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Proteína quinasa R

La proteína quinasa activada por ARN, también conocida como proteína quinasa R ( PKR ), proteína quinasa activada por ARN bicatenario inducida por interferón o factor de iniciación de la traducción eucariota 2-alfa quinasa 2 ( EIF2AK2 ), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen EIF2AK2 en el cromosoma 2. [5] [6] PKR es una serina/tirosina quinasa que tiene 551 aminoácidos de longitud. [7]

La PKR es inducible por diversos mecanismos de estrés y protege contra infecciones virales . [8] También tiene un papel en varias vías de señalización. [9] [10]

Mecanismo de acción

La proteína quinasa-R es activada por el ARN bicatenario (dsRNA), introducido a las células por una infección viral. [9] En situaciones de infección viral, el dsRNA creado por la replicación viral y la expresión génica se une al dominio N-terminal , activando la proteína. [9] La activación de PKR a través del dsRNA depende de la longitud, requiriendo que el dsRNA tenga 30 pb de longitud para unirse a las moléculas de PKR. [9] Sin embargo, el exceso de dsRNA puede disminuir la activación de PKR. [9] Se cree que la unión al dsRNA activa PKR induciendo la dimerización de los dominios de la quinasa y las posteriores reacciones de autofosforilación . [ 9] Aún no se ha establecido si PKR se activa en cis, con el bucle de activación de un protómero llegando a su propio sitio catalítico, o en trans, con el bucle de activación siendo fosforilado en una geometría cara a cara por un protómero conjugado. [11] La proteína PACT también puede activar la PKR a través de la fosforilación de S287 en su dominio M3. [12] La región promotora de la PKR tiene elementos de respuesta estimulados por interferón a los que se unen los interferones tipo I (IFN) para inducir la transcripción de los genes de la PKR. [12] [13] Algunas investigaciones sugieren que la PKR puede ser estimulada por proteínas de choque térmico , heparina , factores de crecimiento , infección bacteriana, citocinas proinflamatorias, especies reactivas de oxígeno , daño al ADN, estrés mecánico e ingesta excesiva de nutrientes. [12]

Una vez activa, la PKR puede fosforilar el factor de iniciación de la traducción eucariota eIF2α . [12] Esto inhibe la traducción adicional del ARNm celular, lo que impide la síntesis de proteínas virales. [10] En general, esto conduce a la apoptosis de las células infectadas por el virus para evitar una mayor propagación viral. La PKR también puede inducir la apoptosis en la infección bacteriana al responder a LPS y citocinas proinflamatorias. [10] La apoptosis también puede ocurrir a través de la activación por PKR de la vía de señalización de la FADD y la caspasa . [13]

La PKR también tiene funciones proinflamatorias, ya que puede mediar la activación del factor de transcripción NF-kB , al fosforilar su subunidad inhibidora, IkB. [13] Esto conduce a la expresión de moléculas de adhesión y factores de transcripción que las activan, lo que induce respuestas inflamatorias como la secreción de citocinas proinflamatorias. [12] La PKR también activa varias proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) para provocar inflamación. [13]

Para equilibrar los efectos de la apoptosis y la inflamación, la PKR tiene funciones reguladoras. La PKR activa también es capaz de activar el supresor tumoral PP2A , que regula el ciclo celular y el metabolismo. [14] También hay evidencia de que la PKR es autofágica como mecanismo regulador. [13]

Figura que muestra las diferentes vías de señalización en las que interviene la PKR activada. La mayoría de los resultados de estas vías ayudan a combatir la infección viral y a regular la respuesta inmunitaria, confiriendo a la PKR una funcionalidad apoptótica y proinflamatoria.

Vía de estrés de PKR

PKR está en el centro de la respuesta celular a diferentes señales de estrés como patógenos, falta de nutrientes, citocinas, irradiación , estrés mecánico o estrés del RE . [12] La vía PKR conduce a una respuesta de estrés a través de la activación de otras vías de estrés como JNK , p38 , NFkB , PP2A y fosforilación de eIF2α . [10] El estrés del RE causado por el exceso de proteínas desplegadas conduce a respuestas inflamatorias. [15] PKR contribuye a esta respuesta al interactuar con varias quinasas inflamatorias como IKK, JNK, ElF2α, receptores de insulina y otros. [15] Este complejo inflamatorio activado metabólicamente se llama inflamasoma metabólico o metaflammasoma. [16] [17] A través de la vía de señalización JNK, PKR también juega un papel en la resistencia a la insulina, la diabetes y la obesidad al fosforilar IRS1 . [18] La inhibición de PKR en ratones condujo a una menor inflamación en los tejidos adiposos, una mayor sensibilidad a la insulina y una mejora de los síntomas diabéticos. [18] PKR también participa en la respuesta de proteína desplegada mitocondrial (UPR mt ) . [19] Aquí, PKR se induce a través del factor de transcripción AP-1 y se activa independientemente de PACT. [19] En este contexto, se ha demostrado que PKR es relevante para la inflamación intestinal. [19]

Defensa viral

Los virus han desarrollado muchos mecanismos para contrarrestar el mecanismo de PKR. Esto puede hacerse mediante dsRNA señuelo, degradación, ocultación del dsRNA viral , bloqueo de la dimerización, desfosforilación del sustrato o mediante un pseudosustrato .

Por ejemplo, el virus de Epstein-Barr (VEB) utiliza el gen EBER1 para producir ARN de doble cadena señuelo, lo que provoca cánceres como el linfoma de Burkitt , la enfermedad de Hodgkin , el carcinoma nasofaríngeo y diversas leucemias .

Memoria y aprendizaje

La eliminación de PKR en ratones o la inhibición de PKR en ratones mejora la memoria y el aprendizaje. [20]

Enfermedad de degeneración neuronal

El primer informe en 2002 ha demostrado que el marcador inmunohistoquímico para PKR fosforilada y eIF2α se mostró positivamente en neuronas degenerativas en el hipocampo y la corteza frontal de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), lo que sugiere el vínculo entre PKR y EA. Además, muchas de estas neuronas también fueron inmunoteñidas con un anticuerpo para la proteína Tau fosforilada . [21] La PKR activada se encontró específicamente en el citoplasma y el núcleo, así como co-localizada con marcadores apoptóticos neuronales. [22] Estudios posteriores han evaluado los niveles de PKR en sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EA y controles. El resultado de un análisis de las concentraciones de PKR total y fosforilada (pPKR) en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en 23 pacientes con EA y 19 individuos de control mostró niveles estadísticamente significativos aumentados de la relación de PKR fosforilada/PKR en pacientes con EA en comparación con los controles. [23] Las evaluaciones de biomarcadores del LCR, como Aβ1-42 , Aβ1-40 , Tau y Tau fosforilada en treonina 181, han sido un uso validado en la investigación clínica y en la práctica de rutina para determinar si los pacientes tienen anomalías del LCR y lesiones cerebrales de EA. Un estudio encontró que "las concentraciones totales de PKR y pPKR estaban elevadas en sujetos con EA y deterioro cognitivo leve amnésico con un valor de pPKR (unidades de densidad óptica) que discriminaba a los pacientes con EA de los sujetos de control con una sensibilidad del 91,1% y una especificidad del 94,3%. Entre los pacientes con EA, los niveles totales de PKR y pPKR se correlacionan con los niveles de p181tau en el LCR. Algunos pacientes con EA con niveles normales de Aß, T-tau o p181tau en el LCR tenían niveles anormales de PKR total y pPKR". [24] Se concluyó que la vía proapoptótica PKR-eIF2α podría estar involucrada en la degeneración neuronal que conduce a diversas lesiones neuropatológicas en función de la susceptibilidad neuronal.

PKR y beta amiloide

La activación de PKR puede causar la acumulación de péptido β amiloide (Aβ) a través de la desrepresión de la expresión de BACE1 (enzima de escisión de APP del sitio β) en pacientes con enfermedad de Alzheimer. [25] Normalmente, la región no traducida 5′ (5′ UTR) en el promotor BACE1 inhibiría fundamentalmente la expresión del gen BACE1. Sin embargo, la expresión de BACE1 puede activarse por fosforilación de eIF2a, que revierte el efecto inhibidor ejercido por BACE1 5′ UTR. La fosforilación de eIF2a se desencadena por la activación de PKR. La infección viral como el virus del herpes simple (HSV) o el estrés oxidativo pueden aumentar la expresión de BACE1 a través de la activación de la vía PKR-eIF2a. [26]

Además, la mayor actividad de BACE1 también podría conducir a la disfunción inducida por el fragmento carboxiterminal β-escindido de la proteína precursora β-amiloide (APP-βCTF) de los endosomas en la EA. [27] Los endosomas son sitios de procesamiento de la proteína precursora β-amiloide (APP) altamente activos, y las anomalías endosómicas se asocian con la expresión regulada positivamente del regulador endosómico temprano, Rab5 . Estas son las primeras respuestas neuronales específicas de la enfermedad conocidas en la EA. La mayor actividad de BACE1 conduce a la síntesis de APP-βCTF. Un nivel elevado de βCTF luego causa la sobreactivación de Rab5. βCTF recluta APPL1 a los endosomas rab5, donde estabiliza el GTP activo -Rab5, lo que conduce a una endocitosis patológicamente acelerada, hinchazón de los endosomas y transporte axonal selectivamente deteriorado de los endosomas Rab5.

Fosforilación de PKR y Tau

Se informó anteriormente que la PKR fosforilada podría co-localizarse con la proteína Tau fosforilada en las neuronas afectadas. [28] [21] Se sabe que un inhibidor de la proteína fosfatasa-2A (inhibidor de PP2A), el ácido okadaico (OA), aumenta la fosforilación de tau, la deposición de Aβ y la muerte neuronal. Se ha estudiado que el OA también induce la fosforilación de PKR y, por lo tanto, la fosforilación de eIF2a. La fosforilación de eIF2a luego induce la activación del factor de transcripción 4 (ATF4), que induce apoptosis y translocación nuclear, lo que contribuye a la muerte neuronal. [29]

La glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK-3β) es responsable de la fosforilación de tau y controla varias funciones celulares, incluida la apoptosis. Otro estudio demostró que el tratamiento con tunicamicina o Aβ puede inducir la activación de PKR en células de neuroblastoma humano y puede desencadenar la activación de GSK3β, así como la fosforilación de tau. Encontraron que en cerebros con EA, tanto la PKR activada como la GSK3β se co-localizan con la tau fosforilada en las neuronas. En cultivos de células SH-SY5Y, la tunicamicina y el Aβ(1-42) activan la PKR, que luego puede modular la activación de GSK-3β e inducir la fosforilación de tau y la apoptosis. Todos estos procesos son atenuados por inhibidores de PKR o ARNi de PKR . La PKR podría representar un punto de señalización crucial que transmite señales de estrés a las vías neuronales al interactuar con el factor de transcripción o controlar indirectamente la activación de GSK3β, lo que conduce a la degeneración celular en la EA. [30]

Síndrome de alcoholismo fetal

La PKR también media la inhibición de la síntesis de proteínas inducida por etanol y la apoptosis, lo que está vinculado al síndrome de alcoholismo fetal . [31]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína quinasa R interactúa con:

Referencias

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