Receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1
Receptor asociado a tirosina quinasa de la superficie celular, quiche media los efectos de Igf-1
El receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF-1 ) es una proteína que se encuentra en la superficie de las células humanas . Es un receptor transmembrana que es activado por una hormona llamada factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF-1 ) y por una hormona relacionada llamada IGF-2 . Pertenece a la gran clase de receptores de tirosina quinasa . Este receptor media los efectos del IGF-1, que es una hormona proteica polipeptídica similar en estructura molecular a la insulina. El IGF-1 desempeña un papel importante en el crecimiento y sigue teniendo efectos anabólicos en los adultos, lo que significa que puede inducir hipertrofia del músculo esquelético y otros tejidos diana. Los ratones que carecen del receptor IGF-1 mueren en una fase avanzada del desarrollo y muestran una reducción espectacular de la masa corporal. Esto demuestra el fuerte efecto promotor del crecimiento de este receptor.
Estructura
Diagrama esquemático de la estructura del IGF-1R.
Dos subunidades alfa y dos subunidades beta forman el receptor de IGF-1. Tanto las subunidades α como β se sintetizan a partir de un único precursor de ARNm. Luego, el precursor se glicosila, se escinde proteolíticamente y se reticula mediante enlaces de cisteína para formar una cadena αβ transmembrana funcional. [5] Las cadenas α están ubicadas extracelularmente, mientras que la subunidad β atraviesa la membrana y es responsable de la transducción de señales intracelulares tras la estimulación del ligando. El IGF-1R maduro tiene un peso molecular de aproximadamente 320 kDa. ¿citación? El receptor es miembro de una familia que consta del receptor de insulina y el IGF-2R (y sus respectivos ligandos IGF-1 e IGF-2), junto con varias proteínas de unión a IGF.
Tanto el IGF-1R como el receptor de insulina tienen un sitio de unión para el ATP , que se utiliza para proporcionar fosfatos para la autofosforilación . Existe una homología del 60% entre el IGF-1R y el receptor de insulina. Las estructuras de los complejos de autofosforilación de los residuos de tirosina 1165 y 1166 se han identificado dentro de cristales del dominio quinasa IGF1R. [6]
En respuesta a la unión del ligando, las cadenas α inducen la autofosforilación de tirosina de las cadenas β. Este evento desencadena una cascada de señalización intracelular que, si bien es específica del tipo de célula, a menudo promueve la supervivencia y la proliferación celular. [7] [8]
Miembros de la familia
Los receptores de tirosina quinasa, incluido el receptor de IGF-1, median su actividad provocando la adición de grupos fosfato a tirosinas particulares en ciertas proteínas dentro de una célula. Esta adición de fosfato induce lo que se denomina cascadas de "señalización celular", y el resultado habitual de la activación del receptor IGF-1 es la supervivencia y proliferación en células competentes para la mitosis y el crecimiento (hipertrofia) en tejidos como el músculo esquelético y el músculo cardíaco. .
Función
Desarrollo embriónico
Durante el desarrollo embrionario, la vía IGF-1R participa en las yemas de las extremidades en desarrollo.
Lactancia
La vía de señalización del IGFR es de importancia crítica durante el desarrollo normal del tejido de la glándula mamaria durante el embarazo y la lactancia . Durante el embarazo se produce una intensa proliferación de células epiteliales que forman el tejido de los conductos y las glándulas. Tras el destete, las células sufren apoptosis y se destruye todo el tejido. Varios factores de crecimiento y hormonas participan en este proceso general, y se cree que el IGF-1R desempeña un papel en la diferenciación de las células y un papel clave en la inhibición de la apoptosis hasta que se completa el destete.
señalización de insulina
El IGF-1 se une al menos a dos receptores de la superficie celular: el receptor de IGF1 (IGFR) y el receptor de insulina . El receptor de IGF-1 parece ser el receptor "fisiológico": se une al IGF-1 con una afinidad significativamente mayor que la que se une a la insulina. [9] Al igual que el receptor de insulina, el receptor IGF-1 es un receptor tirosina quinasa, lo que significa que envía señales provocando la adición de una molécula de fosfato en tirosinas particulares. El IGF-1 activa el receptor de insulina a aproximadamente el 10% de la potencia de la insulina. Parte de esta señalización puede ser a través de heterodímeros IGF1R/receptor de insulina (la razón de la confusión es que los estudios de unión muestran que el IGF-1 se une al receptor de insulina 100 veces menos bien que la insulina, pero eso no se correlaciona con la potencia real del IGF). -1 in vivo al inducir la fosforilación del receptor de insulina e hipoglucemia).
Envejecimiento
Los estudios en ratones hembra han demostrado que tanto el núcleo supraóptico (SON) como el núcleo paraventricular (PVN) pierden aproximadamente un tercio de las células inmunorreactivas de IGF-1R con el envejecimiento normal. Además, los ratones viejos con restricción calórica (CR) perdieron un mayor número de células no inmunorreactivas de IGF-1R mientras mantenían recuentos similares de células inmunorreactivas de IGF-1R en comparación con los ratones viejos-Al. En consecuencia, los ratones con CR viejo muestran un mayor porcentaje de células inmunorreactivas de IGF-1R, lo que refleja una mayor sensibilidad hipotalámica al IGF-1 en comparación con ratones que envejecen normalmente. [10] [11]
Craneosinostosis
Las mutaciones en IGF1R se han asociado con craneosinostosis . [12]
Tamaño corporal
Se ha demostrado que el IGF-1R tiene un efecto significativo sobre el tamaño corporal en razas de perros pequeños. [13] Un "SNP no sinónimo en chr3:44,706,389 que cambia una arginina altamente conservada en el aminoácido 204 a histidina" se asocia con un tamaño corporal particularmente pequeño. "Se predice que esta mutación previene la formación de varios enlaces de hidrógeno dentro del dominio rico en cisteína de la subunidad extracelular de unión al ligando del receptor. Nueve de 13 razas de perros pequeños portan la mutación y muchos perros son homocigotos para ella". Se demostró que los individuos más pequeños dentro de varias razas pequeñas y medianas también portan esta mutación.
Los ratones que portan sólo una copia funcional de IGF-1R son normales, pero exhiben una disminución de ~15% en la masa corporal. También se ha demostrado que el IGF-1R regula el tamaño corporal en los perros. Una versión mutada de este gen se encuentra en varias razas de perros pequeños. [13]
Inactivación/deleción de genes
La deleción del gen del receptor de IGF-1 en ratones resulta letal durante el desarrollo embrionario temprano y, por esta razón, la insensibilidad al IGF-1, a diferencia del caso de la insensibilidad a la hormona del crecimiento (GH) ( síndrome de Laron ), no se observa en la población humana. . [14]
Significación clínica
Cáncer
El IGF-1R está implicado en varios cánceres, [15] [16] incluidos los de mama, próstata y pulmón. En algunos casos, sus propiedades antiapoptóticas permiten que las células cancerosas resistan las propiedades citotóxicas de los fármacos quimioterapéuticos o la radioterapia. En el cáncer de mama, donde se utilizan inhibidores de EGFR como erlotinib para inhibir la vía de señalización de EGFR, el IGF-1R confiere resistencia formando la mitad de un heterodímero (consulte la descripción de la transducción de señales de EGFR en la página de erlotinib ), lo que permite que la señalización de EGFR reanudar en presencia de un inhibidor adecuado. Este proceso se conoce como interferencia entre EGFR e IGF-1R. Además, está implicado en el cáncer de mama al aumentar el potencial metastásico del tumor original al conferirle la capacidad de promover la vascularización.
Los niveles elevados de IGF-IR se expresan en la mayoría de los tumores de pacientes con cáncer de próstata primario y metastásico. [17] La evidencia sugiere que la señalización de IGF-IR es necesaria para la supervivencia y el crecimiento cuando las células del cáncer de próstata progresan hacia la independencia androgénica. [18] Además, cuando las células inmortalizadas de cáncer de próstata que imitan una enfermedad avanzada se tratan con el ligando IGF-1R, IGF-1, las células se vuelven más móviles. [19]
Los miembros de la familia de receptores de IGF y sus ligandos también parecen estar involucrados en la carcinogénesis de tumores mamarios en perros. [20] [21] El IGF1R se amplifica en varios tipos de cáncer según el análisis de los datos de TCGA, y la amplificación genética podría ser un mecanismo para la sobreexpresión de IGF1R en el cáncer. [22]
Las células de cáncer de pulmón estimuladas con glucocorticoides fueron inducidas a un estado de latencia reversible que dependía del IGF-1R y las vías de señalización de supervivencia que lo acompañan. [23]
Inhibidores
Debido a la similitud de las estructuras de IGF-1R y el receptor de insulina (IR), especialmente en las regiones del sitio de unión de ATP y las regiones de tirosina quinasa, es difícil sintetizar inhibidores selectivos de IGF-1R. En las investigaciones actuales destacan tres clases principales de inhibidores:
Tirofostinas como AG538 [24] y AG1024. Estos se encuentran en las primeras pruebas preclínicas. No se cree que sean competitivos con el ATP, aunque sí lo son cuando se utilizan en EGFR como se describe en los estudios QSAR. Estos muestran cierta selectividad hacia IGF-1R sobre IR.
Derivados de pirrolo(2,3-d)-pirimidina como NVP-AEW541, inventado por Novartis, que muestran una selectividad mucho mayor (100 veces) hacia IGF-1R que IR. [25]
Linsitinib , un inhibidor del IGF-1R en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer
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Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P08069 (receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina) en el PDBe-KB .