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mTOR

El objetivo de la rapamicina en los mamíferos ( mTOR ), [5] también conocido como el objetivo mecanicista de la rapamicina , y a veces llamado proteína de unión a FK506, proteína 1 asociada a 12-rapamicina (FRAP1), es una quinasa que en los humanos está codificada por Gen MTOR . [6] [7] [8] mTOR es un miembro de la familia de proteínas quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa . [9]

mTOR se vincula con otras proteínas y sirve como componente central de dos complejos proteicos distintos , el complejo mTOR 1 y el complejo mTOR 2 , que regulan diferentes procesos celulares. [10] En particular, como componente central de ambos complejos, mTOR funciona como una proteína quinasa de serina/treonina que regula el crecimiento celular, la proliferación celular , la motilidad celular , la supervivencia celular, la síntesis de proteínas , la autofagia y la transcripción . [10] [11] Como componente central de mTORC2, mTOR también funciona como una tirosina proteína quinasa que promueve la activación de los receptores de insulina y los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina 1 . [12] mTORC2 también ha sido implicado en el control y mantenimiento del citoesqueleto de actina . [10] [13]

Descubrimiento

Rapa Nui (Isla de Pascua - Chile)

El estudio de TOR se originó en la década de 1960 con una expedición a la Isla de Pascua (conocida por los isleños como Rapa Nui ), con el objetivo de identificar productos naturales de plantas y suelos con posible potencial terapéutico. En 1972, Suren Sehgal identificó una pequeña molécula, de una bacteria del suelo Streptomyces hygroscopicus , que purificó e inicialmente informó que poseía una potente actividad antifúngica. Apropiadamente la llamó rapamicina, señalando su fuente original y su actividad (Sehgal et al., 1975). Sin embargo, las primeras pruebas revelaron que la rapamicina también tenía una potente actividad anticancerígena inmunosupresora y citostática. Inicialmente, la rapamicina no recibió un interés significativo por parte de la industria farmacéutica hasta la década de 1980, cuando Wyeth-Ayerst apoyó los esfuerzos de Sehgal para investigar más a fondo el efecto de la rapamicina sobre el sistema inmunológico. Esto finalmente llevó a su aprobación por parte de la FDA como inmunosupresor después de un trasplante de riñón. Sin embargo, antes de su aprobación por la FDA, se desconocía por completo cómo funcionaba la rapamicina.

Historia posterior

El descubrimiento de TOR y mTOR surgió de estudios independientes del producto natural rapamicina realizados por Joseph Heitman , Rao Movva y Michael N. Hall en 1991; [14] por David M. Sabatini , Hediye Erdjument-Bromage, Mary Lui, Paul Tempst y Solomon H. Snyder [7] en 1994; y por Candace J. Sabres, Mary M. Martin, Gregory J. Brunn, Josie M. Williams, Francis J. Dumont, Gregory Wiederrecht y Robert T. Abraham en 1995. [8] En 1991, trabajando en levadura, Hall y Sus colegas identificaron los genes TOR1 y TOR2. [14] En 1993, Robert Cafferkey, George Livi y sus colegas, y Jeannette Kunz, Michael N. Hall y sus colegas clonaron de forma independiente genes que median la toxicidad de la rapamicina en hongos, conocidos como genes TOR/DRR. [15] [16] Sin embargo, se desconocía el objetivo molecular del complejo FKBP12-rapamicina en mamíferos. En 1994, investigadores que trabajaban en los laboratorios de Stuart L. Schreiber , Solomon H. Snyder y Robert T. Abraham descubrieron de forma independiente una proteína que interactúa directamente con FKBP12-rapamicina, que se conoció como mTOR debido a su homología con la levadura TOR/DRR. genes. [6] [7] [8]

La rapamicina detiene la actividad fúngica en la fase G1 del ciclo celular. En los mamíferos, suprime el sistema inmunológico al bloquear la transición de la fase G1 a la S en los linfocitos T. [17] Por lo tanto, se utiliza como inmunosupresor después del trasplante de órganos. [18] El interés en la rapamicina se renovó tras el descubrimiento del producto natural inmunosupresor estructuralmente relacionado FK506 en 1987. En 1989-90, se determinó que FK506 y la rapamicina inhibían las vías de señalización del receptor de células T (TCR) y del receptor de IL-2 , respectivamente. . [19] [20] Los dos productos naturales se utilizaron para descubrir las proteínas de unión a FK506 y rapamicina, incluida FKBP12, y para proporcionar evidencia de que FKBP12-FK506 y FKBP12-rapamicina podrían actuar a través de mecanismos de ganancia de función que se dirigen a distintos funciones celulares. Estas investigaciones incluyeron estudios clave de Francis Dumont y Nolan Sigal en Merck que contribuyeron a demostrar que FK506 y rapamicina se comportan como antagonistas recíprocos. [21] [22] Estos estudios implicaron a FKBP12 como un posible objetivo de la rapamicina, pero sugirieron que el complejo podría interactuar con otro elemento de la cascada mecanística. [23] [24]

En 1991, se identificó la calcineurina como el objetivo de FKBP12-FK506. [25] El de FKBP12-rapamicina permaneció misterioso hasta que los estudios genéticos y moleculares en levaduras establecieron FKBP12 como el objetivo de la rapamicina, e implicaron a TOR1 y TOR2 como los objetivos de FKBP12-rapamicina en 1991 y 1993, [14] [26] seguido de estudios en 1994 cuando varios grupos, trabajando de forma independiente, descubrieron la quinasa mTOR como su objetivo directo en tejidos de mamíferos. [6] [7] [18] El análisis de secuencia de mTOR reveló que es el ortólogo directo de proteínas codificadas por el objetivo de levadura de los genes de rapamicina 1 y 2 (TOR1 y TOR2 ), que Joseph Heitman, Rao Movva y Michael N. Hall los había identificado en agosto de 1991 y mayo de 1993. Independientemente, George Livi y sus colegas informaron más tarde sobre los mismos genes, a los que llamaron resistencia dominante a la rapamicina 1 y 2 (DRR1 y DRR2) , en estudios publicados en octubre de 1993.

La proteína, ahora llamada mTOR, originalmente fue nombrada FRAP por Stuart L. Schreiber y RAFT1 por David M. Sabatini; [6] [7] FRAP1 se utilizó como su símbolo genético oficial en humanos. Debido a estos diferentes nombres, mTOR, que fue utilizado por primera vez por Robert T. Abraham, [6] fue adoptado cada vez más por la comunidad de científicos que trabajan en la vía mTOR para referirse a la proteína y en homenaje al descubrimiento original de TOR. proteína en levadura que Joe Heitman, Rao Movva y Mike Hall denominaron TOR, el objetivo de la rapamicina. TOR fue descubierto originalmente en Biozentrum y Sandoz Pharmaceuticals en 1991 en Basilea, Suiza, y el nombre TOR rinde homenaje adicional a este descubrimiento, ya que TOR significa puerta en alemán, y la ciudad de Basilea alguna vez estuvo rodeada por un muro salpicado de puertas de entrada a la ciudad, incluida la icónica Spalentor . [27] "mTOR" inicialmente significaba "objetivo de rapamicina en mamíferos", pero el significado de la "m" se cambió más tarde a "mecanicista". [28] De manera similar, con descubrimientos posteriores, el TOR del pez cebra se denominó zTOR, el TOR de Arabidopsis thaliana se denominó AtTOR y el TOR de Drosophila se denominó dTOR. En 2009, el Comité de Nomenclatura Genética de HUGO (HGNC) cambió oficialmente el nombre del gen FRAP1 a mTOR, que significa objetivo mecanicista de la rapamicina. [29]

El descubrimiento de TOR y la posterior identificación de mTOR abrió la puerta al estudio molecular y fisiológico de lo que hoy se llama vía mTOR y tuvo un efecto catalítico en el crecimiento del campo de la biología química, donde se utilizan pequeñas moléculas como sondas de biología.

Función

mTOR integra la entrada de vías ascendentes , incluida la insulina , los factores de crecimiento (como IGF-1 e IGF-2 ) y aminoácidos . [11] mTOR también detecta los niveles de energía, oxígeno y nutrientes celulares. [30] La vía mTOR es un regulador central del metabolismo y la fisiología de los mamíferos, con funciones importantes en la función de los tejidos, incluidos el hígado, los músculos, el tejido adiposo blanco y marrón, [31] y el cerebro, y está desregulada en enfermedades humanas, como como diabetes , obesidad , depresión y ciertos cánceres . [32] [33] La rapamicina inhibe mTOR asociándose con su receptor intracelular FKBP12 . [34] [35] El complejo FKBP12- rapamicina se une directamente al dominio de unión de rapamicina (FRB) FKBP12 de mTOR, inhibiendo su actividad. [35]

en plantas

Las plantas expresan el objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR) y tienen un complejo TOR quinasa. En las plantas, solo el complejo TORC1 está presente, a diferencia del objetivo de la rapamicina en los mamíferos, que también contiene el complejo TORC2. [36] Las especies de plantas tienen proteínas TOR en la proteína quinasa y dominios de unión a rapamicina (FRB) FKBP que comparten una secuencia de aminoácidos similar a la mTOR en los mamíferos. [37]

Papel de mTOR en plantas

El complejo TOR quinasa es conocido por tener un papel en el metabolismo de las plantas. El complejo TORC1 se activa cuando las plantas viven en las condiciones ambientales adecuadas para sobrevivir. Una vez activadas, las células vegetales sufren reacciones anabólicas particulares. Estos incluyen el desarrollo de las plantas, la traducción del ARNm y el crecimiento de células dentro de la planta. Sin embargo, la activación del complejo TORC1 impide que se produzcan procesos catabólicos como la autofagia. [38] Se ha descubierto que la señalización de la quinasa TOR en las plantas ayuda en la senescencia, la floración, el crecimiento de raíces y hojas, la embriogénesis y la activación del meristemo sobre la tapa de la raíz de una planta. [39] También se ha descubierto que mTOR está muy implicado en el desarrollo del tejido embrionario en las plantas. [40]

complejos

Componentes esquemáticos de los complejos mTOR, mTORC1 (izquierda) y mTORC2 (derecha). FKBP12 , el objetivo biológico al que se une la rapamicina , es una proteína componente no obligada de mTORC1. [10]

mTOR es la subunidad catalítica de dos complejos estructuralmente distintos: mTORC1 y mTORC2. [41] Los dos complejos se localizan en diferentes compartimentos subcelulares, lo que afecta su activación y función. [42] Tras la activación por Rheb, mTORC1 se localiza en el complejo Ragulator-Rag en la superficie del lisosoma, donde luego se activa en presencia de suficientes aminoácidos. [43] [44]

mTORC1

El complejo mTOR 1 (mTORC1) está compuesto por mTOR, proteína asociada a la regulación de mTOR ( Raptor ), letal para mamíferos con proteína SEC13 8 ( mLST8 ) y los componentes no centrales PRAS40 y DEPTOR . [45] [46] Este complejo funciona como un sensor de nutrientes/energía/redox y controla la síntesis de proteínas. [11] [45] La actividad de mTORC1 está regulada por rapamicina , insulina, factores de crecimiento, ácido fosfatídico , ciertos aminoácidos y sus derivados (p. ej., L -leucina y ácido β-hidroxi β-metilbutírico ), estímulos mecánicos y oxidativos. estrés . [45] [47] [48]

mTORC2

El complejo mTOR 2 (mTORC2) está compuesto por MTOR, compañero de MTOR insensible a la rapamicina ( RICTOR ), MLST8 y la proteína quinasa 1 que interactúa con la proteína quinasa activada por estrés de mamíferos ( mSIN1 ). [49] [50] Se ha demostrado que mTORC2 funciona como un regulador importante del citoesqueleto de actina a través de su estimulación de las fibras de estrés de actina F, paxilina , RhoA , Rac1 , Cdc42 y proteína quinasa C α ( PKCα ). [50] mTORC2 también fosforila la serina/treonina proteína quinasa Akt/PKB en el residuo de serina Ser473, afectando así el metabolismo y la supervivencia. [51] La fosforilación del residuo de serina Ser473 de Akt por mTORC2 estimula la fosforilación de Akt en el residuo de treonina Thr308 por PDK1 y conduce a la activación completa de Akt. [52] [53] Además, mTORC2 exhibe actividad tirosina proteína quinasa y fosforila el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) y el receptor de insulina (InsR) en los residuos de tirosina Tyr1131/1136 y Tyr1146/1151, respectivamente. lo que lleva a la activación completa de IGF-IR e InsR. [12]

Inhibición por rapamicina

La rapamicina ( sirolimus ) inhibe mTORC1, lo que resulta en la supresión de la senescencia celular . [54] Esto parece proporcionar la mayoría de los efectos beneficiosos del fármaco (incluida la extensión de la vida útil en estudios con animales). La supresión de la resistencia a la insulina por las sirtuinas explica al menos parte de este efecto. [55] La sirtuina 3 deteriorada conduce a disfunción mitocondrial . [56]

La rapamicina tiene un efecto más complejo sobre mTORC2, inhibiéndolo solo en ciertos tipos de células bajo exposición prolongada. La alteración de mTORC2 produce síntomas similares a los de la diabetes: disminución de la tolerancia a la glucosa e insensibilidad a la insulina. [57]

Experimentos de eliminación de genes.

La vía de señalización mTORC2 está menos definida que la vía de señalización mTORC1. Las funciones de los componentes de los complejos mTORC se han estudiado mediante knockdowns y knockouts y se descubrió que producen los siguientes fenotipos:

Significación clínica

Envejecimiento

Vía de señalización mTOR [1]

Se ha descubierto que la disminución de la actividad de TOR aumenta la esperanza de vida en S. cerevisiae , C. elegans y D. melanogaster . [72] [73] [74] [75] Se ha confirmado que el inhibidor de mTOR rapamicina aumenta la esperanza de vida en ratones. [76] [77] [78] [79] [80]

Se plantea la hipótesis de que algunos regímenes dietéticos, como la restricción calórica y la restricción de metionina , prolongan la esperanza de vida al disminuir la actividad mTOR. [72] [73] Algunos estudios han sugerido que la señalización de mTOR puede aumentar durante el envejecimiento, al menos en tejidos específicos como el tejido adiposo, y la rapamicina puede actuar en parte bloqueando este aumento. [81] Una teoría alternativa es que la señalización mTOR es un ejemplo de pleiotropía antagonista , y si bien la señalización mTOR alta es buena durante la vida temprana, se mantiene en un nivel inapropiadamente alto en la vejez. La restricción calórica y la restricción de metionina pueden actuar en parte limitando los niveles de aminoácidos esenciales , incluidas la leucina y la metionina, que son potentes activadores de mTOR. [82] Se ha demostrado que la administración de leucina en el cerebro de rata disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal mediante la activación de la vía mTOR en el hipotálamo . [83]

Según la teoría del envejecimiento de los radicales libres , [84] las especies reactivas de oxígeno causan daño a las proteínas mitocondriales y disminuyen la producción de ATP. Posteriormente, a través de AMPK sensible a ATP , se inhibe la vía mTOR y se regula negativamente la síntesis de proteínas que consumen ATP, ya que mTORC1 inicia una cascada de fosforilación que activa el ribosoma . [17] Por lo tanto, aumenta la proporción de proteínas dañadas. Además, la alteración de mTORC1 inhibe directamente la respiración mitocondrial . [85] Estas retroalimentaciones positivas sobre el proceso de envejecimiento se contrarrestan mediante mecanismos protectores: la disminución de la actividad mTOR (entre otros factores) regula positivamente la eliminación de componentes celulares disfuncionales a través de la autofagia . [84]

mTOR es un iniciador clave del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [86] La interleucina 1 alfa (IL1A) se encuentra en la superficie de las células senescentes , donde contribuye a la producción de factores SASP debido a un circuito de retroalimentación positiva con NF-κB. [87] [88] La traducción del ARNm de IL1A depende en gran medida de la actividad de mTOR. [89] La actividad de mTOR aumenta los niveles de IL1A, mediada por MAPKAPK2 . [87] La ​​inhibición de mTOR de ZFP36L1 evita que esta proteína degrade las transcripciones de numerosos componentes de los factores SASP. [90]

Cáncer

La sobreactivación de la señalización de mTOR contribuye significativamente al inicio y desarrollo de tumores y se descubrió que la actividad de mTOR está desregulada en muchos tipos de cáncer, incluidos los carcinomas de mama, próstata, pulmón, melanoma, vejiga, cerebro y riñón. [91] Las razones para la activación constitutiva son varias. Entre las más comunes se encuentran las mutaciones en el gen supresor de tumores PTEN . La PTEN fosfatasa afecta negativamente la señalización de mTOR al interferir con el efecto de PI3K , un efector ascendente de mTOR. Además, la actividad de mTOR está desregulada en muchos cánceres como resultado del aumento de la actividad de PI3K o Akt . [92] De manera similar, la sobreexpresión de los efectores mTOR 4E-BP1 , S6K1 , S6K2 y eIF4E conduce a un mal pronóstico del cáncer. [93] Además, las mutaciones en las proteínas TSC que inhiben la actividad de mTOR pueden provocar una afección denominada complejo de esclerosis tuberosa , que se manifiesta como lesiones benignas y aumenta el riesgo de carcinoma de células renales . [94]

Se demostró que el aumento de la actividad mTOR impulsa la progresión del ciclo celular y aumenta la proliferación celular debido principalmente a su efecto sobre la síntesis de proteínas. Además, mTOR activo apoya el crecimiento tumoral también indirectamente al inhibir la autofagia . [95] mTOR activada constitutivamente funciona suministrando oxígeno y nutrientes a las células del carcinoma al aumentar la traducción de HIF1A y apoyar la angiogénesis . [96] mTOR también ayuda en otra adaptación metabólica de las células cancerosas para respaldar su mayor tasa de crecimiento: la activación del metabolismo glucolítico . Akt2 , un sustrato de mTOR, específicamente de mTORC2 , regula positivamente la expresión de la enzima glicolítica PKM2, contribuyendo así al efecto Warburg . [97]

Trastornos del sistema nervioso central / Función cerebral

Autismo

mTOR está implicado en el fallo de un mecanismo de "poda" de las sinapsis excitadoras en los trastornos del espectro autista . [98]

enfermedad de alzheimer

La señalización de mTOR se cruza con la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) en varios aspectos, lo que sugiere su papel potencial como contribuyente a la progresión de la enfermedad. En general, los hallazgos demuestran hiperactividad de señalización de mTOR en cerebros con EA. Por ejemplo, los estudios post mortem del cerebro humano con EA revelan una desregulación en PTEN, Akt, S6K y mTOR. [99] [100] [101] La señalización de mTOR parece estar estrechamente relacionada con la presencia de proteínas beta amiloide soluble (Aβ) y tau, que se agregan y forman dos características distintivas de la enfermedad, placas de Aβ y ovillos neurofibrilares, respectivamente. [102] Los estudios in vitro han demostrado que Aβ es un activador de la vía PI3K/AKT , que a su vez activa mTOR. [103] Además, la aplicación de Aβ a las células N2K aumenta la expresión de p70S6K, un objetivo posterior de mTOR que se sabe que tiene una mayor expresión en las neuronas que eventualmente desarrollan ovillos neurofibrilares. [104] [105] Las células de ovario de hámster chino transfectadas con la mutación AD familiar 7PA2 también exhiben una mayor actividad mTOR en comparación con los controles, y la hiperactividad se bloquea usando un inhibidor de la gamma-secretasa. [106] [107] Estos estudios in vitro sugieren que el aumento de las concentraciones de Aβ aumenta la señalización de mTOR; sin embargo, se cree que concentraciones significativamente grandes de Aβ citotóxico disminuyen la señalización de mTOR. [108]

De acuerdo con los datos observados in vitro, se ha demostrado que la actividad mTOR y la p70S6K activada aumentan significativamente en la corteza y el hipocampo de modelos animales de EA en comparación con los controles. [107] [109] La eliminación farmacológica o genética de Aβ en modelos animales de EA elimina la alteración de la actividad normal de mTOR, lo que apunta a la participación directa de Aβ en la señalización de mTOR. [109] Además, al inyectar oligómeros de Aβ en el hipocampo de ratones normales, se observa hiperactividad de mTOR. [109] Los deterioros cognitivos característicos de la EA parecen estar mediados por la fosforilación de PRAS-40, que se desprende y permite la hiperactividad de mTOR cuando se fosforila; la inhibición de la fosforilación de PRAS-40 previene la hiperactividad de mTOR inducida por Aβ. [109] [110] [111] Teniendo en cuenta estos hallazgos, la vía de señalización mTOR parece ser un mecanismo de toxicidad inducida por Aβ en la EA.

La hiperfosforilación de las proteínas tau en ovillos neurofibrilares es una característica distintiva de la EA. Se ha demostrado que la activación de p70S6K promueve la formación de ovillos, así como la hiperactividad de mTOR mediante una mayor fosforilación y una reducción de la desfosforilación. [104] [112] [113] [114] También se ha propuesto que mTOR contribuye a la patología de tau al aumentar la traducción de tau y otras proteínas. [115]

La plasticidad sináptica contribuye de manera clave al aprendizaje y la memoria, dos procesos que están gravemente afectados en los pacientes con EA. Se ha demostrado que el control traslacional, o el mantenimiento de la homeostasis de las proteínas, es esencial para la plasticidad neuronal y está regulado por mTOR. [107] [116] [117] [118] [119] Tanto la sobreproducción como la subproducción de proteínas a través de la actividad mTOR parecen contribuir al deterioro del aprendizaje y la memoria. Además, dado que los déficits resultantes de la hiperactividad de mTOR pueden aliviarse mediante el tratamiento con rapamicina, es posible que mTOR desempeñe un papel importante al afectar el funcionamiento cognitivo a través de la plasticidad sináptica. [103] [120] Más evidencia de la actividad de mTOR en la neurodegeneración proviene de hallazgos recientes que demuestran que eIF2α-P, un objetivo aguas arriba de la vía mTOR, media la muerte celular en enfermedades priónicas a través de una inhibición traduccional sostenida. [121]

Alguna evidencia apunta también al papel de mTOR en la reducción del aclaramiento de Aβ. mTOR es un regulador negativo de la autofagia; [122] por lo tanto, la hiperactividad en la señalización de mTOR debería reducir la eliminación de Aβ en el cerebro con EA. Las alteraciones en la autofagia pueden ser una fuente potencial de patogénesis en enfermedades por plegamiento incorrecto de proteínas, incluida la EA. [123] [124] [125] [126] [127] [128] Los estudios que utilizan modelos de ratón de la enfermedad de Huntington demuestran que el tratamiento con rapamicina facilita la eliminación de los agregados de Huntingtina. [129] [130] Quizás el mismo tratamiento también pueda ser útil para eliminar los depósitos de Aβ.

Enfermedades linfoproliferativas

Se han identificado vías mTOR hiperactivas en ciertas enfermedades linfoproliferativas, como el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), [131] la enfermedad multicéntrica de Castleman , [132] y el trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD). [133]

Síntesis de proteínas y crecimiento celular.

La activación de mTORC1 es necesaria para la síntesis de proteínas del músculo miofibrilar y la hipertrofia del músculo esquelético en humanos en respuesta tanto al ejercicio físico como a la ingestión de ciertos aminoácidos o derivados de aminoácidos. [134] [135] La inactivación persistente de la señalización de mTORC1 en el músculo esquelético facilita la pérdida de masa y fuerza muscular durante la atrofia muscular en la vejez, la caquexia por cáncer y la atrofia muscular por inactividad física . [134] [135] [136] La activación de mTORC2 parece mediar el crecimiento de neuritas en células neuro2a de ratón diferenciadas . [137] La ​​activación intermitente de mTOR en neuronas prefrontales por β-hidroxi β-metilbutirato inhibe el deterioro cognitivo relacionado con la edad asociado con la poda dendrítica en animales, que es un fenómeno que también se observa en humanos. [138]

El daño lisosomal inhibe mTOR e induce autofagia

El mTORC1 activo está colocado en los lisosomas . mTOR se inhibe [140] cuando la membrana lisosomal es dañada por diversos agentes exógenos o endógenos, como bacterias invasoras , sustancias químicas permeables a la membrana que producen productos osmóticamente activos (este tipo de lesión se puede modelar utilizando precursores de dipéptidos permeables a la membrana que se polimerizan en lisosomas) , agregados de proteínas amiloides (consulte la sección anterior sobre la enfermedad de Alzheimer ) e inclusiones orgánicas o inorgánicas citoplasmáticas que incluyen cristales de urato y sílice cristalina . [140] El proceso de inactivación de mTOR después de lisosomal/endomembrana está mediado por el complejo proteico denominado GALTOR. [140] En el corazón de GALTOR [140] se encuentra la galectina-8 , un miembro de la superfamilia de lectinas citosólicas de unión a β-galactósido denominada galectinas , que reconoce el daño de la membrana lisosomal uniéndose a los glicanos expuestos en el lado lumenal de la endomembrana delimitadora. Después del daño a la membrana, la galectina-8, que normalmente se asocia con mTOR en condiciones homeostáticas, ya no interactúa con mTOR sino que ahora se une a SLC38A9 , RRAGA / RRAGB y LAMTOR1 , inhibiendo la función de intercambio de nucleótidos de guanina de Ragulator (complejo LAMTOR1-5). - [140]

TOR es un regulador negativo de la autofagia en general, y se estudia mejor durante la respuesta al hambre, [141] [142] [143] [144] [145] , que es una respuesta metabólica. Sin embargo, durante el daño lisosomal, la inhibición de mTOR activa la respuesta de autofagia en su función de control de calidad, lo que lleva al proceso denominado lisofagia [146] que elimina los lisosomas dañados. En esta etapa, otra galectina , la galectina-3 , interactúa con TRIM16 para guiar la autofagia selectiva de los lisosomas dañados. [147] [148] TRIM16 reúne ULK1 y los componentes principales (Beclin 1 y ATG16L1 ) de otros complejos (Beclin 1- VPS34 - ATG14 y ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ) iniciando la autofagia , [148] muchos de ellos bajo control negativo de mTOR directamente como el complejo ULK1-ATG13, [143] [144] [145] o indirectamente, como componentes de la clase III PI3K (Beclin 1, ATG14 y VPS34) ya que dependen de la activación de fosforilaciones por parte de ULK1 cuando no está inhibido por mTOR. Estos componentes impulsores de la autofagia se vinculan física y funcionalmente entre sí integrando todos los procesos necesarios para la formación autofagosómica: (i) el complejo ULK1- ATG13 - FIP200/RB1CC1 se asocia con la maquinaria de conjugación LC3B / GABARAP a través de interacciones directas entre FIP200/RB1CC1 y ATG16L1. , [149] [150] [151] (ii) El complejo ULK1 -ATG13- FIP200/RB1CC1 se asocia con Beclin 1 - VPS34 - ATG14 a través de interacciones directas entre el dominio HORMA de ATG13 y ATG14 , [152] (iii) ATG16L1 interactúa con WIPI2 , que se une a PI3P , el producto enzimático de clase III PI3K Beclin 1-VPS34-ATG14. [153] Por lo tanto, la inactivación de mTOR, iniciada a través de GALTOR [140] tras el daño lisosomal, más una activación simultánea a través de galectina-9 (que también reconoce la rotura de la membrana lisosomal) de AMPK [140]que fosforila y activa directamente componentes clave ( ULK1 , [154] Beclin 1 [155] ) de los sistemas de autofagia enumerados anteriormente e inactiva aún más mTORC1, [156] [157] permite una fuerte inducción de autofagia y eliminación autofágica de lisosomas dañados.

Además, varios tipos de eventos de ubiquitinación son paralelos y complementan los procesos impulsados ​​por la galectina: la ubiquitinación de TRIM16-ULK1-Beclin-1 estabiliza estos complejos para promover la activación de la autofagia como se describió anteriormente. [148] ATG16L1 tiene una afinidad de unión intrínseca por la ubiquitina [151] ); mientras que la ubiquitinación por una ubiquitina ligasa dotada de FBXO27 específica de glicoproteína de varias proteínas de membrana lisosomal glicosiladas expuestas a daños, como LAMP1 , LAMP2 , GNS/ N-acetilglucosamina-6-sulfatasa , TSPAN6/ tetraspanina-6 , PSAP/ prosaposina y TMEM192/ La proteína transmembrana 192 [158] puede contribuir a la ejecución de la lisofagia a través de receptores autofágicos como p62/ SQSTM1 , que se recluta durante la lisofagia, [151] u otras funciones por determinar.

esclerodermia

La esclerodermia , también conocida como esclerosis sistémica , es una enfermedad autoinmune sistémica crónica caracterizada por el endurecimiento ( esclero ) de la piel ( derma ) que afecta los órganos internos en sus formas más graves. [159] [160] mTOR desempeña un papel en las enfermedades fibróticas y la autoinmunidad, y se está investigando el bloqueo de la vía mTORC como tratamiento para la esclerodermia. [9]

Inhibidores de mTOR como terapias

Trasplante

Los inhibidores de mTOR, como la rapamicina , ya se utilizan para prevenir el rechazo de trasplantes .

Enfermedad por almacenamiento de glucógeno

Algunos artículos informaron que la rapamicina puede inhibir mTORC1, de modo que la fosforilación de GS (glucógeno sintasa) puede aumentar en el músculo esquelético. Este descubrimiento representa un posible enfoque terapéutico novedoso para la enfermedad por almacenamiento de glucógeno que implica la acumulación de glucógeno en el músculo.

anticancerígeno

Hay dos inhibidores principales de mTOR que se utilizan en el tratamiento de cánceres humanos, temsirolimus y everolimus . Los inhibidores de mTOR han encontrado uso en el tratamiento de una variedad de neoplasias malignas, incluido el carcinoma de células renales (temsirolimus) y el cáncer de páncreas , el cáncer de mama y el carcinoma de células renales (everolimus). [161] El mecanismo completo de estos agentes no está claro, pero se cree que funcionan alterando la angiogénesis tumoral y provocando un deterioro de la transición G1/S . [162]

Antienvejecimiento

Los inhibidores de mTOR pueden ser útiles para tratar/prevenir varias afecciones asociadas con la edad, [163] incluidas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [164] Después de un tratamiento a corto plazo con los inhibidores de mTOR dactolisib y everolimus , en personas de edad avanzada (65 años o más), los sujetos tratados tuvieron un número reducido de infecciones en el transcurso de un año. [165]

Se ha informado que varios compuestos naturales, incluido el galato de epigalocatequina (EGCG), cafeína , curcumina , berberina , quercetina , resveratrol y pterostilbeno , inhiben mTOR cuando se aplican a células aisladas en cultivo. [166] [167] [168] Hasta el momento no existe evidencia de alta calidad de que estas sustancias inhiban la señalización mTOR o extiendan la vida útil cuando los humanos las toman como suplementos dietéticos , a pesar de los resultados alentadores en animales como moscas de la fruta y ratones. Se están llevando a cabo varios juicios. [169] [170]

Interacciones

Se ha demostrado que el objetivo mecanicista de la rapamicina interactúa con: [171]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000198793 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000028991 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Sabres CJ, Martin MM, Brunn GJ, Williams JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT (enero de 1995). "Aislamiento de una proteína diana del complejo FKBP12-rapamicina en células de mamífero". J. Biol. química . 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID  7822316.
  6. ^ abcde Brown EJ, Albers MW, Shin TB, Ichikawa K, Keith CT, Lane WS, Schreiber SL (junio de 1994). "Una proteína de mamífero dirigida por el complejo receptor de rapamicina que detiene G1". Naturaleza . 369 (6483): 756–8. Código Bib :1994Natur.369..756B. doi :10.1038/369756a0. PMID  8008069. S2CID  4359651.
  7. ^ abcde Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH (julio de 1994). "RAFT1: una proteína de mamífero que se une a FKBP12 de forma dependiente de rapamicina y es homóloga a los TOR de levadura". Celúla . 78 (1): 35–43. doi :10.1016/0092-8674(94)90570-3. PMID  7518356. S2CID  33647539.
  8. ^ abc Sabres CJ, Martin MM, Brunn GJ, Williams JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT (enero de 1995). "Aislamiento de una proteína diana del complejo FKBP12-rapamicina en células de mamíferos". La Revista de Química Biológica . 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID  7822316.
  9. ^ ab Mitra A, Luna JI, Marusina AI, Merleev A, Kundu-Raychaudhuri S, Fiorentino D, Raychaudhuri SP, Maverakis E (noviembre de 2015). "Se requiere una inhibición dual de mTOR para prevenir la fibrosis mediada por TGF-β: implicaciones para la esclerodermia". La Revista de Dermatología de Investigación . 135 (11): 2873–6. doi :10.1038/jid.2015.252. PMC 4640976 . PMID  26134944. 
  10. ^ abcdef Lipton JO, Sahin M (octubre de 2014). "La neurología de mTOR". Neurona . 84 (2): 275–291. doi :10.1016/j.neuron.2014.09.034. PMC 4223653 . PMID  25374355. La vía de señalización mTOR actúa como un integrador de sistemas moleculares para respaldar las interacciones celulares y del organismo con el medio ambiente. La vía mTOR regula la homeostasis al influir directamente en la síntesis de proteínas, la transcripción, la autofagia, el metabolismo y la biogénesis y el mantenimiento de los orgánulos. No sorprende entonces que la señalización mTOR esté implicada en toda la jerarquía de la función cerebral, incluida la proliferación de células madre neurales, el ensamblaje y mantenimiento de circuitos, la plasticidad dependiente de la experiencia y la regulación de conductas complejas como la alimentación, el sueño y los ritmos circadianos. ... La función mTOR está mediada por dos grandes complejos bioquímicos definidos por su respectiva composición proteica y han sido ampliamente revisados ​​en otros lugares (Dibble y Manning, 2013; Laplante y Sabatini, 2012) (Figura 1B). En resumen, tanto el complejo mTOR 1 (mTORC1) como el complejo mTOR 2 (mTORC2) son comunes: el propio mTOR, letal para los mamíferos con la proteína sec13 8 (mLST8; también conocida como GβL), y el dominio inhibidor DEP que contiene la proteína que interactúa con mTOR ( DEPTOR). Específica de mTORC1 es la proteína asociada al regulador del objetivo mamífero de la rapamicina (Raptor) y el sustrato Akt rico en prolina de 40 kDa (PRAS40) (Kim et al., 2002; Laplante y Sabatini, 2012). Raptor es esencial para la actividad de mTORC1. El complejo mTORC2 incluye el compañero insensible a la rapamicina de mTOR (Rictor), la proteína 1 que interactúa con la MAP quinasa activada por estrés de mamíferos (mSIN1) y proteínas observadas con rictor 1 y 2 (PROTOR 1 y 2) (Jacinto et al., 2006; Jacinto et al., 2004; Pearce et al., 2007; Sarbassov et al., 2004) (Figura 1B). Rictor y mSIN1 son críticos para la función mTORC2. 

    Figura 1: Estructura de dominio de la quinasa mTOR y componentes de mTORC1 y mTORC2
    Figura 2: La vía de señalización de mTOR
  11. ^ abc Hay N, Sonenberg N (agosto de 2004). "Antes y después de mTOR". Genes y desarrollo . 18 (16): 1926–45. doi : 10.1101/gad.1212704 . PMID  15314020.
  12. ^ abcd Yin Y, Hua H, Li M, Liu S, Kong Q, Shao T, Wang J, Luo Y, Wang Q, Luo T, Jiang Y (enero de 2016). "mTORC2 promueve el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I y la activación del receptor de insulina a través de la actividad tirosina quinasa de mTOR". Investigación celular . 26 (1): 46–65. doi :10.1038/cr.2015.133. PMC 4816127 . PMID  26584640. 
  13. ^ abcd Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, Lin S, Rüegg MA, Hall A, Hall MN (noviembre de 2004). "El complejo TOR 2 de mamíferos controla el citoesqueleto de actina y es insensible a la rapamicina". Biología celular de la naturaleza . 6 (11): 1122–8. doi :10.1038/ncb1183. PMID  15467718. S2CID  13831153.
  14. ^ abc Heitman J, Movva NR, Hall MN (agosto de 1991). "Objetivos para la detención del ciclo celular por el inmunosupresor rapamicina en levadura". Ciencia . 253 (5022): 905–9. Código Bib : 1991 Ciencia... 253.. 905H. doi : 10.1126/ciencia.1715094. PMID  1715094. S2CID  9937225.
  15. ^ Kunz J, Henriquez R, Schneider U, Deuter-Reinhard M, Movva NR y Hall MN (mayo de 1993). "El objetivo de la rapamicina en la levadura, TOR2, es un homólogo de fosfatidilinositol quinasa esencial necesario para la progresión de G1". Celúla . 73 (3): 585–596. doi :10.1016/0092-8674(93)90144-F. PMID  8387896. S2CID  42926249.
  16. ^ Cafferkey R, Young PR, McLaughlin MM, Bergsma DJ, Koltin Y, Sathe GM, Faucette L, Eng WK, Johnson RK, Livi GP (octubre de 1993). "Las mutaciones dominantes sin sentido en una nueva proteína de levadura relacionada con la fosfatidilinositol 3-quinasa de mamíferos y VPS34 anulan la citotoxicidad de la rapamicina". Biol celular mol . 13 (10): 6012–23. doi :10.1128/MCB.13.10.6012. PMC 364661 . PMID  8413204. 
  17. ^ ab Magnuson B, Ekim B, Fingar DC (enero de 2012). "Regulación y función de la proteína ribosómica S6 quinasa (S6K) dentro de las redes de señalización mTOR". La revista bioquímica . 441 (1): 1–21. doi :10.1042/BJ20110892. PMID  22168436. S2CID  12932678.
  18. ^ ab Abraham RT, Wiederrecht GJ (1996). "Inmunofarmacología de la rapamicina". Revista Anual de Inmunología . 14 : 483–510. doi :10.1146/annurev.immunol.14.1.483. PMID  8717522.
  19. ^ Bierer BE, Mattila PS, Standaert RF, Herzenberg LA, Burakoff SJ, Crabtree G, Schreiber SL (diciembre de 1990). "Dos vías distintas de transmisión de señales en los linfocitos T son inhibidas por complejos formados entre una inmunofilina y FK506 o rapamicina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (23): 9231–5. Código bibliográfico : 1990PNAS...87.9231B. doi : 10.1073/pnas.87.23.9231 . PMC 55138 . PMID  2123553. 
  20. ^ Bierer BE, Somers PK, Wandless TJ, Burakoff SJ, Schreiber SL (octubre de 1990). "Sondeo de la acción inmunosupresora con un ligando de inmunofilina no natural". Ciencia . 250 (4980): 556–9. Código Bib : 1990 Ciencia... 250.. 556B. doi : 10.1126/ciencia.1700475. PMID  1700475. S2CID  11123023.
  21. ^ Dumont FJ, Melino MR, Staruch MJ, Koprak SL, Fischer PA, Sigal NH (febrero de 1990). "Los macrólidos inmunosupresores FK-506 y la rapamicina actúan como antagonistas recíprocos en las células T murinas". J Inmunol . 144 (4): 1418–24. doi : 10.4049/jimmunol.144.4.1418 . PMID  1689353. S2CID  44256944.
  22. ^ Dumont FJ, Staruch MJ, Koprak SL, Melino MR, Sigal NH (enero de 1990). "Distintos mecanismos de supresión de la activación de las células T murinas por los macrólidos relacionados FK-506 y rapamicina". J Inmunol . 144 (1): 251–8. doi : 10.4049/jimmunol.144.1.251 . PMID  1688572. S2CID  13201695.
  23. ^ Harding MW, Galat A, Uehling DE, Schreiber SL (octubre de 1989). "Un receptor del inmunosupresor FK506 es una cis-trans peptidil-prolil isomerasa". Naturaleza . 341 (6244): 758–60. Código Bib :1989Natur.341..758H. doi :10.1038/341758a0. PMID  2477715. S2CID  4349152.
  24. ^ Fretz H, Albers MW, Galat A, Standaert RF, Lane WS, Burakoff SJ, Bierer BE, Schreiber SL (febrero de 1991). "Proteínas de unión a rapamicina y FK506 (inmunofilinas)". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 113 (4): 1409-1411. doi :10.1021/ja00004a051.
  25. ^ Liu J, Farmer JD, Lane WS, Friedman J, Weissman I, Schreiber SL (agosto de 1991). "La calcineurina es un objetivo común de los complejos ciclofilina-ciclosporina A y FKBP-FK506". Celúla . 66 (4): 807–15. doi :10.1016/0092-8674(91)90124-H. PMID  1715244. S2CID  22094672.
  26. ^ Kunz J, Henriquez R, Schneider U, Deuter-Reinhard M, Movva NR y Hall MN (mayo de 1993). "El objetivo de la rapamicina en la levadura, TOR2, es un homólogo de fosfatidilinositol quinasa esencial necesario para la progresión de G1". Celúla . 73 (3): 585–596. doi :10.1016/0092-8674(93)90144-F. PMID  8387896. S2CID  42926249.
  27. ^ Heitman J (noviembre de 2015). "Sobre el descubrimiento de TOR como objetivo de la rapamicina". Más patógenos . 11 (11): e1005245. doi : 10.1371/journal.ppat.1005245 . PMC 4634758 . PMID  26540102. 
  28. ^ Kennedy BK, Lamming DW (2016). "El objetivo mecanicista de la rapamicina: el gran conductor del metabolismo y el envejecimiento". Metabolismo celular . 23 (6): 990–1003. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.009. PMC 4910876 . PMID  27304501. 
  29. ^ "Informe de símbolos para MTOR". Datos HGNC para MTOR . Comité de Nomenclatura Genética de HUGO . 1 de septiembre de 2020 . Consultado el 17 de diciembre de 2020 .
  30. ^ Tokunaga C, Yoshino K, Yonezawa K (enero de 2004). "mTOR integra vías de detección de energía y aminoácidos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 313 (2): 443–6. doi :10.1016/j.bbrc.2003.07.019. PMID  14684182.
  31. ^ Wipperman MF, Montrose DC, Gotto AM, Hajjar DP (2019). "Objetivo de la rapamicina en mamíferos: un reóstato metabólico para regular la función del tejido adiposo y la salud cardiovascular". La Revista Estadounidense de Patología . 189 (3): 492–501. doi : 10.1016/j.ajpath.2018.11.013. PMC 6412382 . PMID  30803496. 
  32. ^ Beevers CS, Li F, Liu L, Huang S (agosto de 2006). "La curcumina inhibe el objetivo de los mamíferos de las vías de señalización mediadas por rapamicina en las células cancerosas". Revista Internacional de Cáncer . 119 (4): 757–64. doi :10.1002/ijc.21932. PMID  16550606. S2CID  25454463.
  33. ^ Kennedy BK, Lamming DW (junio de 2016). "El objetivo mecanicista de la rapamicina: el gran conductor del metabolismo y el envejecimiento". Metabolismo celular . 23 (6): 990–1003. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.009. PMC 4910876 . PMID  27304501. 
  34. ^ Huang S, Houghton PJ (diciembre de 2001). "Mecanismos de resistencia a las rapamicinas". Actualizaciones sobre la resistencia a los medicamentos . 4 (6): 378–91. doi :10.1054/drup.2002.0227. PMID  12030785.
  35. ^ ab Huang S, Bjornsti MA, Houghton PJ (2003). "Rapamicinas: mecanismo de acción y resistencia celular". Biología y terapia del cáncer . 2 (3): 222–32. doi : 10.4161/cbt.2.3.360 . PMID  12878853.
  36. ^ Ingargiola C, Turqueto Duarte G, Robaglia C, Leprince AS, Meyer C (octubre de 2020). "La planta objetivo de la rapamicina: un TOR conductor de nutrición y metabolismo en organismos fotosintéticos". Genes . 11 (11): 1285. doi : 10.3390/genes11111285 . PMC 7694126 . PMID  33138108. 
  37. ^ Shi L, Wu Y, Sheen J (julio de 2018). "Señalización TOR en plantas: conservación e innovación". Desarrollo . 145 (13). doi :10.1242/dev.160887. PMC 6053665 . PMID  29986898. 
  38. ^ Ingargiola C, Turqueto Duarte G, Robaglia C, Leprince AS, Meyer C (octubre de 2020). "La planta objetivo de la rapamicina: un TOR conductor de nutrición y metabolismo en organismos fotosintéticos". Genes . 11 (11): 1285. doi : 10.3390/genes11111285 . PMC 7694126 . PMID  33138108. 
  39. ^ Xiong Y, Sheen J (febrero de 2014). "El papel del objetivo de las redes de señalización de rapamicina en el crecimiento y el metabolismo de las plantas". Fisiología de las plantas . 164 (2): 499–512. doi : 10.1104/pp.113.229948. PMC 3912084 . PMID  24385567. 
  40. ^ Shi L, Wu Y, Sheen J (julio de 2018). "Señalización TOR en plantas: conservación e innovación". Desarrollo . 145 (13). doi :10.1242/dev.160887. PMC 6053665 . PMID  29986898. 
  41. ^ Wullschleger S, Loewith R, Hall MN (febrero de 2006). "Señalización TOR en crecimiento y metabolismo". Celúla . 124 (3): 471–84. doi : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . PMID  16469695.
  42. ^ Betz C, Hall MN (noviembre de 2013). "¿Dónde está mTOR y qué hace allí?". La revista de biología celular . 203 (4): 563–74. doi :10.1083/jcb.201306041. PMC 3840941 . PMID  24385483. 
  43. ^ Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (agosto de 2013). "Rheb y Rags se unen en el lisosoma para activar mTORC1". Transacciones de la sociedad bioquímica . 41 (4): 951–5. doi :10.1042/bst20130037. PMID  23863162. S2CID  8237502.
  44. ^ Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (septiembre de 2012). "Aminoácidos y mTORC1: de los lisosomas a la enfermedad". Tendencias en Medicina Molecular . 18 (9): 524–33. doi :10.1016/j.molmed.2012.05.007. PMC 3432651 . PMID  22749019. 
  45. ^ abcdef Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (julio de 2002). "mTOR interactúa con las aves rapaces para formar un complejo sensible a los nutrientes que envía señales a la maquinaria de crecimiento celular". Celúla . 110 (2): 163–75. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID  12150925.
  46. ^ Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, Latek RR, Guntur KV, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (abril de 2003). "GbetaL, un regulador positivo de la vía sensible a la rapamicina necesaria para la interacción sensible a los nutrientes entre raptor y mTOR". Célula molecular . 11 (4): 895–904. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . PMID  12718876.
  47. ^ Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, Flanigan A, Chen J (noviembre de 2001). "Activación mitogénica de la señalización mTOR mediada por ácido fosfatídico". Ciencia . 294 (5548): 1942–5. Código bibliográfico : 2001 Ciencia... 294.1942F. doi : 10.1126/ciencia.1066015. PMID  11729323. S2CID  44444716.
  48. ^ Bond P (marzo de 2016). "Regulación de mTORC1 por factores de crecimiento, estado energético, aminoácidos y estímulos mecánicos de un vistazo". J. Int. Soc. Nutrición deportiva . 13 : 8. doi : 10.1186/s12970-016-0118-y . PMC 4774173 . PMID  26937223. 
  49. ^ abc Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, Schroder W, Sculley T, Carr SA, Sabatini DM (septiembre de 2006). "mSin1 es necesario para la fosforilación de Akt/PKB y sus isoformas definen tres mTORC2 distintos". Biología actual . 16 (18): 1865–70. doi : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . PMID  16919458.
  50. ^ abcde Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, Guertin DA, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (julio de 2004). "Rictor, un nuevo socio de unión de mTOR, define una vía insensible a la rapamicina e independiente de las aves rapaces que regula el citoesqueleto". Biología actual . 14 (14): 1296–302. doi : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID  15268862.
  51. ^ Betz C, Stracka D, Prescianotto-Baschong C, Frieden M, Demaurex N, Hall MN (julio de 2013). "Artículo destacado: la señalización del complejo mTOR 2-Akt en las membranas del retículo endoplasmático (MAM) asociadas a las mitocondrias regula la fisiología mitocondrial". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (31): 12526–34. doi : 10.1073/pnas.1302455110 . PMC 3732980 . PMID  23852728. 
  52. ^ ab Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM (febrero de 2005). "Fosforilación y regulación de Akt/PKB por el complejo rictor-mTOR". Ciencia . 307 (5712): 1098–101. Código Bib : 2005 Ciencia... 307.1098S. doi : 10.1126/ciencia.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  53. ^ Stephens L, Anderson K, Stokoe D, Erdjument-Bromage H, Painter GF, Holmes AB, Gaffney PR, Reese CB, McCormick F, Tempst P, Coadwell J, Hawkins PT (enero de 1998). "Proteína quinasa B quinasas que median la activación de la proteína quinasa B dependiente de fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato". Ciencia . 279 (5351): 710–4. Código Bib : 1998 Ciencia... 279.. 710S. doi : 10.1126/ciencia.279.5351.710. PMID  9445477.
  54. ^ Carosi JM, Fourrier C, Bensalem J, Sargeant TJ (2022). "El eje mTOR-lisosoma en el centro del envejecimiento". FEBS Biografía abierta . 12 (4): 739–757. doi :10.1002/2211-5463.13347. PMC 8972043 . PMID  34878722. 
  55. ^ Zhou S, Tang X, Chen H (2018). "Sirtuinas y resistencia a la insulina". Fronteras en Endocrinología . 9 : 748. doi : 10.3389/fendo.2018.00748 . PMC 6291425 . PMID  30574122. 
  56. ^ Baechle JJ, Chen N, Winer DA (2023). "Inflamación crónica y las características del envejecimiento". Metabolismo molecular . 74 : 101755. doi : 10.1016/j.molmet.2023.101755. PMC 10359950 . PMID  37329949. 
  57. ^ ab Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, Davis JG, Salmon AB, Richardson A, Ahima RS, Guertin DA, Sabatini DM, Baur JA (marzo de 2012). "La resistencia a la insulina inducida por rapamicina está mediada por la pérdida de mTORC2 y desacoplada de la longevidad". Ciencia . 335 (6076): 1638–43. Código Bib : 2012 Ciencia... 335.1638L. doi : 10.1126/ciencia.1215135. PMC 3324089 . PMID  22461615. 
  58. ^ Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, Hall MN (marzo de 2011). "Activación de mTORC2 por asociación con el ribosoma". Celúla . 144 (5): 757–68. doi : 10.1016/j.cell.2011.02.014 . PMID  21376236.
  59. ^ Zhang F, Zhang X, Li M, Chen P, Zhang B, Guo H, Cao W, Wei X, Cao X, Hao X, Zhang N (noviembre de 2010). "Rictor, componente del complejo mTOR, interactúa con PKCzeta y regula la metástasis de células cancerosas". Investigación sobre el cáncer . 70 (22): 9360–70. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0207 . PMID  20978191.
  60. ^ Guertin DA, Stevens DM, Thoreen CC, Burds AA, Kalaany NY, Moffat J, Brown M, Fitzgerald KJ, Sabatini DM (diciembre de 2006). "La ablación en ratones de los componentes de mTORC raptor, rictor o mLST8 revela que se requiere mTORC2 para enviar señales a Akt-FOXO y PKCalpha, pero no a S6K1". Célula del desarrollo . 11 (6): 859–71. doi : 10.1016/j.devcel.2006.10.007 . PMID  17141160.
  61. ^ Gu Y, Lindner J, Kumar A, Yuan W, Magnuson MA (marzo de 2011). "Rictor/mTORC2 es esencial para mantener el equilibrio entre la proliferación de células beta y el tamaño de las células". Diabetes . 60 (3): 827–37. doi :10.2337/db10-1194. PMC 3046843 . PMID  21266327. 
  62. ^ Lamming DW, Demirkan G, Boylan JM, Mihaylova MM, Peng T, Ferreira J, Neretti N, Salomon A, Sabatini DM, Gruppuso PA (enero de 2014). "Señalización hepática por el objetivo mecanicista del complejo de rapamicina 2 (mTORC2)". Revista FASEB . 28 (1): 300–15. doi : 10.1096/fj.13-237743 . PMC 3868844 . PMID  24072782. 
  63. ^ Kumar A, Lawrence JC, Jung DY, Ko HJ, Keller SR, Kim JK, Magnuson MA, Harris TE (junio de 2010). "La ablación de rictor específica de las células grasas en ratones altera el metabolismo de las células grasas reguladas por insulina y de la glucosa y los lípidos en todo el cuerpo". Diabetes . 59 (6): 1397–406. doi :10.2337/db09-1061. PMC 2874700 . PMID  20332342. 
  64. ^ Lamming DW, Mihaylova MM, Katajisto P, Baar EL, Yilmaz OH, Hutchins A, Gultekin Y, Gaither R, Sabatini DM (octubre de 2014). "El agotamiento de Rictor, un componente proteico esencial de mTORC2, disminuye la esperanza de vida masculina". Envejecimiento celular . 13 (5): 911–7. doi :10.1111/acel.12256. PMC 4172536 . PMID  25059582. 
  65. ^ Feldman ME, Apsel B, Uotila A, Loewith R, Knight ZA, Ruggero D, Shokat KM (febrero de 2009). "Los inhibidores del sitio activo de mTOR se dirigen a las salidas de mTORC1 y mTORC2 resistentes a la rapamicina". Más biología . 7 (2): e38. doi : 10.1371/journal.pbio.1000038 . PMC 2637922 . PMID  19209957. 
  66. ^ Wu JJ, Liu J, Chen EB, Wang JJ, Cao L, Narayan N, Fergusson MM, Rovira II, Allen M, Springer DA, Lago CU, Zhang S, DuBois W, Ward T, deCabo R, Gavrilova O, Mock B, Finkel T (septiembre de 2013). "Aumento de la esperanza de vida de los mamíferos y una desaceleración del envejecimiento segmentaria y específica de tejido después de la reducción genética de la expresión de mTOR". Informes celulares . 4 (5): 913–20. doi :10.1016/j.celrep.2013.07.030. PMC 3784301 . PMID  23994476. 
  67. ^ Lawlor MA, Mora A, Ashby PR, Williams MR, Murray-Tait V, Malone L, Prescott AR, Lucocq JM, Alessi DR (julio de 2002). "Papel esencial de PDK1 en la regulación del tamaño y desarrollo celular en ratones". La Revista EMBO . 21 (14): 3728–38. doi : 10.1093/emboj/cdf387. PMC 126129 . PMID  12110585. 
  68. ^ Yang ZZ, Tschopp O, Baudry A, Dümmler B, Hynx D, Hemmings BA (abril de 2004). "Funciones fisiológicas de la proteína quinasa B / Akt". Transacciones de la sociedad bioquímica . 32 (Parte 2): 350–4. doi :10.1042/BST0320350. PMID  15046607.
  69. ^ Nojima A, Yamashita M, Yoshida Y, Shimizu I, Ichimiya H, Kamimura N, Kobayashi Y, Ohta S, Ishii N, Minamino T (1 de enero de 2013). "La haploinsuficiencia de akt1 prolonga la vida útil de los ratones". MÁS UNO . 8 (7): e69178. Código Bib : 2013PLoSO...869178N. doi : 10.1371/journal.pone.0069178 . PMC 3728301 . PMID  23935948. 
  70. ^ Crespo JL, Salón MN (diciembre de 2002). "Elucidar la señalización de TOR y la acción de la rapamicina: lecciones de Saccharomyces cerevisiae". Reseñas de Microbiología y Biología Molecular . 66 (4): 579–91, índice. doi :10.1128/mmbr.66.4.579-591.2002. PMC 134654 . PMID  12456783. 
  71. ^ Peter GJ, Düring L, Ahmed A (marzo de 2006). "La represión de catabolitos de carbono regula las permeasas de aminoácidos en Saccharomyces cerevisiae a través de la vía de señalización TOR". La Revista de Química Biológica . 281 (9): 5546–52. doi : 10.1074/jbc.M513842200 . PMID  16407266.
  72. ^ ab Powers RW, Kaeberlein M, Caldwell SD, Kennedy BK, Fields S (enero de 2006). "Extensión de la vida cronológica en la levadura mediante la disminución de la señalización de la vía TOR". Genes y desarrollo . 20 (2): 174–84. doi :10.1101/gad.1381406. PMC 1356109 . PMID  16418483. 
  73. ^ ab Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, Westman EA, Hu D, Dang N, Kerr EO, ​​Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK (noviembre de 2005). "Regulación de la vida replicativa de la levadura por TOR y Sch9 en respuesta a los nutrientes". Ciencia . 310 (5751): 1193–6. Código Bib : 2005 Ciencia... 310.1193K. doi : 10.1126/ciencia.1115535. PMID  16293764. S2CID  42188272.
  74. ^ Jia K, Chen D, Riddle DL (agosto de 2004). "La vía TOR interactúa con la vía de señalización de la insulina para regular el desarrollo, el metabolismo y la esperanza de vida de las larvas de C. elegans". Desarrollo . 131 (16): 3897–906. doi :10.1242/dev.01255. PMID  15253933. S2CID  10377667.
  75. ^ Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S (mayo de 2004). "Regulación de la esperanza de vida en Drosophila mediante la modulación de genes en la vía de señalización TOR". Biología actual . 14 (10): 885–90. doi :10.1016/j.cub.2004.03.059. PMC 2754830 . PMID  15186745. 
  76. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA (julio de 2009). "La rapamicina administrada a una edad avanzada prolonga la vida útil en ratones genéticamente heterogéneos". Naturaleza . 460 (7253): 392–5. Código Bib :2009Natur.460..392H. doi : 10.1038/naturaleza08221. PMC 2786175 . PMID  19587680. 
  77. ^ Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Fernandez E, Flurkey K, Han M, Javors MA, Li X, Nadon NL, Nelson JF, Pletcher S, Salmon AB, Sharp ZD, Van Roekel S, Winkleman L, Strong R ( junio de 2014). "El aumento de la esperanza de vida mediado por la rapamicina en ratones depende de la dosis y del sexo y es metabólicamente distinto de la restricción dietética". Envejecimiento celular . 13 (3): 468–77. doi :10.1111/acel.12194. PMC 4032600 . PMID  24341993. 
  78. ^ Fok WC, Chen Y, Bokov A, Zhang Y, Salmon AB, Diaz V, Javors M, Wood WH, Zhang Y, Becker KG, Pérez VI, Richardson A (1 de enero de 2014). "Los ratones alimentados con rapamicina tienen un aumento en la esperanza de vida asociado con cambios importantes en el transcriptoma del hígado". MÁS UNO . 9 (1): e83988. Código Bib : 2014PLoSO...983988F. doi : 10.1371/journal.pone.0083988 . PMC 3883653 . PMID  24409289. 
  79. ^ Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, Cummings NE, Lamming DW (julio de 2016). "La administración intermitente de rapamicina prolonga la vida útil de ratones hembra C57BL/6J". Las revistas de gerontología. Serie A, Ciencias Biológicas y Ciencias Médicas . 71 (7): 876–81. doi :10.1093/gerona/glw064. PMC 4906329 . PMID  27091134. 
  80. ^ Popovich IG, Anisimov VN, Zabezhinski MA, Semenchenko AV, Tyndyk ML, Yurova MN, Blagosklonny MV (mayo de 2014). "Extensión de la vida útil y prevención del cáncer en ratones transgénicos HER-2 / neu tratados con dosis bajas intermitentes de rapamicina". Biología y terapia del cáncer . 15 (5): 586–92. doi :10.4161/cbt.28164. PMC 4026081 . PMID  24556924. 
  81. ^ Baar EL, Carbajal KA, Ong IM, Lamming DW (febrero de 2016). "Cambios específicos de sexo y tejido en la señalización de mTOR con la edad en ratones C57BL/6J". Envejecimiento celular . 15 (1): 155–66. doi :10.1111/acel.12425. PMC 4717274 . PMID  26695882. 
  82. ^ Caron A, Richard D, Laplante M (julio de 2015). "Las funciones de los complejos mTOR en el metabolismo de los lípidos". Revista Anual de Nutrición . 35 : 321–48. doi :10.1146/annurev-nutr-071714-034355. PMID  26185979.
  83. ^ Cota D, Proulx K, Smith KA, Kozma SC, Thomas G, Woods SC, Seeley RJ (mayo de 2006). "La señalización mTOR hipotalámica regula la ingesta de alimentos". Ciencia . 312 (5775): 927–30. Código bibliográfico : 2006 Ciencia... 312..927C. doi : 10.1126/ciencia.1124147. PMID  16690869. S2CID  6526786.
  84. ^ ab Kriete A, Bosl WJ, Booker G (junio de 2010). "Modelo de envejecimiento de sistemas celulares basado en reglas utilizando motivos de bucle de retroalimentación mediados por respuestas al estrés". PLOS Biología Computacional . 6 (6): e1000820. Código Bib : 2010PLSCB...6E0820K. doi : 10.1371/journal.pcbi.1000820 . PMC 2887462 . PMID  20585546. 
  85. ^ ab Schieke SM, Phillips D, McCoy JP, Aponte AM, Shen RF, Balaban RS, Finkel T (septiembre de 2006). "La vía objetivo de la rapamicina (mTOR) en los mamíferos regula el consumo de oxígeno mitocondrial y la capacidad oxidativa". La Revista de Química Biológica . 281 (37): 27643–52. doi : 10.1074/jbc.M603536200 . PMID  16847060.
  86. ^ Yessenkyzy A, Saliev T, Zhanaliyeva M, Nurgozhin T (2020). "Polifenoles como miméticos de restricción calórica e inductores de autofagia en la investigación del envejecimiento". Nutrientes . 12 (5): 1344. doi : 10.3390/nu12051344 . PMC 7285205 . PMID  32397145. 
  87. ^ ab Laberge R, Sun Y, Orjalo AV, Patil CK, Campisi J (2015). "MTOR regula el fenotipo secretor asociado a la senescencia protumoral mediante la promoción de la traducción de IL1A". Biología celular de la naturaleza . 17 (8): 1049–1061. doi :10.1038/ncb3195. PMC 4691706 . PMID  26147250. 
  88. ^ Wang R, Yu Z, Sunchu B, Pérez VI (2017). "La rapamicina inhibe el fenotipo secretor de las células senescentes mediante un mecanismo independiente de Nrf2". Envejecimiento celular . 16 (3): 564–574. doi :10.1111/acel.12587. PMC 5418203 . PMID  28371119. 
  89. ^ Wang R, Sunchu B, Pérez VI (2017). "Rapamicina y la inhibición del fenotipo secretor". Gerontología Experimental . 94 : 89–92. doi :10.1016/j.exger.2017.01.026. PMID  28167236. S2CID  4960885.
  90. ^ Weichhart T (2018). "mTOR como regulador de la esperanza de vida, el envejecimiento y la senescencia celular: una mini revisión". Gerontología . 84 (2): 127-134. doi : 10.1159/000484629. PMC 6089343 . PMID  29190625. 
  91. ^ Xu K, Liu P, Wei W (diciembre de 2014). "Señalización mTOR en tumorigénesis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reseñas sobre el cáncer . 1846 (2): 638–54. doi :10.1016/j.bbcan.2014.10.007. PMC 4261029 . PMID  25450580. 
  92. ^ Guertin DA, Sabatini DM (agosto de 2005). "Un papel cada vez mayor de mTOR en el cáncer". Tendencias en Medicina Molecular . 11 (8): 353–61. doi :10.1016/j.molmed.2005.06.007. PMID  16002336.
  93. ^ Pópulo H, Lopes JM, Soares P (2012). "La vía de señalización mTOR en el cáncer humano". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 13 (2): 1886–918. doi : 10.3390/ijms13021886 . PMC 3291999 . PMID  22408430. 
  94. ^ Easton JB, Houghton PJ (octubre de 2006). "mTOR y terapia contra el cáncer". Oncogén . 25 (48): 6436–46. doi : 10.1038/sj.onc.1209886. PMID  17041628. S2CID  19250234.
  95. ^ Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM (enero de 2011). "mTOR: de la integración de señales de crecimiento al cáncer, la diabetes y el envejecimiento". Reseñas de la naturaleza Biología celular molecular . 12 (1): 21–35. doi :10.1038/nrm3025. PMC 3390257 . PMID  21157483. 
  96. ^ Thomas GV, Tran C, Mellinghoff IK, Welsbie DS, Chan E, Fueger B, Czernin J, Sawyers CL (enero de 2006). "El factor inducible por hipoxia determina la sensibilidad a los inhibidores de mTOR en el cáncer de riñón". Medicina de la Naturaleza . 12 (1): 122–7. doi :10.1038/nm1337. PMID  16341243. S2CID  1853822.
  97. ^ Nemazanyy I, Espeillac C, Pende M, Panasyuk G (agosto de 2013). "Papel de la señalización de PI3K, mTOR y Akt2 en la tumorigénesis hepática mediante el control de la expresión de PKM2". Transacciones de la sociedad bioquímica . 41 (4): 917–22. doi :10.1042/BST20130034. PMID  23863156.
  98. ^ Tang G, Gudsnuk K, Kuo SH, Cotrina ML, Rosoklija G, Sosunov A, Sonders MS, Kanter E, Castagna C, Yamamoto A, Yue Z, Arancio O, Peterson BS, Champagne F, Dwork AJ, Goldman J, Sulzer D (septiembre de 2014). "La pérdida de macroautofagia dependiente de mTOR provoca déficits de poda sináptica similares a los del autismo". Neurona . 83 (5): 1131–43. doi :10.1016/j.neuron.2014.07.040. PMC 4159743 . PMID  25155956. 
  99. ^ Rosner M, Hanneder M, Siegel N, Valli A, Fuchs C, Hengstschläger M (junio de 2008). "La vía mTOR y su papel en las enfermedades genéticas humanas". Investigación de mutaciones . 659 (3): 284–92. doi :10.1016/j.mrrev.2008.06.001. PMID  18598780.
  100. ^ Li X, Alafuzoff I, Soininen H, Winblad B, Pei JJ (agosto de 2005). "Niveles de mTOR y sus objetivos posteriores 4E-BP1, eEF2 y eEF2 quinasa en relaciones con tau en el cerebro de la enfermedad de Alzheimer". El Diario FEBS . 272 (16): 4211–20. doi :10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x. PMID  16098202. S2CID  43085490.
  101. ^ Chano T, Okabe H, Hulette CM (septiembre de 2007). "La insuficiencia de RB1CC1 provoca atrofia neuronal mediante alteración de la señalización de mTOR e implicada en la patología de la enfermedad de Alzheimer". Investigación del cerebro . 1168 (1168): 97-105. doi : 10.1016/j.brainres.2007.06.075. PMID  17706618. S2CID  54255848.
  102. ^ Selkoe DJ (septiembre de 2008). "Los oligómeros solubles de la proteína beta amiloide alteran la plasticidad y el comportamiento sinápticos". Investigación del comportamiento del cerebro . 192 (1): 106-13. doi :10.1016/j.bbr.2008.02.016. PMC 2601528 . PMID  18359102. 
  103. ^ ab Oddo S (enero de 2012). "El papel de la señalización mTOR en la enfermedad de Alzheimer". Fronteras en Biociencia . 4 (1): 941–52. doi :10.2741/s310. PMC 4111148 . PMID  22202101. 
  104. ^ ab An WL, Cowburn RF, Li L, Braak H, Alafuzoff I, Iqbal K, Iqbal IG, Winblad B, Pei JJ (agosto de 2003). "Regulación positiva de la quinasa p70 S6 fosforilada / activada y su relación con la patología neurofibrilar en la enfermedad de Alzheimer". La Revista Estadounidense de Patología . 163 (2): 591–607. doi :10.1016/S0002-9440(10)63687-5. PMC 1868198 . PMID  12875979. 
  105. ^ Zhang F, Beharry ZM, Harris TE, Lilly MB, Smith CD, Mahajan S, Kraft AS (mayo de 2009). "La proteína quinasa PIM1 regula la fosforilación de PRAS40 y la actividad mTOR en células FDCP1". Biología y terapia del cáncer . 8 (9): 846–53. doi :10.4161/cbt.8.9.8210. PMID  19276681. S2CID  22153842.
  106. ^ Koo EH, Squazzo SL (julio de 1994). "Evidencia de que la producción y liberación de proteína beta amiloide implica la vía endocítica". La Revista de Química Biológica . 269 ​​(26): 17386–9. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32449-3 . PMID  8021238.
  107. ^ abc Caccamo A, Majumder S, Richardson A, Strong R, Oddo S (abril de 2010). "Interacción molecular entre el objetivo de la rapamicina (mTOR) en los mamíferos, la beta amiloide y la Tau: efectos sobre el deterioro cognitivo". La Revista de Química Biológica . 285 (17): 13107–20. doi : 10.1074/jbc.M110.100420 . PMC 2857107 . PMID  20178983. 
  108. ^ Lafay-Chebassier C, Paccalin M, Page G, Barc-Pain S, Perault-Pochat MC, Gil R, Pradier L, Hugon J (julio de 2005). "Alteración de la señalización de mTOR / p70S6k por exposición a Abeta, así como en modelos transgénicos APP-PS1 y en pacientes con enfermedad de Alzheimer". Revista de neuroquímica . 94 (1): 215–25. doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03187.x . PMID  15953364. S2CID  8464608.
  109. ^ abcd Caccamo A, Maldonado MA, Majumder S, Medina DX, Holbein W, Magrí A, Oddo S (marzo de 2011). "El beta amiloide secretado naturalmente aumenta la actividad del objetivo de la rapamicina (mTOR) en los mamíferos a través de un mecanismo mediado por PRAS40". La Revista de Química Biológica . 286 (11): 8924–32. doi : 10.1074/jbc.M110.180638 . PMC 3058958 . PMID  21266573. 
  110. ^ Sancak Y, Thoreen CC, Peterson TR, Lindquist RA, Kang SA, Spooner E, Carr SA, Sabatini DM (marzo de 2007). "PRAS40 es un inhibidor de la proteína quinasa mTORC1 regulado por insulina". Célula molecular . 25 (6): 903–15. doi : 10.1016/j.molcel.2007.03.003 . PMID  17386266.
  111. ^ Wang L, Harris TE, Roth RA, Lawrence JC (julio de 2007). "PRAS40 regula la actividad de la quinasa mTORC1 funcionando como un inhibidor directo de la unión del sustrato". La Revista de Química Biológica . 282 (27): 20036–44. doi : 10.1074/jbc.M702376200 . PMID  17510057.
  112. ^ Pei JJ, Hugon J (diciembre de 2008). "Señalización dependiente de mTOR en la enfermedad de Alzheimer". Revista de Medicina Celular y Molecular . 12 (6B): 2525–32. doi :10.1111/j.1582-4934.2008.00509.x. PMC 3828871 . PMID  19210753. 
  113. ^ Meske V, Albert F, Ohm TG (enero de 2008). "El acoplamiento del objetivo de la rapamicina en los mamíferos con la vía de señalización de la fosfoinositida 3-quinasa regula la fosforilación de Tau dependiente de la proteína fosfatasa 2A y la glucógeno sintasa quinasa-3". La Revista de Química Biológica . 283 (1): 100–9. doi : 10.1074/jbc.M704292200 . PMID  17971449.
  114. ^ Janssens V, Goris J (febrero de 2001). "Proteína fosfatasa 2A: una familia altamente regulada de serina / treonina fosfatasas implicadas en el crecimiento y la señalización celular". La revista bioquímica . 353 (parte 3): 417–39. doi :10.1042/0264-6021:3530417. PMC 1221586 . PMID  11171037. 
  115. ^ Morita T, Sobue K (octubre de 2009). "Especificación de la polaridad neuronal regulada por la traducción local de CRMP2 y Tau a través de la vía mTOR-p70S6K". La Revista de Química Biológica . 284 (40): 27734–45. doi : 10.1074/jbc.M109.008177 . PMC 2785701 . PMID  19648118. 
  116. ^ Puighermanal E, Marsicano G, Busquets-García A, Lutz B, Maldonado R, Ozaita A (septiembre de 2009). "La modulación cannabinoide de la memoria a largo plazo del hipocampo está mediada por la señalización mTOR". Neurociencia de la Naturaleza . 12 (9): 1152–8. doi :10.1038/nn.2369. PMID  19648913. S2CID  9584832.
  117. ^ Tischmeyer W, Schicknick H, Kraus M, Seidenbecher CI, Staak S, Scheich H, Gundelfinger ED (agosto de 2003). "Señalización sensible a rapamicina en la consolidación a largo plazo de la memoria dependiente de la corteza auditiva". La Revista Europea de Neurociencia . 18 (4): 942–50. doi :10.1046/j.1460-9568.2003.02820.x. PMID  12925020. S2CID  2780242.
  118. ^ Hoeffer CA, Klann E (febrero de 2010). "Señalización mTOR: en la encrucijada de la plasticidad, la memoria y la enfermedad". Tendencias en Neurociencias . 33 (2): 67–75. doi :10.1016/j.tins.2009.11.003. PMC 2821969 . PMID  19963289. 
  119. ^ Kelleher RJ, Govindarajan A, Jung HY, Kang H, Tonegawa S (febrero de 2004). "Control traslacional mediante señalización MAPK en memoria y plasticidad sináptica a largo plazo". Celúla . 116 (3): 467–79. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00115-1 . PMID  15016380.
  120. ^ Ehninger D, Han S, Shilyansky C, Zhou Y, Li W, Kwiatkowski DJ, Ramesh V, Silva AJ (agosto de 2008). "Reversión de los déficits de aprendizaje en un modelo de esclerosis tuberosa en ratón Tsc2 +/-". Medicina de la Naturaleza . 14 (8): 843–8. doi :10.1038/nm1788. PMC 2664098 . PMID  18568033. 
  121. ^ Moreno JA, Radford H, Peretti D, Steinert JR, Verity N, Martin MG, Halliday M, Morgan J, Dinsdale D, Ortori CA, Barrett DA, Tsaytler P, Bertolotti A, Willis AE, Bushell M, Mallucci GR (mayo 2012). "La represión traslacional sostenida por eIF2α-P media la neurodegeneración de priones". Naturaleza . 485 (7399): 507–11. Código Bib :2012Natur.485..507M. doi : 10.1038/naturaleza11058. PMC 3378208 . PMID  22622579. 
  122. ^ Díaz-Troya S, Pérez-Pérez ME, Florencio FJ, Crespo JL (octubre de 2008). "El papel de TOR en la regulación de la autofagia desde levaduras hasta plantas y mamíferos". Autofagia . 4 (7): 851–65. doi : 10.4161/auto.6555 . PMID  18670193.
  123. ^ McCray BA, Taylor JP (diciembre de 2008). "El papel de la autofagia en la neurodegeneración relacionada con la edad". Neuro-Señales . 16 (1): 75–84. doi :10.1159/000109761. PMID  18097162. S2CID  13591350.
  124. ^ Nedelsky NB, Todd PK, Taylor JP (diciembre de 2008). "Autofagia y el sistema ubiquitina-proteosoma: colaboradores en la neuroprotección". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1782 (12): 691–9. doi :10.1016/j.bbadis.2008.10.002. PMC 2621359 . PMID  18930136. 
  125. ^ Rubinsztein DC (octubre de 2006). "Las funciones de las vías de degradación de proteínas intracelulares en la neurodegeneración". Naturaleza . 443 (7113): 780–6. Código Bib :2006Natur.443..780R. doi : 10.1038/naturaleza05291. PMID  17051204. S2CID  4411895.
  126. ^ Oddo S (abril de 2008). "El sistema ubiquitina-proteosoma en la enfermedad de Alzheimer". Revista de Medicina Celular y Molecular . 12 (2): 363–73. doi :10.1111/j.1582-4934.2008.00276.x. PMC 3822529 . PMID  18266959. 
  127. ^ Li X, Li H, Li XJ (noviembre de 2008). "Degradación intracelular de proteínas mal plegadas en enfermedades neurodegenerativas de poliglutamina". Reseñas de investigaciones sobre el cerebro . 59 (1): 245–52. doi : 10.1016/j.brainresrev.2008.08.003. PMC 2577582 . PMID  18773920. 
  128. ^ Caccamo A, Majumder S, Deng JJ, Bai Y, Thornton FB, Oddo S (octubre de 2009). "La rapamicina rescata la mala localización de TDP-43 y la inestabilidad asociada de los neurofilamentos de baja masa molecular". La Revista de Química Biológica . 284 (40): 27416–24. doi : 10.1074/jbc.M109.031278 . PMC 2785671 . PMID  19651785. 
  129. ^ Ravikumar B, Vacher C, Berger Z, Davies JE, Luo S, Oroz LG, Scaravilli F, Easton DF, Duden R, O'Kane CJ, Rubinsztein DC (junio de 2004). "La inhibición de mTOR induce la autofagia y reduce la toxicidad de las expansiones de poliglutamina en modelos de mosca y ratón de la enfermedad de Huntington". Genética de la Naturaleza . 36 (6): 585–95. doi : 10.1038/ng1362 . PMID  15146184.
  130. ^ Rami A (octubre de 2009). "Reseña: autofagia en neurodegeneración: ¿bombero y/o incendiario?". Neuropatología y Neurobiología Aplicada . 35 (5): 449–61. doi : 10.1111/j.1365-2990.2009.01034.x . PMID  19555462.
  131. ^ Völkl, Simon y col. "La vía mTOR hiperactiva promueve la linfoproliferación y la diferenciación anormal en el síndrome linfoproliferativo autoinmune". Sangre, Revista de la Sociedad Estadounidense de Hematología 128.2 (2016): 227-238. https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-685024
  132. ^ Arenas, Daniel J., et al. "Aumento de la activación de mTOR en la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática". Sangre 135.19 (2020): 1673-1684. https://doi.org/10.1182/blood.2019002792
  133. ^ El-Salem, Mouna y otros. "Activación constitutiva de la vía de señalización mTOR en trastornos linfoproliferativos postrasplante". Investigación de laboratorio 87.1 (2007): 29-39. https://doi.org/10.1038/labinvest.3700494
  134. ^ abcd Brook MS, Wilkinson DJ, Phillips BE, Perez-Schindler J, Philp A, Smith K, Atherton PJ (enero de 2016). "Homeostasis y plasticidad del músculo esquelético en la juventud y el envejecimiento: impacto de la nutrición y el ejercicio". Acta Fisiológica . 216 (1): 15–41. doi :10.1111/apha.12532. PMC 4843955 . PMID  26010896. 
  135. ^ ab Brioche T, Pagano AF, Py G, Chopard A (abril de 2016). "Desperdicio muscular y envejecimiento: modelos experimentales, infiltraciones grasas y prevención" (PDF) . Aspectos moleculares de la medicina . 50 : 56–87. doi :10.1016/j.mam.2016.04.006. PMID  27106402. S2CID  29717535.
  136. ^ Drummond MJ, Dreyer HC, Fry CS, Glynn EL, Rasmussen BB (abril de 2009). "Regulación nutricional y contráctil de la síntesis de proteínas del músculo esquelético humano y señalización mTORC1". Revista de fisiología aplicada . 106 (4): 1374–84. doi :10.1152/japplphysiol.91397.2008. PMC 2698645 . PMID  19150856. 
  137. ^ Salto R, Vílchez JD, Girón MD, Cabrera E, Campos N, Manzano M, Rueda R, López-Pedrosa JM (2015). "El β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB) promueve el crecimiento de neuritas en las células Neuro2a". MÁS UNO . 10 (8): e0135614. Código Bib : 2015PLoSO..1035614S. doi : 10.1371/journal.pone.0135614 . PMC 4534402 . PMID  26267903. 
  138. ^ Kougias DG, Nolan SO, Koss WA, Kim T, Hankosky ER, Gulley JM, Juraska JM (abril de 2016). "El beta-hidroxi-beta-metilbutirato mejora los efectos del envejecimiento en el árbol dendrítico de las neuronas piramidales en la corteza prefrontal medial de ratas macho y hembra". Neurobiología del envejecimiento . 40 : 78–85. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.004. PMID  26973106. S2CID  3953100.
  139. ^ ab Phillips SM (mayo de 2014). "Una breve revisión de los procesos críticos en la hipertrofia muscular inducida por el ejercicio". Medicina deportiva . 44 (Suplemento 1): S71 – S77. doi :10.1007/s40279-014-0152-3. PMC 4008813 . PMID  24791918. 
  140. ^ abcdefg Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, Gu Y, Kumar S, Choi SW, Peters R, Mudd MH, Allers L, Salemi M, Phinney B, Johansen T, Deretic V (abril de 2018). "Las galectinas controlan mTOR en respuesta al daño de la endomembrana". Célula molecular . 70 (1): 120–135.e8. doi :10.1016/j.molcel.2018.03.009. PMC 5911935 . PMID  29625033. 
  141. ^ Noda T, Ohsumi Y (febrero de 1998). "Tor, un homólogo de la fosfatidilinositol quinasa, controla la autofagia en la levadura". La Revista de Química Biológica . 273 (7): 3963–6. doi : 10.1074/jbc.273.7.3963 . PMID  9461583.
  142. ^ Dubouloz F, Deloche O, Wanke V, Cameroni E, De Virgilio C (julio de 2005). "Los complejos proteicos TOR y EGO orquestan la microautofagia en la levadura". Célula molecular . 19 (1): 15-26. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.020 . PMID  15989961.
  143. ^ ab Ganley IG, Lam du H, Wang J, Ding X, Chen S, Jiang X (mayo de 2009). "El complejo ULK1.ATG13.FIP200 media la señalización mTOR y es esencial para la autofagia". La Revista de Química Biológica . 284 (18): 12297–305. doi : 10.1074/jbc.M900573200 . PMC 2673298 . PMID  19258318. 
  144. ^ ab Jung CH, Jun CB, Ro SH, Kim YM, Otto NM, Cao J, Kundu M, Kim DH (abril de 2009). "Los complejos ULK-Atg13-FIP200 median la señalización de mTOR a la maquinaria de autofagia". Biología molecular de la célula . 20 (7): 1992-2003. doi :10.1091/mbc.e08-12-1249. PMC 2663920 . PMID  19225151. 
  145. ^ ab Hosokawa N, Hara T, Kaizuka T, Kishi C, Takamura A, Miura Y, Iemura S, Natsume T, Takehana K, Yamada N, Guan JL, Oshiro N, Mizushima N (abril de 2009). "Asociación de mTORC1 dependiente de nutrientes con el complejo ULK1-Atg13-FIP200 necesaria para la autofagia". Biología molecular de la célula . 20 (7): 1981–91. doi :10.1091/mbc.e08-12-1248. PMC 2663915 . PMID  19211835. 
  146. ^ Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, Yoshimori T (marzo de 2015). "Autofagia selectiva: lisofagia". Métodos . 75 : 128–32. doi : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . PMID  25542097.
  147. ^ Fraiberg M, Elazar Z (octubre de 2016). "Un complejo TRIM16-Galactin3 media la autofagia de endomembranas dañadas". Célula del desarrollo . 39 (1): 1–2. doi : 10.1016/j.devcel.2016.09.025 . PMID  27728777.
  148. ^ abc Chauhan S, Kumar S, Jain A, Ponpuak M, Mudd MH, Kimura T, Choi SW, Peters R, Mandell M, Bruun JA, Johansen T, Deretic V (octubre de 2016). "TRIM y galectinas cooperan globalmente y TRIM16 y galectina-3 codirigen la autofagia en la homeostasis del daño de la endomembrana". Célula del desarrollo . 39 (1): 13–27. doi :10.1016/j.devcel.2016.08.003. PMC 5104201 . PMID  27693506. 
  149. ^ Nishimura T, Kaizuka T, Cadwell K, Sahani MH, Saitoh T, Akira S, Virgin HW, Mizushima N (marzo de 2013). "FIP200 regula la dirección de Atg16L1 a la membrana de aislamiento". Informes EMBO . 14 (3): 284–91. doi :10.1038/embor.2013.6. PMC 3589088 . PMID  23392225. 
  150. ^ Gammoh N, Florey O, Overholtzer M, Jiang X (febrero de 2013). "La interacción entre FIP200 y ATG16L1 distingue la autofagia independiente y dependiente del complejo ULK1". Naturaleza Biología estructural y molecular . 20 (2): 144–9. doi :10.1038/nsmb.2475. PMC 3565010 . PMID  23262492. 
  151. ^ abc Fujita N, Morita E, Itoh T, Tanaka A, Nakaoka M, Osada Y, Umemoto T, Saitoh T, Nakatogawa H, Kobayashi S, Haraguchi T, Guan JL, Iwai K, Tokunaga F, Saito K, Ishibashi K, Akira S, Fukuda M, Noda T, Yoshimori T (octubre de 2013). "El reclutamiento de la maquinaria autofágica en los endosomas durante la infección está mediado por la ubiquitina". La revista de biología celular . 203 (1): 115–28. doi :10.1083/jcb.201304188. PMC 3798248 . PMID  24100292. 
  152. ^ Park JM, Jung CH, Seo M, Otto NM, Grunwald D, Kim KH, Moriarity B, Kim YM, Starker C, Nho RS, Voytas D, Kim DH (3 de marzo de 2016). "El complejo ULK1 media la señalización de MTORC1 a la maquinaria de inicio de autofagia mediante la unión y fosforilación de ATG14". Autofagia . 12 (3): 547–64. doi :10.1080/15548627.2016.1140293. PMC 4835982 . PMID  27046250. 
  153. ^ Dooley HC, Razi M, Polson HE, Girardin SE, Wilson MI, Tooze SA (julio de 2014). "WIPI2 vincula la conjugación de LC3 con PI3P, la formación de autofagosomas y la eliminación de patógenos mediante el reclutamiento de Atg12-5-16L1". Célula molecular . 55 (2): 238–52. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.021. PMC 4104028 . PMID  24954904. 
  154. ^ Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL (febrero de 2011). "AMPK y mTOR regulan la autofagia mediante la fosforilación directa de Ulk1". Biología celular de la naturaleza . 13 (2): 132–41. doi :10.1038/ncb2152. PMC 3987946 . PMID  21258367. 
  155. ^ Kim J, Kim YC, Fang C, Russell RC, Kim JH, Fan W, Liu R, Zhong Q, Guan KL (enero de 2013). "Regulación diferencial de distintos complejos Vps34 por AMPK en estrés nutricional y autofagia". Celúla . 152 (1–2): 290–303. doi :10.1016/j.cell.2012.12.016. PMC 3587159 . PMID  23332761. 
  156. ^ Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, Mihaylova MM, Mery A, Vasquez DS, Turk BE, Shaw RJ (abril de 2008). "La fosforilación de AMPK de aves rapaces media un punto de control metabólico". Célula molecular . 30 (2): 214–26. doi :10.1016/j.molcel.2008.03.003. PMC 2674027 . PMID  18439900. 
  157. ^ Inoki K, Zhu T, Guan KL (noviembre de 2003). "TSC2 media la respuesta energética celular para controlar el crecimiento y la supervivencia celular". Celúla . 115 (5): 577–90. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . PMID  14651849.
  158. ^ Yoshida Y, Yasuda S, Fujita T, Hamasaki M, Murakami A, Kawawaki J, Iwai K, Saeki Y, Yoshimori T, Matsuda N, Tanaka K (agosto de 2017). "FBXO27 dirige los lisosomas dañados para la autofagia". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (32): 8574–8579. doi : 10.1073/pnas.1702615114 . PMC 5559013 . PMID  28743755. 
  159. ^ Jiménez SA, Cronin PM, Koenig AS, O'Brien MS, Castro SV (15 de febrero de 2012). Varga J, Talavera F, Goldberg E, Mechaber AJ, Diamond HS (eds.). "Esclerodermia". Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 5 de marzo de 2014 .
  160. ^ Hajj-ali RA (junio de 2013). "Esclerosis sistemica". Manual Merck Profesional . Merck Sharp & Dohme Corp. Consultado el 5 de marzo de 2014 .
  161. ^ "Diana de mamíferos de los inhibidores de rapamicina (mTOR) en tumores sólidos". Revista Farmacéutica . Consultado el 18 de octubre de 2018 .
  162. ^ Faivre S, Kroemer G, Raymond E (agosto de 2006). "Desarrollo actual de inhibidores de mTOR como agentes anticancerígenos". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de medicamento . 5 (8): 671–88. doi :10.1038/nrd2062. PMID  16883305. S2CID  27952376.
  163. ^ Hasty P (febrero de 2010). "Rapamicina: la cura para todos los males". Revista de biología celular molecular . 2 (1): 17–9. doi : 10.1093/jmcb/mjp033 . PMID  19805415.
  164. ^ Bové J, Martínez-Vicente M, Vila M (agosto de 2011). "Lucha contra la neurodegeneración con rapamicina: conocimientos mecanicistas". Reseñas de la naturaleza. Neurociencia . 12 (8): 437–52. doi :10.1038/nrn3068. PMID  21772323. S2CID  205506774.
  165. ^ Mannick JB, Morris M, Hockey HP, Roma G, Beibel M, Kulmatycki K, Watkins M, Shavlakadze T, Zhou W, Quinn D, Glass DJ, Klickstein LB (julio de 2018). "La inhibición de TORC1 mejora la función inmune y reduce las infecciones en los ancianos". Medicina traslacional de la ciencia . 10 (449): eaaq1564. doi : 10.1126/scitranslmed.aaq1564 . PMID  29997249.
  166. ^ Estrela JM, Ortega A, Mena S, Rodríguez ML, Asensi M (2013). "Pterostilbeno: aplicaciones biomédicas". Revisiones críticas en ciencias de laboratorio clínico . 50 (3): 65–78. doi :10.3109/10408363.2013.805182. PMID  23808710. S2CID  45618964.
  167. ^ McCubrey JA, Lertpiriyapong K, Steelman LS, Abrams SL, Yang LV, Murata RM y otros. (junio de 2017). "Efectos del resveratrol, curcumina, berberina y otros nutracéuticos sobre el envejecimiento, el desarrollo del cáncer, las células madre cancerosas y los microARN". Envejecimiento . 9 (6): 1477-1536. doi :10.18632/envejecimiento.101250. PMC 5509453 . PMID  28611316. 
  168. ^ Malavolta M, Bracci M, Santarelli L, Sayeed MA, Pierpaoli E, Giacconi R, et al. (2018). "Inductores de senescencia, compuestos tóxicos y senolíticos: las múltiples caras de los fitoquímicos activadores de Nrf2 en la terapia adyuvante contra el cáncer". Mediadores de la Inflamación . 2018 : 4159013. doi : 10.1155/2018/4159013 . PMC 5829354 . PMID  29618945. 
  169. ^ Gómez-Linton DR, Alavez S, Alarcón-Aguilar A, López-Diazguerrero NE, Konigsberg M, Pérez-Flores LJ (octubre de 2019). "Algunos compuestos naturales que aumentan la longevidad y la resistencia al estrés en organismos modelo del envejecimiento". Biogerontología . 20 (5): 583–603. doi :10.1007/s10522-019-09817-2. PMID  31187283. S2CID  184483900.
  170. ^ Li W, Qin L, Feng R, Hu G, Sun H, He Y, Zhang R (julio de 2019). "Agentes senolíticos emergentes derivados de productos naturales". Mecanismos de envejecimiento y desarrollo . 181 : 1–6. doi :10.1016/j.mad.2019.05.001. PMID  31077707. S2CID  147704626.
  171. ^ "Interactores de proteínas mTOR". Base de datos de referencia de proteínas humanas . Universidad Johns Hopkins y el Instituto de Bioinformática. Archivado desde el original el 28 de junio de 2015 . Consultado el 6 de diciembre de 2010 .
  172. ^ Kumar V, Sabatini D, Pandey P, Gingras AC, Majumder PK, Kumar M, Yuan ZM, Carmichael G, Weichselbaum R, Sonenberg N, Kufe D, Kharbanda S (abril de 2000). "Regulación de la rapamicina y FKBP-objetivo 1 / objetivo de mamífero de la rapamicina e inicio de la traducción dependiente de la tapa por la proteína tirosina quinasa c-Abl". La Revista de Química Biológica . 275 (15): 10779–87. doi : 10.1074/jbc.275.15.10779 . PMID  10753870.
  173. ^ Sekulić A, Hudson CC, Homme JL, Yin P, Otterness DM, Karnitz LM, Abraham RT (julio de 2000). "Un vínculo directo entre la vía de señalización de la fosfoinositida 3-quinasa-AKT y el objetivo de la rapamicina en los mamíferos en células transformadas y estimuladas por mitógenos". Investigación sobre el cáncer . 60 (13): 3504–13. PMID  10910062.
  174. ^ Cheng SW, Fryer LG, Carling D, Shepherd PR (abril de 2004). "Thr2446 es un nuevo objetivo de mamíferos del sitio de fosforilación de rapamicina (mTOR) regulado por el estado de los nutrientes". La Revista de Química Biológica . 279 (16): 15719–22. doi : 10.1074/jbc.C300534200 . PMID  14970221.
  175. ^ Choi JH, Bertram PG, Drenan R, Carvalho J, Zhou HH, Zheng XF (octubre de 2002). "La proteína asociada a rapamicina (FRAP) FKBP12 es una quinasa CLIP-170". Informes EMBO . 3 (10): 988–94. doi : 10.1093/embo-reports/kvf197. PMC 1307618 . PMID  12231510. 
  176. ^ Harris TE, Chi A, Shabanowitz J, Hunt DF, Rhoads RE, Lawrence JC (abril de 2006). "Estimulación dependiente de mTOR de la asociación de eIF4G y eIF3 por la insulina". La Revista EMBO . 25 (8): 1659–68. doi :10.1038/sj.emboj.7601047. PMC 1440840 . PMID  16541103. 
  177. ^ ab Schalm SS, Fingar DC, Sabatini DM, Blenis J (mayo de 2003). "La unión de rapaces mediada por motivos TOS regula la fosforilación y función multisitio de 4E-BP1". Biología actual . 13 (10): 797–806. doi : 10.1016/S0960-9822(03)00329-4 . PMID  12747827.
  178. ^ abc Hara K, Maruki Y, Long X, Yoshino K, Oshiro N, Hidayat S, Tokunaga C, Avruch J, Yonezawa K (julio de 2002). "Raptor, un socio de unión del objetivo de la rapamicina (TOR), media la acción de TOR". Celúla . 110 (2): 177–89. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00833-4 . PMID  12150926.
  179. ^ ab Wang L, Rhodes CJ, Lawrence JC (agosto de 2006). "La activación del objetivo de la rapamicina (mTOR) en los mamíferos por la insulina se asocia con la estimulación de la unión de 4EBP1 al complejo dimérico mTOR 1". La Revista de Química Biológica . 281 (34): 24293–303. doi : 10.1074/jbc.M603566200 . PMID  16798736.
  180. ^ abc Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (abril de 2005). "Rheb se une y regula la quinasa mTOR". Biología actual . 15 (8): 702–13. doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID  15854902.
  181. ^ ab Takahashi T, Hara K, Inoue H, Kawa Y, Tokunaga C, Hidayat S, Yoshino K, Kuroda Y, Yonezawa K (septiembre de 2000). "La región carboxilo terminal conservada entre las quinasas relacionadas con fosfoinositido-quinasa es indispensable para la función de mTOR in vivo e in vitro". De genes a células . 5 (9): 765–75. doi :10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x. PMID  10971657. S2CID  39048740.
  182. ^ ab Burnett PE, Barrow RK, Cohen NA, Snyder SH, Sabatini DM (febrero de 1998). "Fosforilación de RAFT1 de los reguladores traduccionales p70 S6 quinasa y 4E-BP1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (4): 1432–7. Código bibliográfico : 1998PNAS...95.1432B. doi : 10.1073/pnas.95.4.1432 . PMC 19032 . PMID  9465032. 
  183. ^ Wang X, Beugnet A, Murakami M, Yamanaka S, Proud CG (abril de 2005). "Distintos eventos de señalización aguas abajo de mTOR cooperan para mediar los efectos de los aminoácidos y la insulina en las proteínas de unión al factor de iniciación 4E". Biología Molecular y Celular . 25 (7): 2558–72. doi :10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005. PMC 1061630 . PMID  15767663. 
  184. ^ Choi J, Chen J, Schreiber SL, Clardy J (julio de 1996). "Estructura del complejo FKBP12-rapamicina que interactúa con el dominio de unión del FRAP humano". Ciencia . 273 (5272): 239–42. Código Bib : 1996 Ciencia... 273.. 239C. doi : 10.1126/ciencia.273.5272.239. PMID  8662507. S2CID  27706675.
  185. ^ Luker KE, Smith MC, Luker GD, Gammon ST, Piwnica-Worms H, Piwnica-Worms D (agosto de 2004). "La cinética de las interacciones proteína-proteína reguladas se revela con imágenes de complementación de luciferasa de luciérnaga en células y animales vivos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (33): 12288–93. Código bibliográfico : 2004PNAS..10112288L. doi : 10.1073/pnas.0404041101 . PMC 514471 . PMID  15284440. 
  186. ^ Banaszynski LA, Liu CW, Wandless TJ (abril de 2005). "Caracterización del complejo ternario FKBP.rapamicina.FRB". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 127 (13): 4715–21. doi :10.1021/ja043277y. PMID  15796538.
  187. ^ Sabres CJ, Martin MM, Brunn GJ, Williams JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT (enero de 1995). "Aislamiento de una proteína diana del complejo FKBP12-rapamicina en células de mamíferos". La Revista de Química Biológica . 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID  7822316.
  188. ^ Sabatini DM, Barrow RK, Blackshaw S, Burnett PE, Lai MM, Field ME, Bahr BA, Kirsch J, Betz H, Snyder SH (mayo de 1999). "La interacción de RAFT1 con gefirina es necesaria para la señalización sensible a rapamicina". Ciencia . 284 (5417): 1161–4. Código Bib : 1999 Ciencia... 284.1161S. doi : 10.1126/ciencia.284.5417.1161. PMID  10325225.
  189. ^ Ha SH, Kim DH, Kim IS, Kim JH, Lee MN, Lee HJ, Kim JH, Jang SK, Suh PG, Ryu SH (diciembre de 2006). "PLD2 forma un complejo funcional con mTOR/raptor para transducir señales mitogénicas". Señalización Celular . 18 (12): 2283–91. doi :10.1016/j.cellsig.2006.05.021. PMID  16837165.
  190. ^ Buerger C, DeVries B, Stambolic V (junio de 2006). "La localización de Rheb en la endomembrana es fundamental para su función de señalización". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 344 (3): 869–80. doi :10.1016/j.bbrc.2006.03.220. PMID  16631613.
  191. ^ ab Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, Soto N, Wei S, Jung SY, Huang Q, Qin J, Su B (octubre de 2006). "SIN1/MIP1 mantiene la integridad del complejo rictor-mTOR y regula la fosforilación de Akt y la especificidad del sustrato". Celúla . 127 (1): 125–37. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID  16962653.
  192. ^ McMahon LP, Yue W, Santen RJ, Lawrence JC (enero de 2005). "El ácido farnesiltiosalicílico inhibe la actividad del objetivo de la rapamicina (mTOR) en los mamíferos tanto en células como in vitro al promover la disociación del complejo mTOR-rapaz". Endocrinología Molecular . 19 (1): 175–83. doi : 10.1210/me.2004-0305 . PMID  15459249.
  193. ^ Oshiro N, Yoshino K, Hidayat S, Tokunaga C, Hara K, Eguchi S, Avruch J, Yonezawa K (abril de 2004). "La disociación de raptor de mTOR es un mecanismo de inhibición de la función mTOR inducida por rapamicina". De genes a células . 9 (4): 359–66. doi :10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x. hdl : 20.500.14094/D1002969 . PMID  15066126. S2CID  24814691.
  194. ^ Kawai S, Enzan H, Hayashi Y, Jin YL, Guo LM, Miyazaki E, Toi M, Kuroda N, Hiroi M, Saibara T, Nakayama H (julio de 2003). "Vinculina: un nuevo marcador de células estrelladas hepáticas activadas y en reposo en hígados humanos y de rata". Archivo Virchows . 443 (1): 78–86. doi :10.1007/s00428-003-0804-4. PMID  12719976. S2CID  21552704.
  195. ^ Choi KM, McMahon LP, Lawrence JC (mayo de 2003). "Se requieren dos motivos en el represor traslacional PHAS-I para la fosforilación eficiente de la rapamicina por parte de los mamíferos y para el reconocimiento por parte de las aves rapaces". La Revista de Química Biológica . 278 (22): 19667–73. doi : 10.1074/jbc.M301142200 . PMID  12665511.
  196. ^ ab Nojima H, Tokunaga C, Eguchi S, Oshiro N, Hidayat S, Yoshino K, Hara K, Tanaka N, Avruch J, Yonezawa K (mayo de 2003). "El objetivo mamífero del compañero de rapamicina (mTOR), raptor, se une a los sustratos de mTOR p70 S6 quinasa y 4E-BP1 a través de su motivo de señalización TOR (TOS)". La Revista de Química Biológica . 278 (18): 15461–4. doi : 10.1074/jbc.C200665200 . PMID  12604610.
  197. ^ ab Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF, Markhard AL, Sabatini DM (abril de 2006). "El tratamiento prolongado con rapamicina inhibe el ensamblaje de mTORC2 y Akt/PKB". Célula molecular . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID  16603397.
  198. ^ Tzatsos A, Kandror KV (enero de 2006). "Los nutrientes suprimen la señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa / Akt mediante la fosforilación del sustrato 1 del receptor de insulina mediada por mTOR dependiente de rapaces". Biología Molecular y Celular . 26 (1): 63–76. doi :10.1128/MCB.26.1.63-76.2006. PMC 1317643 . PMID  16354680. 
  199. ^ abc Sarbassov DD, Sabatini DM (noviembre de 2005). "Regulación redox de la vía y el complejo rapaz-mTOR sensible a nutrientes". La Revista de Química Biológica . 280 (47): 39505–9. doi : 10.1074/jbc.M506096200 . PMID  16183647.
  200. ^ ab Yang Q, Inoki K, Ikenoue T, Guan KL (octubre de 2006). "Identificación de Sin1 como un componente esencial de TORC2 necesario para la formación de complejos y la actividad quinasa". Genes y desarrollo . 20 (20): 2820–32. doi :10.1101/gad.1461206. PMC 1619946 . PMID  17043309. 
  201. ^ Kumar V, Pandey P, Sabatini D, Kumar M, Majumder PK, Bharti A, Carmichael G, Kufe D, Kharbanda S (marzo de 2000). "Interacción funcional entre RAFT1 / FRAP / mTOR y la proteína quinasa cdelta en la regulación del inicio de la traducción dependiente de cap". La Revista EMBO . 19 (5): 1087–97. doi :10.1093/emboj/19.5.1087. PMC 305647 . PMID  10698949. 
  202. ^ Long X, Ortiz-Vega S, Lin Y, Avruch J (junio de 2005). "La unión de Rheb al objetivo de la rapamicina (mTOR) en los mamíferos está regulada por la suficiencia de aminoácidos". La Revista de Química Biológica . 280 (25): 23433–6. doi : 10.1074/jbc.C500169200 . PMID  15878852.
  203. ^ Smith EM, Finn SG, Tee AR, Browne GJ, Proud CG (mayo de 2005). "La proteína de la esclerosis tuberosa TSC2 no es necesaria para la regulación del objetivo de la rapamicina en los mamíferos mediante aminoácidos y ciertas tensiones celulares". La Revista de Química Biológica . 280 (19): 18717–27. doi : 10.1074/jbc.M414499200 . PMID  15772076.
  204. ^ Bernardi R, Guernah I, Jin D, Grisendi S, Alimonti A, Teruya-Feldstein J, Cordon-Cardo C, Simon MC, Rafii S, Pandolfi PP (agosto de 2006). "La PML inhibe la traducción de HIF-1alfa y la neoangiogénesis mediante la represión de mTOR". Naturaleza . 442 (7104): 779–85. Código Bib :2006Natur.442..779B. doi : 10.1038/naturaleza05029. PMID  16915281. S2CID  4427427.
  205. ^ Saitoh M, Pullen N, Brennan P, Cantrell D, Dennis PB, Thomas G (mayo de 2002). "La regulación de una variante de la quinasa 1 S6 activada revela un nuevo objetivo en mamíferos del sitio de fosforilación de rapamicina". La Revista de Química Biológica . 277 (22): 20104–12. doi : 10.1074/jbc.M201745200 . PMID  11914378.
  206. ^ Chiang GG, Abraham RT (julio de 2005). "La fosforilación de la diana de rapamicina (mTOR) en mamíferos en Ser-2448 está mediada por la quinasa p70S6". La Revista de Química Biológica . 280 (27): 25485–90. doi : 10.1074/jbc.M501707200 . PMID  15899889.
  207. ^ Holz MK, Blenis J (julio de 2005). "Identificación de la quinasa S6 1 como un nuevo objetivo en mamíferos de la quinasa fosforilante de rapamicina (mTOR)". La Revista de Química Biológica . 280 (28): 26089–93. doi : 10.1074/jbc.M504045200 . PMID  15905173.
  208. ^ Isotani S, Hara K, Tokunaga C, Inoue H, Avruch J, Yonezawa K (noviembre de 1999). "La diana de mamíferos inmunopurificada de la rapamicina fosforila y activa la quinasa alfa p70 S6 in vitro". La Revista de Química Biológica . 274 (48): 34493–8. doi : 10.1074/jbc.274.48.34493 . hdl : 20.500.14094/D1002182 . PMID  10567431.
  209. ^ Toral-Barza L, Zhang WG, Lamison C, Larocque J, Gibbons J, Yu K (junio de 2005). "Caracterización de la diana humana clonada de longitud completa y truncada de la rapamicina: actividad, especificidad e inhibición enzimática según lo estudiado mediante un ensayo de alta capacidad". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 332 (1): 304–10. doi :10.1016/j.bbrc.2005.04.117. PMID  15896331.
  210. ^ Ali SM, Sabatini DM (mayo de 2005). "La estructura de la quinasa 1 S6 determina si raptor-mTOR o rictor-mTOR fosforila su sitio de motivo hidrofóbico". La Revista de Química Biológica . 280 (20): 19445–8. doi : 10.1074/jbc.C500125200 . PMID  15809305.
  211. ^ Edinger AL, Linardic CM, Chiang GG, Thompson CB, Abraham RT (diciembre de 2003). "Efectos diferenciales de la rapamicina sobre el objetivo de las funciones de señalización de la rapamicina en células de mamíferos". Investigación sobre el cáncer . 63 (23): 8451–60. PMID  14679009.
  212. ^ Leone M, Crowell KJ, Chen J, Jung D, Chiang GG, Sareth S, Abraham RT, Pellecchia M (agosto de 2006). "El dominio FRB de mTOR: estructura de solución de RMN y diseño de inhibidor". Bioquímica . 45 (34): 10294–302. doi :10.1021/bi060976+. PMID  16922504.
  213. ^ Kristof AS, Marks-Konczalik J, Billings E, Moss J (septiembre de 2003). "La estimulación del transductor de señal y activador de la transcripción génica dependiente de la transcripción 1 (STAT1) mediante lipopolisacárido e interferón gamma está regulada por el objetivo de la rapamicina en los mamíferos". La Revista de Química Biológica . 278 (36): 33637–44. doi : 10.1074/jbc.M301053200 . PMID  12807916.
  214. ^ Yokogami K, Wakisaka S, Avruch J, Reeves SA (enero de 2000). "La fosforilación de serina y la activación máxima de STAT3 durante la señalización de CNTF están mediadas por el objetivo mTOR de la rapamicina". Biología actual . 10 (1): 47–50. doi : 10.1016/S0960-9822(99)00268-7 . PMID  10660304.
  215. ^ Kusaba H, Ghosh P, Derin R, Buchholz M, Sasaki C, Madara K, Longo DL (enero de 2005). "La producción de interferón gamma inducida por interleucina-12 por parte de las células T de sangre periférica humana está regulada por el objetivo de la rapamicina en los mamíferos (mTOR)". La Revista de Química Biológica . 280 (2): 1037–43. doi : 10.1074/jbc.M405204200 . PMID  15522880.
  216. ^ Cang C, Zhou Y, Navarro B, Seo YJ, Aranda K, Shi L, Battaglia-Hsu S, Nissim I, Clapham DE, Ren D (febrero de 2013). "mTOR regula los canales de Na (+) de dos poros sensibles al ATP lisosomal para adaptarse al estado metabólico". Celúla . 152 (4): 778–90. doi :10.1016/j.cell.2013.01.023. PMC 3908667 . PMID  23394946. 
  217. ^ Wu S, Mikhailov A, Kallo-Hosein H, Hara K, Yonezawa K, Avruch J (enero de 2002). "Caracterización de la ubiquilina 1, una proteína que interactúa con mTOR". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1542 (1–3): 41–56. doi : 10.1016/S0167-4889(01)00164-1 . PMID  11853878.

Otras lecturas

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