stringtranslate.com

Sirtuina

Las sirtuinas son una familia de proteínas de señalización implicadas en la regulación metabólica . [2] [3] Son antiguas en la evolución animal y parecen poseer una estructura altamente conservada en todos los reinos de la vida. [2] Químicamente, las sirtuinas son una clase de proteínas que poseen actividad mono -ADP-ribosiltransferasa o desacilasa, incluyendo actividad desacetilasa, desuccinilasa, demalonilasa, desmiristoilasa y depalmitoilasa. [ 4 ] [5] [6] El nombre Sir2 proviene del gen de la levadura ' s ilent mating-type information regulation 2 ' , [ 7 ] el gen responsable de la regulación celular en la levadura .

A partir de estudios in vitro , se pensaba que las sirtuinas estaban implicadas en influir en procesos celulares como el envejecimiento , la transcripción , la apoptosis , la inflamación [8] y la resistencia al estrés, así como la eficiencia energética y el estado de alerta durante situaciones de bajas calorías . [9] En 2018, no había evidencia clínica de que las sirtuinas afectaran el envejecimiento humano, [10] y una revisión de 2022 criticó a los investigadores que propagan esta afirmación. [11]

La levadura Sir2 y algunas sirtuinas, pero no todas, son proteínas desacetilasas . A diferencia de otras proteínas desacetilasas conocidas, que simplemente hidrolizan residuos de acetil - lisina , la reacción de desacetilación mediada por sirtuinas acopla la desacetilación de lisina a la hidrólisis de NAD +. [12] Esta hidrólisis produce O-acetil-ADP- ribosa , el sustrato desacetilado y nicotinamida , que es un inhibidor de la actividad de la sirtuina en sí. Estas proteínas utilizan NAD+ para mantener la salud celular y convierten NAD+ en nicotinamida (NAM) . [13] La dependencia de las sirtuinas del NAD+ vincula su actividad enzimática directamente al estado energético de la célula a través de la relación celular NAD+:NADH, los niveles absolutos de NAD+, NADH o NAM o una combinación de estas variables.

Las sirtuinas que desacetilan histonas son estructural y mecánicamente distintas de otras clases de histonas desacetilasas (clases I, IIA, IIB y IV), que tienen un plegamiento proteico diferente y utilizan Zn 2+ como cofactor . [14] [15]

Acciones y distribución de especies

Las sirtuinas son una familia de proteínas de señalización implicadas en la regulación metabólica. [2] [3] Son antiguas en la evolución animal y parecen poseer una estructura altamente conservada en todos los reinos de la vida. [2] Mientras que las bacterias y las arqueas codifican una o dos sirtuinas, los eucariotas codifican varias sirtuinas en sus genomas. En levaduras, lombrices intestinales y moscas de la fruta, sir2 es el nombre de una de las proteínas de tipo sirtuina (ver la tabla a continuación). [16] Los mamíferos poseen siete sirtuinas (SIRT1–7) que ocupan diferentes compartimentos subcelulares: SIRT1, SIRT6 y SIRT7 se encuentran predominantemente en el núcleo, SIRT2 en el citoplasma y SIRT3, SIRT4 y SIRT5 en las mitocondrias. [2]

Historia

La investigación sobre la proteína sirtuina fue iniciada en 1991 por Leonard Guarente del MIT . [17] [18] El interés en el metabolismo de NAD + aumentó después del descubrimiento en el año 2000 por Shin-ichiro Imai y colaboradores en el laboratorio de Guarente de que las sirtuinas son proteínas desacetilasas dependientes de NAD+. [19]

Tipos

La primera sirtuina se identificó en la levadura (un eucariota inferior) y se denominó sir2. En los mamíferos más complejos, existen siete enzimas conocidas que actúan en la regulación celular, como lo hace sir2 en la levadura. Estos genes se designan como pertenecientes a diferentes clases (I-IV), dependiendo de la estructura de su secuencia de aminoácidos. [20] Varios procariotas grampositivos, así como la bacteria hipertermófila gramnegativa Thermotoga maritima, poseen sirtuinas que son intermedias en secuencia entre clases, y estas se colocan en la clase "indiferenciada" o "U". Además, varias bacterias grampositivas, incluidas Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes , así como varios hongos, tienen sirtuinas ligadas a macrodominios (denominadas sirtuinas de "clase M"). [6]

La SIRT3, una proteína desacetilasa mitocondrial, desempeña un papel en la regulación de múltiples proteínas metabólicas como la isocitrato deshidrogenasa del ciclo del ácido tricloroacético. También desempeña un papel en el músculo esquelético como respuesta metabólica adaptativa. Dado que la glutamina es una fuente de a-cetoglutarato que se utiliza para reponer el ciclo del ácido tricloroacético, la SIRT4 está involucrada en el metabolismo de la glutamina. [25]

Envejecimiento

Aunque estudios preliminares con resveratrol , un activador de desacetilasas como SIRT1 , [26] llevaron a algunos científicos a especular que el resveratrol puede prolongar la vida útil, hasta 2018 no se ha descubierto evidencia clínica de tal efecto. [10]

Fibrosis tisular

Una revisión de 2018 indicó que los niveles de SIRT son más bajos en los tejidos de personas con esclerodermia , y dichos niveles reducidos de SIRT pueden aumentar el riesgo de fibrosis a través de la modulación de la vía de señalización de TGF-β . [27]

Reparación del ADN en estudios de laboratorio

Las proteínas SIRT1 , SIRT6 y SIRT7 se emplean en la reparación del ADN . [28] La proteína SIRT1 promueve la recombinación homóloga en células humanas y está involucrada en la reparación recombinatoria de roturas de ADN . [29]

SIRT6 es una proteína asociada a la cromatina y en las células de mamíferos es necesaria para la reparación por escisión de bases del daño del ADN . [30] La deficiencia de SIRT6 en ratones conduce a un fenotipo similar al envejecimiento degenerativo. [30] Además, SIRT6 promueve la reparación de roturas de doble cadena de ADN. [31] Además, la sobreexpresión de SIRT6 puede estimular la reparación recombinatoria homóloga. [32]

Los ratones knock out para SIRT7 muestran características de envejecimiento prematuro . [33] La proteína SIRT7 es necesaria para la reparación de roturas de doble cadena mediante la unión de extremos no homólogos . [33]

Inhibidores

Cierta actividad de la sirtuina es inhibida por la nicotinamida , que se une a un sitio receptor específico. [34] Es un inhibidor in vitro de SIRT1, pero puede ser un estimulador en las células. [35]

Activadores


Véase también

Referencias

  1. ^ PDB : 1szd ​; Zhao K, Harshaw R, Chai X, Marmorstein R (junio de 2004). "Base estructural para la escisión de nicotinamida y la transferencia de ADP-ribosa por las desacetilasas de histonas/proteínas Sir2 dependientes de NAD(+)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (23): 8563–8. Bibcode :2004PNAS..101.8563Z. doi : 10.1073/pnas.0401057101 . PMC  423234 . PMID  15150415.
  2. ^ abcde Ye X, Li M, Hou T, Gao T, Zhu WG, Yang Y (3 de enero de 2017). "Sirtuinas en el metabolismo de la glucosa y los lípidos". Oncotarget (Revisión). 8 (1): 1845–1859. doi : 10.18632/oncotarget.12157. PMC 5352102. PMID  27659520. 
  3. ^ ab Yamamoto H, Schoonjans K, Auwerx J (agosto de 2007). "Funciones de la sirtuina en la salud y la enfermedad". Endocrinología molecular . 21 (8): 1745–55. doi : 10.1210/me.2007-0079 . PMID  17456799.
  4. ^ Du J, Zhou Y, Su X, Yu JJ, Khan S, Jiang H, Kim J, Woo J, Kim JH, Choi BH, He B, Chen W, Zhang S, Cerione RA, Auwerx J, Hao Q, Lin H (noviembre de 2011). "Sirt5 es una proteína lisina desmalonilasa y desuccinilasa dependiente de NAD". Science . 334 (6057): 806–9. Bibcode :2011Sci...334..806D. doi :10.1126/science.1207861. PMC 3217313 . PMID  22076378. 
  5. ^ Jiang H, Khan S, Wang Y, Charron G, He B, Sebastian C, Du J, Kim R, Ge E, Mostoslavsky R, Hang HC, Hao Q, Lin H (abril de 2013). "SIRT6 regula la secreción de TNF-α a través de la hidrólisis de la lisina de acil graso de cadena larga". Nature . 496 (7443): 110–3. Bibcode :2013Natur.496..110J. doi :10.1038/nature12038. PMC 3635073 . PMID  23552949. 
  6. ^ abc Rack JG, Morra R, Barkauskaite E, Kraehenbuehl R, Ariza A, Qu Y, Ortmayer M, Leidecker O, Cameron DR, Matic I, Peleg AY, Leys D, Traven A, Ahel I (julio de 2015). "Identificación de una clase de proteínas ADP-ribosilantes Sirtuinas en patógenos microbianos". Molecular Cell . 59 (2): 309–20. doi :10.1016/j.molcel.2015.06.013. PMC 4518038 . PMID  26166706. 
  7. ^ EntrezGene 23410
  8. ^ Preyat N, Leo O (mayo de 2013). "Sirtuin deacylases: un vínculo molecular entre el metabolismo y la inmunidad". Journal of Leukocyte Biology . 93 (5): 669–80. doi :10.1189/jlb.1112557. PMID  23325925. S2CID  3070941.
  9. ^ Satoh A, Brace CS, Ben-Josef G, West T, Wozniak DF, Holtzman DM, Herzog ED, Imai S (julio de 2010). "SIRT1 promueve la respuesta adaptativa central a la restricción de la dieta a través de la activación de los núcleos dorsomedial y lateral del hipotálamo". The Journal of Neuroscience . 30 (30): 10220–32. doi :10.1523/JNEUROSCI.1385-10.2010. PMC 2922851 . PMID  20668205. 
  10. ^ ab Shetty AK, Kodali M, Upadhya R, Madhu LN (2018). "Estrategias emergentes contra el envejecimiento: base científica y eficacia (revisión)". Envejecimiento y enfermedad . 9 (6): 1165–1184. doi :10.14336/ad.2018.1026. ISSN  2152-5250. PMC 6284760 . PMID  30574426. 
  11. ^ Brenner C (22 de septiembre de 2022). "Las sirtuinas no son genes de longevidad conservados". Life Metabolism . 1 (2): 122–133. doi : 10.1093/lifemeta/loac025 . ISSN  2755-0230. PMC 10081735 . PMID  37035412. 
  12. ^ Klein MA, Denu JM (2020). "Funciones biológicas y catalíticas de la sirtuina 6 como dianas para moduladores de moléculas pequeñas". Journal of Biological Chemistry . 295 (32): 11021–11041. doi : 10.1074/jbc.REV120.011438 . PMC 7415977 . PMID  32518153. 
  13. ^ "NMN vs NR: Las diferencias entre estos dos precursores de NAD+". www.nmn.com . Consultado el 4 de enero de 2021 .
  14. ^ Bürger M, Chory J (2018). "Biología estructural y química de las desacetilasas para carbohidratos, proteínas, moléculas pequeñas e histonas". Communications Biology . 1 : 217. doi :10.1038/s42003-018-0214-4. PMC 6281622 . PMID  30534609. 
  15. ^ Marks PA, Xu WS (julio de 2009). "Inhibidores de la histona desacetilasa: potencial en la terapia del cáncer". Journal of Cellular Biochemistry . 107 (4): 600–8. doi :10.1002/jcb.22185. PMC 2766855 . PMID  19459166. 
  16. ^ Blander G, Guarente L (2004). "La familia Sir2 de proteínas desacetilasas". Revisión anual de bioquímica . 73 (1): 417–35. doi :10.1146/annurev.biochem.73.011303.073651. PMID  15189148. S2CID  27494475.
  17. ^ Wade N (8 de noviembre de 2006). "La búsqueda de una forma de evitar el envejecimiento". Salud y ciencia . International Herald Tribune . Consultado el 30 de noviembre de 2008 .
  18. ^ "Investigadores del MIT descubren nueva información sobre el gen antienvejecimiento". Instituto Tecnológico de Massachusetts, Oficina de Noticias. 16 de febrero de 2000. Consultado el 30 de noviembre de 2008 .
  19. ^ Imai S, Armstrong CM, Kaeberlein M, Guarente L (2000). "Silenciamiento transcripcional y proteína de longevidad Sir2 es una histona desacetilasa dependiente de NAD". Nature . 403 (6771): 795–800. Bibcode :2000Natur.403..795I. doi :10.1038/35001622. PMID  10693811. S2CID  2967911.
  20. ^ Dryden SC, Nahhas FA, Nowak JE, Goustin AS, Tainsky MA (mayo de 2003). "Función de la actividad de la desacetilasa dependiente de NAD SIRT2 humana en el control de la salida mitótica en el ciclo celular". Biología molecular y celular . 23 (9): 3173–85. doi :10.1128/MCB.23.9.3173-3185.2003. PMC 153197 . PMID  12697818. 
  21. ^ Chang AR, Ferrer CM, Mostoslavsky R (1 de enero de 2020). "SIRT6, una desacilasa de mamíferos con capacidades multitarea". Physiological Reviews . 100 (1): 145–169. doi : 10.1152/physrev.00030.2018 . PMC 7002868 . PMID  31437090. 
  22. ^ abc Carafa V, Rotili D, Forgione M, Cuomo F, Serretiello E, Hailu GS, Jarho E, Lahtela-Kakkonen M, Mai A, Altucci L (25 de mayo de 2016). "Funciones y modulación de las sirtuinas: de la química a la clínica". Epigenética clínica . 8 : 61. doi : 10.1186/s13148-016-0224-3 . ISSN  1868-7075. PMC 4879741 . PMID  27226812. 
  23. ^ Zhao K, Chai X, Marmorstein R (marzo de 2004). "Estructura y propiedades de unión al sustrato de cobB, una proteína desacetilasa homóloga de Sir2 de Escherichia coli". Journal of Molecular Biology . 337 (3): 731–41. doi :10.1016/j.jmb.2004.01.060. PMID  15019790.
  24. ^ Schwer B, Verdin E (febrero de 2008). "Funciones reguladoras metabólicas conservadas de las sirtuinas". Metabolismo celular . 7 (2): 104–12. doi : 10.1016/j.cmet.2007.11.006 . PMID  18249170.
  25. ^ Choi JE, Mostoslavsky R (junio de 2014). "Sirtuinas, metabolismo y reparación del ADN". Current Opinion in Genetics & Development . 26 : 24–32. doi :10.1016/j.gde.2014.05.005. PMC 4254145 . PMID  25005742. 
  26. ^ Aunan JR, Watson MM, Hagland HR, Søreide K (enero de 2016). "Características moleculares y biológicas del envejecimiento". The British Journal of Surgery (Revisión (in vitro)). 103 (2): e29-46. doi : 10.1002/bjs.10053 . PMID  26771470. S2CID  12847291.
  27. ^ Wyman AE, Atamas SP (marzo de 2018). "Sirtuinas y envejecimiento acelerado en la esclerodermia". Current Rheumatology Reports . 20 (4): 16. doi :10.1007/s11926-018-0724-6. PMC 5942182 . PMID  29550994. 
  28. ^ Vazquez BN, Thackray JK, Serrano L (marzo de 2017). "Sirtuinas y reparación del daño del ADN: SIRT7 entra en juego". Nucleus . 8 (2): 107–115. doi :10.1080/19491034.2016.1264552. PMC 5403131 . PMID  28406750. 
  29. ^ Uhl M, Csernok A, Aydin S, Kreienberg R, Wiesmüller L, Gatz SA (abril de 2010). "El papel de SIRT1 en la recombinación homóloga". Reparación del ADN . 9 (4): 383–93. doi :10.1016/j.dnarep.2009.12.020. PMID  20097625.
  30. ^ ab Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. (enero de 2006). "Inestabilidad genómica y fenotipo similar al envejecimiento en ausencia de SIRT6 en mamíferos". Cell . 124 (2): 315–29. doi : 10.1016/j.cell.2005.11.044 . PMID  16439206. S2CID  18517518.
  31. ^ McCord RA, Michishita E, Hong T, et al. (enero de 2009). "SIRT6 estabiliza la proteína quinasa dependiente de ADN en la cromatina para la reparación de roturas de doble cadena de ADN". Envejecimiento . 1 (1): 109–21. doi :10.18632/aging.100011. PMC 2815768 . PMID  20157594. 
  32. ^ Mao Z, Tian X, Van Meter M, Ke Z, Gorbunova V, Seluanov A (julio de 2012). "Sirtuin 6 (SIRT6) rescues the decline of homologous recombination repair during replicative senescence" (La sirtuina 6 (SIRT6) rescata el declive de la reparación por recombinación homóloga durante la senescencia replicativa). Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (29): 11800–5. Bibcode :2012PNAS..10911800M. doi : 10.1073/pnas.1200583109 . PMC 3406824 . PMID  22753495. 
  33. ^ ab Vazquez BN, Thackray JK, Simonet NG, et al. (julio de 2016). "SIRT7 promueve la integridad del genoma y modula la reparación del ADN mediante uniones de extremos no homólogos". The EMBO Journal . 35 (14): 1488–503. doi :10.15252/embj.201593499. PMC 4884211 . PMID  27225932. 
  34. ^ Avalos JL, Bever KM, Wolberger C (marzo de 2005). "Mecanismo de inhibición de la sirtuina por nicotinamida: alteración de la especificidad del cosustrato NAD(+) de una enzima Sir2". Molecular Cell . 17 (6): 855–68. doi : 10.1016/j.molcel.2005.02.022 . PMID  15780941.
  35. ^ Hwang ES, Song SB (septiembre de 2017). "La nicotinamida es un inhibidor de SIRT1 in vitro, pero puede ser un estimulador en las células". Cell Mol Life Sci . 74 (18): 3347–3362. doi : 10.1007/s00018-017-2527-8 . PMC 11107671 . PMID  28417163. 
  36. ^ abcde Manjula R, Anuja K, Alcain FJ (12 de enero de 2021). "Control de la actividad de SIRT1 y SIRT2 en enfermedades neurodegenerativas". Frontiers in Pharmacology . 11 : 585821. doi : 10.3389/fphar.2020.585821 . PMC 7883599 . PMID  33597872. 
  37. ^ abcdefgh Rahnasto-Rilla M, Tyni J, Huovinen M, et al. (7 de marzo de 2018). "Polifenoles naturales como moduladores de la sirtuina 6". Scientific Reports . 8 (1): 4163. Bibcode :2018NatSR...8.4163R. doi :10.1038/s41598-018-22388-5. PMC 5841289 . PMID  29515203. 
  38. ^ Rahnasto-Rilla MK, McLoughlin P, Kulikowicz T, et al. (21 de junio de 2017). "La identificación de un activador de SIRT6 de las algas pardas Fucus distichus". Marine Drugs . 15 (6): 190. doi : 10.3390/md15060190 . PMC 5484140 . PMID  28635654. 
  39. ^ Grabowska W, Suszek M, Wnuk M, et al. (28 de marzo de 2016). "La curcumina eleva el nivel de sirtuina pero no pospone la senescencia in vitro de las células humanas que forman la vasculatura". Oncotarget . 7 (15): 19201–19213. doi :10.18632/oncotarget.8450. PMC 4991376 . PMID  27034011. 
  40. ^ Sandoval-Rodriguez A, Monroy-Ramirez HC, Meza-Rios A, et al. (marzo de 2020). "La pirfenidona es un ligando agonista de PPARα y mejora la EHNA mediante la activación de SIRT1/LKB1/pAMPK". Hepatology Communications . 4 (3): 434–449. doi :10.1002/hep4.1474. PMC 7049672 . PMID  32140659. 
  41. ^ abcdefgh da Silva JP (31 de mayo de 2018). Rôle de la sirtuine 1 dans la modulation des réponses apoptotique et autophagique du coeur au stress du réticulum endoplasmique (tesis doctoral) (en francés). Universidad Paris Saclay (COmUE).

Enlaces externos