La desacetilasa sirtuina-3 dependiente de NAD, mitocondrial, también conocida como SIRT3 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SIRT3 [sirtuina (homólogo 2 de regulación de información de tipo de apareamiento silencioso) 3 (S. cerevisiae)]. [5] [6] SIRT3 es miembro de la familia de proteínas sirtuinas de mamíferos , que son homólogas de la proteína Sir2 de levadura. SIRT3 exhibe actividad desacetilasa dependiente de NAD+.
Los miembros de la familia de las sirtuinas se caracterizan por un dominio central de sirtuinas y se agrupan en cuatro clases, y la proteína codificada por este gen está incluida en la clase I de la familia de las sirtuinas. [5] Las sirtuinas humanas tienen una variedad de funciones moleculares y se han convertido en proteínas importantes en el envejecimiento, la resistencia al estrés y la regulación metabólica. Se sabe que las proteínas sirtuinas de levadura regulan el silenciamiento de genes epigenéticos y suprimen la recombinación del ADNr . [7] Además de la desacetilación de proteínas, los estudios han demostrado que las sirtuinas humanas también pueden funcionar como proteínas reguladoras intracelulares con actividad mono ADP ribosiltransferasa .
SIRT3 es una proteína soluble ubicada en la matriz mitocondrial y contiene un péptido de procesamiento mitocondrial en el extremo N-terminal . Se han resuelto un conjunto de estructuras cristalinas de SIRT3 humano, incluida una apoestructura sin sustrato , una estructura con un péptido que contiene acetil lisina de su sustrato natural acetil-CoA sintetasa 2 , una estructura intermedia de reacción atrapada por un péptido tioacetilo y una estructura con el enlace peptídico destioacetilado. [8] Estas estructuras muestran los cambios conformacionales inducidos por los dos sustratos necesarios para la reacción, el péptido sustrato acetilado y NAD + . Además, un estudio de unión mediante calorimetría de titulación isotérmica sugiere que el péptido acetilado es el primer sustrato en unirse a SIRT3, antes de NAD + .
Tres sirtuinas, SIRT3, SIRT4 y SIRT5 , están ubicadas en las mitocondrias y han sido implicadas en la regulación de procesos metabólicos. La SIRT3 endógena es una proteína soluble ubicada en la matriz mitocondrial. [9] La sobreexpresión de SIRT3 en células cultivadas aumenta la respiración y disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno. El ayuno aumenta la expresión de SIRT3 en el tejido adiposo blanco y marrón (WAT y BAT, respectivamente) y la sobreexpresión de SIRT3 en adipocitos marrones HIB1B aumenta la expresión de PGC-1α y UCP1 , lo que sugiere un papel de SIRT3 en la termogénesis adaptativa BAT. BAT se diferencia de WAT porque alberga una gran cantidad de mitocondrias y es importante para la termogénesis en roedores. La termogénesis en BAT está mediada por la proteína desacopladora 1 (UCP1), que induce la fuga de protones y, por lo tanto, genera calor en lugar de ATP. Faltan conocimientos mecanicistas sobre cómo SIRT3 afecta la termogénesis en BAT y se desconoce si SIRT3 afecta directamente la actividad de UCP1.
Además de controlar el metabolismo a nivel transcripcional, las sirtuinas también controlan directamente la actividad de las enzimas metabólicas. En Salmonella enterica , la sirtuina bacteriana CobB regula la actividad de la enzima acetil-coenzima A ( acetil-CoA ) sintetasa . Como se mencionó anteriormente, existen ortólogos de acetil-CoA sintetasa en el citoplasma (AceCS1) y en las mitocondrias (AceCS2) en los mamíferos. La presencia de la sirtuina desacetilasa SIRT3 en la matriz mitocondrial sugiere la existencia de proteínas mitocondriales acetiladas con lisina. De hecho, SIRT3 desacetila y activa la acetil-coA sintetasa mitocondrial de mamíferos (AceCS2). Además, SIRT3 y AceCS2 se encuentran formando complejos entre sí, lo que sugiere un papel crítico para el control de la actividad de AceCS2 por parte de SIRT3.
La activación de la enzima NMNAT2 , que cataliza un paso esencial en la vía biosintética de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) por SIRT3, puede ser un medio para inhibir la degeneración y disfunción del axón. [10]
Además de su función mitocondrial informada, algunos investigadores han propuesto que existe un grupo muy pequeño de SIRT3 nuclear activo. Se informa que este grupo consiste en la forma larga de SIRT3 y se ha sugerido que tiene actividad histona desacetilasa . [11] La observación de que SIRT3 tiene actividad nuclear provino de un informe de que SIRT3 protegía a los cardiomiocitos de la muerte celular mediada por el estrés y que este efecto se debía a la desacetilación de un factor nuclear, Ku-70 . [12]
Existe una fuerte asociación entre los alelos SIRT3 y la longevidad en los hombres. [13]
"La activación de SIRT3 inhibe la apoptosis que conduce a la degeneración macular relacionada con la edad" . [10] SIRT3 indujo mitofagia , inhibiendo la muerte celular y, por lo tanto, podría usarse para tratar enfermedades neurodegenerativas . [10]
Existe una importante cantidad de literatura publicada que sugiere un fuerte vínculo mecanicista entre la función mitocondrial , el envejecimiento y la carcinogénesis. [13] SIRT3 inhibe los cánceres que dependen de la glucólisis , pero promueve los cánceres que dependen de la fosforilación oxidativa . [10]
Sirt3 funciona como una proteína supresora de tumores mitocondriales . Aunque alguna evidencia atribuye la actividad de SIRT3 a evitar la detención del crecimiento en células de carcinoma de vejiga mediante la regulación de p53 en las mitocondrias. [14] La función mitocondrial dañada y aberrante, similar a las mutaciones genéticas, puede ser un evento temprano que en última instancia conduce al desarrollo de cánceres. Los ratones genéticamente alterados para eliminar Sirt3 desarrollan tumores mamarios positivos para receptores de estrógeno y progesterona (ER/PR). En muestras de tumores de mujeres con cáncer de mama, la expresión de SIRT3 disminuyó, en comparación con los tejidos mamarios normales. Por lo tanto, el modelo knockout de Sirt3 puede usarse para investigar el desarrollo de tumores de mama positivos para ER/PR. [15]