles de 1 a 2 mmol/L. [24] [27] También pueden ocurrir anomalías cardiovasculares como el ensanchamiento del complejo QRS y la prolongación del intervalo QT . [10]
Las recomendaciones de tratamiento incluyen ventilación mecánica temprana , monitorización cardíaca y carbón activado . [24] Es posible que se requiera tratamiento de apoyo con líquidos intravenosos y vasopresores , siendo la epinefrina el vasopresor de elección. [24] También se puede utilizar el bombeo de estómago . [22] Se pueden utilizar bicarbonato de sodio y solución salina hipertónica en casos de ensanchamiento grave del complejo QRS. [10] Las convulsiones se pueden tratar con benzodiazepinas . [24] Es posible que se requiera cloruro de potasio intravenoso ; sin embargo, esto puede provocar niveles altos de potasio en la sangre más adelante en el curso de la enfermedad. [24] La diálisis no parece ser útil. [24]
La hidroxicloroquina se puede cuantificar en plasma o suero para confirmar un diagnóstico de intoxicación en víctimas hospitalizadas o en sangre entera para ayudar en una investigación forense de un caso de muerte súbita o inesperada. Las concentraciones en plasma o suero suelen oscilar entre 0,1 y 1,6 mg/l durante el tratamiento y entre 6 y 20 mg/l en casos de intoxicación clínica, mientras que se han observado niveles en sangre de 20 a 100 mg/l en muertes por sobredosis aguda. . [28]
El medicamento pasa a la leche materna . [1] No hay evidencia de que su uso durante el embarazo sea perjudicial para el feto en desarrollo y su uso no está contraindicado durante el embarazo. [10]
El uso simultáneo de hidroxicloroquina y el antibiótico azitromicina parece aumentar el riesgo de ciertos efectos secundarios graves con el uso a corto plazo, como un mayor riesgo de dolor en el pecho, insuficiencia cardíaca congestiva y mortalidad por causas cardiovasculares. [18] Se debe tener cuidado si se combina con medicamentos que alteran la función hepática, así como con aurotioglucosa (Solganal), cimetidina (Tagamet) o digoxina (Lanoxin). La hidroxicloroquina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de penicilamina , lo que puede contribuir al desarrollo de efectos secundarios graves. Mejora los efectos hipoglucemiantes de la insulina y los agentes hipoglucemiantes orales . Se recomienda modificar la dosis para prevenir una hipoglucemia profunda . Los antiácidos pueden disminuir la absorción de hidroxicloroquina. Tanto la neostigmina como la piridostigmina antagonizan la acción de la hidroxicloroquina. [29]
Si bien puede haber un vínculo entre la hidroxicloroquina y la anemia hemolítica en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa , este riesgo puede ser bajo en personas de ascendencia africana. [30]
Específicamente, la etiqueta del medicamento de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . (FDA) para la hidroxicloroquina enumera las siguientes interacciones medicamentosas: [14]
La hidroxicloroquina tiene una farmacocinética similar a la cloroquina , con una rápida absorción gastrointestinal , un gran volumen de distribución [31] y eliminación por los riñones. Las enzimas del citocromo P450 ( CYP2D6 , 2C8 , 3A4 y 3A5 ) metabolizan la hidroxicloroquina a N -desetilhidroxicloroquina. [32] Ambos agentes también inhiben la actividad de CYP2D6 y pueden interactuar con otros medicamentos que dependen de esta enzima. [10]
Los antipalúdicos son bases débiles lipófilas y atraviesan fácilmente las membranas plasmáticas . La forma de base libre se acumula en los lisosomas ( vesículas citoplasmáticas ácidas ) y luego se protona , [33] lo que da como resultado concentraciones dentro de los lisosomas hasta 1000 veces mayores que en los medios de cultivo. Esto aumenta el pH del lisosoma de cuatro a seis. [34] La alteración del pH provoca la inhibición de las proteasas ácidas lisosomales , lo que provoca una disminución del efecto de proteólisis . [35] Un pH más alto dentro de los lisosomas provoca una disminución del procesamiento intracelular, la glicosilación y la secreción de proteínas con muchas consecuencias inmunológicas y no inmunológicas. [36] Se cree que estos efectos son la causa de una disminución del funcionamiento de las células inmunitarias, como la quimiotaxis , la fagocitosis y la producción de superóxido por parte de los neutrófilos . [37] La hidroxicloroquina es una base diprótica débil que puede atravesar la membrana celular lipídica y concentrarse preferentemente en vesículas citoplásmicas ácidas. El pH más alto de estas vesículas en macrófagos u otras células presentadoras de antígenos limita la asociación de (cualquier) péptido autoantigénico con moléculas de MHC de clase II en el compartimento para la carga de péptidos y/o el posterior procesamiento y transporte del complejo péptido-MHC al membrana celular. [38]
La hidroxicloroquina aumenta [39] el pH lisosomal en las células presentadoras de antígenos [18] mediante dos mecanismos: como base débil, es un aceptor de protones y, a través de esta interacción química, su acumulación en lisozimas eleva el pH intralisosomal, pero este mecanismo no aumenta completamente. explica el efecto de la hidroxicloroquina sobre el pH. Además, en parásitos que son susceptibles a la hidroxicloroquina, interfiere con la endocitosis y proteólisis de la hemoglobina e inhibe la actividad de las enzimas lisosomales, elevando así el pH lisosomal en más de 2 órdenes de magnitud con respecto al efecto de la base débil solo. [40] [41] En 2003, se describió un nuevo mecanismo en el que la hidroxicloroquina inhibe la estimulación de los receptores de la familia de receptores tipo peaje (TLR) 9. Los TLR son receptores celulares de productos microbianos que inducen respuestas inflamatorias mediante la activación del sistema inmunológico innato . [42]
Al igual que con otros fármacos antipalúdicos de quinolina , el mecanismo de acción antipalúdico de la quinina no se ha resuelto por completo. El modelo más aceptado se basa en la hidrocloroquinina e implica la inhibición de la biocristalización de la hemozoína , lo que facilita la agregación del hemo citotóxico . El hemo citotóxico libre se acumula en los parásitos y provoca la muerte. [43]
La hidroxicloroquina aumenta el riesgo de niveles bajos de azúcar en sangre a través de varios mecanismos. Estos incluyen una disminución del aclaramiento de la hormona insulina de la sangre, una mayor sensibilidad a la insulina y una mayor liberación de insulina del páncreas . [10]
Después de la Primera Guerra Mundial, el gobierno alemán buscó alternativas a la quinina como antipalúdico. La cloroquina, un análogo sintético con el mismo mecanismo de acción , fue descubierta en 1934 por Hans Andersag y sus compañeros de trabajo en los laboratorios de Bayer . [44] [45] : 130–131 Se introdujo en la práctica clínica en 1947 para el tratamiento profiláctico de la malaria. [46] Posteriormente, los investigadores intentaron descubrir análogos estructurales con propiedades superiores y uno de ellos fue la hidroxicloroquina. [47]
La primera síntesis de hidroxicloroquina se reveló en una patente presentada por Sterling Drug en 1949. [48] En el paso final, se hizo reaccionar 4,7-dicloroquinolina con una amina primaria que a su vez se había obtenido a partir de la clorocetona que se muestra:
Con frecuencia se vende como una sal de sulfato conocida como sulfato de hidroxicloroquina. [2] En la forma de sal de sulfato, 200 mg equivalen a 155 mg de la forma pura. [2]
Las marcas comerciales de hidroxicloroquina incluyen Plaquenil, Hydroquin, Axemal (en India), Dolquine, Quensyl y Quinoric. [49]
La cloroquina y la hidroxicloroquina son medicamentos contra la malaria que también se usan contra algunas enfermedades autoinmunes . [50] La cloroquina, junto con la hidroxicloroquina, fue uno de los primeros tratamientos experimentales para la COVID-19 . [51] Ninguno de los medicamentos previene la infección por SARS-CoV-2. [52] [53] [54] [55] [56]
La escisión de la proteína de pico S2 del SARS-CoV-2 necesaria para la entrada viral a las células se puede lograr mediante proteasas TMPRSS2 ubicadas en la membrana celular o mediante catepsinas (principalmente catepsina L ) en los endolisosomas . [57] La hidroxicloroquina inhibe la acción de la catepsina L en los endolisosomas, pero debido a que la escisión de la catepsina L es menor en comparación con la escisión de TMPRSS2, la hidroxicloroquina hace poco para inhibir la infección por SARS-CoV-2. [57]
Varios países utilizaron inicialmente cloroquina o hidroxicloroquina para el tratamiento de personas hospitalizadas con COVID-19 (a marzo de 2020), aunque el medicamento no fue aprobado formalmente mediante ensayos clínicos. [58] [59] De abril a junio de 2020, hubo una autorización de uso de emergencia para su uso en los Estados Unidos, [60] y se usó fuera de etiqueta para un posible tratamiento de la enfermedad. [61] El 24 de abril de 2020, citando el riesgo de "problemas graves del ritmo cardíaco", la FDA publicó una advertencia contra el uso del medicamento para COVID-19 "fuera del entorno hospitalario o de un ensayo clínico". [62]
Su uso se retiró como posible tratamiento para la infección por COVID-19 cuando se demostró que no tenía ningún beneficio para los pacientes hospitalizados con enfermedad grave de COVID-19 en el ensayo internacional Solidarity y el ensayo RECOVERY del Reino Unido . [63] [64] El 15 de junio de 2020, la FDA revocó su autorización de uso de emergencia, afirmando que "ya no era razonable creer" que el medicamento era eficaz contra el COVID-19 o que sus beneficios superaban los "riesgos conocidos y potenciales". . [65] [66] [67] En el otoño de 2020, los Institutos Nacionales de Salud emitieron pautas de tratamiento que recomendaban contra el uso de hidroxicloroquina para COVID-19, excepto como parte de un ensayo clínico . [50]
En 2021, la hidroxicloroquina formó parte del tratamiento recomendado para casos leves en la India. [68]
En 2020, el uso especulativo de hidroxicloroquina para el COVID-19 amenazó su disponibilidad para personas con indicaciones establecidas (malaria y enfermedades autoinmunes). [54]
Los investigadores estiman que el uso no autorizado de hidroxicloroquina en hospitales durante la primera fase de la pandemia causó 17.000 muertes en todo el mundo. [69]
