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ESTADÍSTICA1

El transductor de señales y activador de la transcripción 1 ( STAT1 ) es un factor de transcripción que en los seres humanos está codificado por el gen STAT1 . Es un miembro de la familia de proteínas STAT . [5]

Función

Todas las moléculas STAT son fosforiladas por quinasas asociadas a receptores, lo que provoca su activación, dimerización mediante la formación de homo o heterodímeros y, finalmente, su translocación al núcleo para funcionar como factores de transcripción. En concreto, STAT1 puede ser activada por varios ligandos, como el interferón alfa (IFNα), el interferón gamma (IFNγ), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), la interleucina 6 (IL-6) o la IL-27. [6]

Los interferones de tipo I (IFN-α, IFN-ß) se unen a los receptores, provocan señalización a través de quinasas, fosforilan y activan las quinasas Jak TYK2 y JAK1 y también STAT1 y STAT2. Las moléculas de STAT forman dímeros y se unen a ISGF3G/IRF-9, que es un complejo del factor génico estimulado por interferón 3 con el factor regulador del interferón 9. [7] Esto permite que STAT1 entre al núcleo. [8] STAT1 tiene un papel clave en muchas expresiones genéticas que causan la supervivencia de la célula, la viabilidad o la respuesta a patógenos. Hay dos transcripciones posibles (debido al empalme alternativo) que codifican 2 isoformas de STAT1. [9] [10] STAT1α, la versión de longitud completa de la proteína, es la principal isoforma activa, responsable de la mayoría de las funciones conocidas de STAT1. STAT1ß, que carece de una porción del extremo C de la proteína, ha sido menos estudiado, pero se ha informado de diversas maneras que regula negativamente la activación de STAT1 o que media actividades antitumorales y antiinfecciosas dependientes de IFN-γ. [11] [12] [13]

STAT1 está involucrado en la regulación positiva de genes debido a una señal de interferones de tipo I , tipo II o tipo III . En respuesta a la estimulación de IFN-γ , STAT1 forma homodímeros o heterodímeros con STAT3 que se unen al elemento promotor GAS (Interferon - G amma- Activated Sequence ) ; en respuesta a la estimulación de IFN-α o IFN-β , STAT1 forma un heterodímero con STAT2 que puede unirse al elemento promotor ISRE ( Interferon - Stimulated Response Element ). [14] En cualquier caso, la unión del elemento promotor conduce a una mayor expresión de ISG ( Interferon - Stimulated Genes ) .

La expresión de STAT1 se puede inducir con disulfuro de dialilo , un compuesto del ajo. [15]

Mutaciones de STAT1

Las mutaciones en la molécula STAT1 pueden ser de ganancia de función (GOF) o de pérdida de función (LOF). Ambas pueden causar diferentes fenotipos y síntomas. Las infecciones comunes recurrentes son frecuentes tanto en las mutaciones GOF como en las LOF. En los seres humanos, STAT1 ha estado particularmente bajo una fuerte selección purificadora cuando las poblaciones pasaron de la caza y la recolección a la agricultura, porque esto se produjo junto con un cambio en el espectro de patógenos. [16]

Pérdida de función

Pérdida de la función de STAT1, por lo tanto, la deficiencia de STAT1 puede tener muchas variantes. Hay dos alteraciones genéticas principales que pueden causar respuesta a los interferones tipo I y III. En primer lugar, puede haber una deficiencia autosómica recesiva parcial o incluso completa de STAT1. Esto causa enfermedades bacterianas intracelulares o infecciones virales y se diagnostican respuestas alteradas de IFN a, b, g e IL27. En la forma parcial también se pueden encontrar altos niveles de IFNg en suero sanguíneo. Cuando se analiza a partir de sangre completa, los monocitos no responden a las dosis de BCG e IFNg con producción de IL-12. En la forma recesiva completa hay una respuesta muy baja a la medicación antiviral y antimicótica. En segundo lugar, la deficiencia parcial de STAT1 también puede ser una mutación autosómica dominante; causando fenotípicamente respuestas alteradas de IFNg y haciendo que los pacientes sufran enfermedades bacterianas intracelulares selectivas (MSMD). [17]

En ratones knock-out preparados en los años 90, se descubrió una cantidad baja de células T reguladoras CD4 + y CD25 + y una respuesta casi nula a IFNa, b y g, lo que conduce a infecciones parasitarias, virales y bacterianas. El primer caso informado de deficiencia de STAT1 en humanos fue una mutación autosómica dominante y los pacientes mostraban propensión a infecciones micobacterianas. [9] Otro caso informado fue sobre una forma autosómica recesiva. 2 pacientes relacionados tenían una mutación de sentido erróneo homocigótica de STAT1 que causó un empalme deficiente, por lo tanto un defecto en la proteína madura. Los pacientes tenían una respuesta parcialmente dañada tanto a IFNa como a IFNg. Los científicos ahora afirman que la deficiencia recesiva de STAT1 es una nueva forma de inmunodeficiencia primaria y siempre que un paciente sufre infecciones bacterianas y virales repentinas, graves e inesperadas, debe considerarse como potencialmente deficiente en STAT1. [18] [19]

Los interferones inducen la formación de dos activadores transcripcionales: el factor activador gamma (GAF) y el factor gamma 3 estimulado por interferón (ISGF3). Se encontró una mutación de línea germinal heterocigótica natural STAT1 asociada con la susceptibilidad a la enfermedad micobacteriana pero no viral en dos pacientes no relacionados con enfermedad micobacteriana inexplicable. [20] Esta mutación causó una pérdida de la activación de GAF e ISGF3 pero fue dominante para un fenotipo celular y recesiva para el otro. Afectó la acumulación nuclear de GAF pero no de ISGF3 en células estimuladas por interferones, lo que implica que los efectos antimicobacterianos pero no los antivirales de los interferones humanos están mediados por GAF. Más recientemente, se han identificado dos pacientes con mutaciones homocigóticas de STAT-1 que desarrollaron tanto enfermedad diseminada posterior a la vacunación con BCG como infecciones virales letales. Las mutaciones en estos pacientes causaron una falta total de STAT-1 y resultaron en una falta de formación tanto de GAF como de ISGF3. [21]

Ganancia de función

La mutación de ganancia de función se descubrió por primera vez en pacientes con candidiasis mucocutánea crónica (CMC). Esta enfermedad se caracteriza por sus síntomas como infecciones persistentes de la piel, las mucosas orales o genitales y las uñas causadas por Candida , principalmente Candida albicans . La CMC puede ser muy a menudo el resultado de una inmunodeficiencia primaria. Los pacientes con CMC a menudo sufren también infecciones bacterianas (principalmente Staphylococcus aureus ), también infecciones del sistema respiratorio y de la piel. En estos pacientes también podemos encontrar infecciones virales causadas principalmente por Herpesviridae , que también afectan a la piel. Las infecciones micobacterianas a menudo son causadas por Mycobacterium tuberculosis o bacterias ambientales. También son muy comunes los síntomas autoinmunes como la diabetes tipo 1 , citopenia, regresión del timo o lupus eritematoso sistémico . Cuando hay deficiencia de células T, estas enfermedades autoinmunes son muy comunes. También se informó que la CMC era un síntoma común en pacientes con síndrome de hiperinmunoglobulina E (hiper-IgE) y con síndrome poliendocrino autoinmune tipo I. Se informó un papel de la interleucina 17A, debido a los bajos niveles de células T productoras de IL-17A en pacientes con CMC.

Con diversos métodos genómicos y genéticos se ha descubierto que una mutación heterocigótica con ganancia de función del gen STAT1 es la causa de más de la mitad de los casos de CMC. Esta mutación es causada por un defecto en el dominio coiled-coil, dominio que se une al ADN, dominio N-terminal o dominio SH2. Debido a esto hay un aumento de la fosforilación debido a la imposibilidad de desfosforilación en el núcleo. Estos procesos dependen de citocinas como el interferón alfa o beta, el interferón gamma o la interleucina 27. Como se mencionó anteriormente, se observaron niveles bajos de interleucina 17A, por lo que se perjudicó la polarización Th17 de la respuesta inmune.

Los pacientes con mutación de ganancia de función de STAT1 y CMC no responden o responden mal al tratamiento con fármacos azólicos como fluconazol , itraconazol o posaconazol . Además de las infecciones virales y bacterianas comunes, estos pacientes desarrollan autoinmunidades o incluso carcinomas. Es muy complicado encontrar un tratamiento debido a la variedad de síntomas y resistencias; se están probando inhibidores de la vía JAK/STAT como el ruxolitinib y son una posible opción de tratamiento para estos pacientes. [22] [6] [23]

Interacciones

Se ha demostrado que STAT1 interactúa con:

Referencias

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