Las proteínas tau se encuentran con más frecuencia en las neuronas que en las células no neuronales de los humanos. Una de las principales funciones de tau es modular la estabilidad de los microtúbulos axonales . [11] [13] Otras proteínas asociadas a microtúbulos (MAP) del sistema nervioso pueden realizar funciones similares, como lo sugieren ratones knockout para tau que no mostraron anomalías en el desarrollo del cerebro, posiblemente debido a la compensación de la deficiencia de tau por otras MAP. [14] [15] [16]
Aunque tau está presente en las dendritas en niveles bajos, donde participa en el andamiaje postsináptico, [17] está activo principalmente en las porciones distales de los axones , donde proporciona estabilización de los microtúbulos pero también flexibilidad según sea necesario. Las proteínas tau interactúan con la tubulina para estabilizar los microtúbulos y promover el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos. [11] Tau tiene dos formas de controlar la estabilidad de los microtúbulos: isoformas y fosforilación .
Tau es un regulador negativo de la traducción del ARNm en cerebros de Drosophila [13] , ratón, [19] y humano [20] , a través de su unión a los ribosomas , lo que resulta en una función ribosomal deteriorada, [21] reducción de la síntesis de proteínas y función sináptica alterada. . [13] [20] Tau interactúa específicamente con varias proteínas ribosómicas, incluido el regulador crucial de la traducción rpS6 . [22]
Comportamiento
Las principales funciones no celulares de tau son regular negativamente la memoria a largo plazo [13] y facilitar la habituación (una forma de aprendizaje no asociativo), [13] dos funciones fisiológicas superiores y más integradas. Dado que la regulación de tau es fundamental para la memoria, esto podría explicar el vínculo entre las tauopatías y el deterioro cognitivo.
En ratones, si bien las cepas knockout de tau reportadas se presentan sin un fenotipo manifiesto cuando son jóvenes, [14] [23] [24] cuando envejecen, muestran cierta debilidad muscular, hiperactividad y deterioro del condicionamiento del miedo . [25] Sin embargo, ni el aprendizaje espacial en ratones, [25] [26] [27] ni la memoria a corto plazo (aprendizaje) en Drosophila [13] parecen verse afectados por la ausencia de tau.
En los seres humanos, el gen MAPT que codifica la proteína tau se encuentra en el cromosoma 17q 21 y contiene 16 exones . [30] La principal proteína tau en el cerebro humano está codificada por 11 exones. Los exones 2, 3 y 10 están empalmados alternativamente , lo que conduce a la formación de seis isoformas de tau. [31] En el cerebro humano, las proteínas tau constituyen una familia de seis isoformas con un rango de 352 a 441 aminoácidos. Las isoformas de Tau se diferencian por tener cero, uno o dos insertos de 29 aminoácidos en la parte N-terminal (exones 2 y 3) y tres o cuatro regiones repetidas en la parte C-terminal (exón 10). Así, la isoforma más larga en el SNC tiene cuatro repeticiones (R1, R2, R3 y R4) y dos insertos (441 aminoácidos en total), mientras que la isoforma más corta tiene tres repeticiones (R1, R3 y R4) y ningún inserto (352 aminoácidos). ácidos totales).
El gen MAPT tiene dos haplogrupos , H1 y H2, en los que el gen aparece en orientaciones invertidas. El haplogrupo H2 es común sólo en Europa y en personas con ascendencia europea. El haplogrupo H1 parece estar asociado con una mayor probabilidad de sufrir ciertas demencias, como la enfermedad de Alzheimer. La presencia de ambos haplogrupos en Europa significa que la recombinación entre haplotipos invertidos puede resultar en la falta de una de las copias funcionales del gen, lo que resulta en defectos congénitos. [32] [33] [34] [35]
Estructura
Existen seis isoformas de tau en el tejido cerebral humano y se distinguen por su número de dominios de unión . Tres isoformas tienen tres dominios de unión y las otras tres tienen cuatro dominios de unión. Los dominios de unión están ubicados en el extremo carboxi de la proteína y están cargados positivamente (lo que le permite unirse al microtúbulo cargado negativamente). Las isoformas con cuatro dominios de unión son mejores para estabilizar los microtúbulos que aquellas con tres dominios de unión. Tau es una fosfoproteína con 79 sitios potenciales de fosforilación de serina (Ser) y treonina (Thr) en la isoforma de tau más larga. Se ha informado de fosforilación en aproximadamente 30 de estos sitios en proteínas tau normales. [36]
La fosforilación de tau está regulada por una serie de quinasas , incluida PKN , una serina/treonina quinasa . Cuando se activa PKN, fosforila tau, lo que provoca una alteración de la organización de los microtúbulos. [37] La fosforilación de tau también está regulada por el desarrollo. Por ejemplo, la tau fetal está más fosforilada en el SNC embrionario que la tau adulta. [38] El grado de fosforilación en las seis isoformas disminuye con la edad debido a la activación de las fosfatasas . [39] Al igual que las quinasas, las fosfatasas también desempeñan un papel en la regulación de la fosforilación de tau. Por ejemplo, PP2A y PP2B están presentes en el tejido cerebral humano y tienen la capacidad de desfosforilar Ser396. [40] La unión de estas fosfatasas a tau afecta la asociación de tau con los microtúbulos.
También se ha sugerido que la fosforilación de tau está regulada por modificación de O -GlcNAc en varios residuos Ser y Thr. [41]
Mecanismo
La acumulación de tau hiperfosforilada en las neuronas se asocia con la degeneración neurofibrilar. [42] El mecanismo real de cómo se propaga tau de una célula a otra no está bien identificado. Además, otros mecanismos, incluida la liberación de tau y la toxicidad, no están claros. A medida que tau se agrega, reemplaza a la tubulina, lo que a su vez mejora la fibrilización de tau. [43] Se han propuesto varios métodos de propagación que ocurren por contacto sináptico, como proteínas de adhesión de células sinápticas, actividad neuronal y otros mecanismos sinápticos y no sinápticos. [44] El mecanismo de agregación de tau aún no está completamente dilucidado, pero varios factores favorecen este proceso, incluida la fosforilación de tau y los iones de zinc. [45] [46]
Liberar
Tau participa en el proceso de absorción y liberación, que se conoce como siembra. El mecanismo de absorción de la proteína tau requiere la presencia de proteoglicanos de heparán sulfato en la superficie celular, que se produce por macropinocitosis . [47] Por otro lado, la liberación de tau depende de la actividad neuronal. Muchos factores influyen en la liberación de tau, por ejemplo, el tipo de isoformas o mutaciones MAPT que cambian el nivel extracelular de tau. [48] Según Asai y sus colegas, la propagación de la proteína tau se produce desde la corteza entorrinal a la región del hipocampo en las primeras etapas de la enfermedad. También sugirieron que la microglía también participaba en el proceso de transporte, y aún se desconoce su papel real. [49]
Toxicidad
Tau provoca efectos tóxicos a través de su acumulación en el interior de las células. Muchas enzimas participan en mecanismos de toxicidad, como la quinasa PAR-1 . Esta enzima estimula la fosforilación de la serina 262 y 356, lo que a su vez conduce a la activación de otras quinasas ( GSK-3 y CDK5 ) que causan fosfoepítopos asociados a enfermedades . [50] El grado de toxicidad se ve afectado por diferentes factores, como el grado de unión de los microtúbulos. [51] [52] La toxicidad también podría ocurrir por ovillos neurofibrilares (NFT), que conducen a la muerte celular y al deterioro cognitivo.
Significación clínica
La hiperfosforilación de la proteína tau ( inclusiones de tau , pTau) puede dar como resultado el autoensamblaje de marañas de filamentos helicoidales emparejados y filamentos rectos, que están involucrados en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer , la demencia frontotemporal y otras tauopatías . [53] Las seis isoformas de tau están presentes en un estado a menudo hiperfosforilado en filamentos helicoidales pares en el cerebro de la enfermedad de Alzheimer. En otras enfermedades neurodegenerativas se ha informado del depósito de agregados enriquecidos en determinadas isoformas de tau. Cuando está mal plegada , esta proteína, que de otro modo sería muy soluble, puede formar agregados extremadamente insolubles que contribuyen a una serie de enfermedades neurodegenerativas. La proteína Tau tiene un efecto directo sobre la descomposición de una célula viva causada por ovillos que forman y bloquean las sinapsis nerviosas . [54]
La expresión del gen tau específica de género en diferentes regiones del cerebro humano se ha implicado recientemente en diferencias de género en las manifestaciones y el riesgo de tauopatías. [55] Algunos aspectos de cómo funciona la enfermedad también sugieren que tiene algunas similitudes con las proteínas priónicas . [56]
Hipótesis Tau de la enfermedad de Alzheimer
La hipótesis de tau establece que la fosforilación excesiva o anormal de tau da como resultado la transformación de tau adulta normal en tau de filamentos helicoidales pares (PHF) y ovillos neurofibrilares (NFT). [57] La etapa de la enfermedad determina la fosforilación de las NFT. En la EA, al menos 19 aminoácidos están fosforilados; La fosforilación pre-NFT ocurre en la serina 199, 202 y 409, mientras que la fosforilación intra-NFT ocurre en la serina 396 y la treonina 231. [58] A través de sus isoformas y fosforilación, la proteína tau interactúa con la tubulina para estabilizar el ensamblaje de los microtúbulos. Las seis isoformas de tau están presentes en un estado a menudo hiperfosforilado en filamentos helicoidales pares (PHF) en el cerebro con EA.
Las mutaciones de tau tienen muchas consecuencias, incluida la disfunción de los microtúbulos y la alteración del nivel de expresión de las isoformas de tau. [59] Las mutaciones que alteran la función y la expresión de isoformas de tau conducen a una hiperfosforilación. Se desconoce el proceso de agregación de tau en ausencia de mutaciones, pero podría resultar de una mayor fosforilación, acción de proteasa o exposición a polianiones , como los glucosaminoglicanos . La tau hiperfosforilada desensambla los microtúbulos y secuestra la tau normal, MAPT 1 (proteína tau 1 asociada a microtúbulos), MAPT 2 y ubiquitina en marañas de PHF. Esta estructura insoluble daña las funciones citoplasmáticas e interfiere con el transporte axonal , lo que puede provocar la muerte celular. [60] [54]
Las formas hiperfosforiladas de proteína tau son el componente principal de los PHF de los NFT en el cerebro de los pacientes con EA. Se ha demostrado bien que las regiones de segmentos de seis residuos de tau, a saber, PHF6 (VQIVYK) y PHF6* (VQIINK), pueden formar agregación de tau PHF en la EA. Además de PHF6, algunos otros sitios de residuos como Ser285, Ser289, Ser293, Ser305 y Tyr310, ubicados cerca del C-terminal de las secuencias de PHF6, desempeñan funciones clave en la fosforilación de tau. [61] La tau hiperfosforilada difiere en su sensibilidad y su actividad quinasa , así como en su actividad de fosfatasa alcalina [62] y es, junto con el beta-amiloide , un componente de la lesión patológica observada en la enfermedad de Alzheimer. [63] [64] Una hipótesis reciente identifica la disminución de la señalización de reelina como el cambio principal en la enfermedad de Alzheimer que conduce a la hiperfosforilación de tau a través de una disminución en la inhibición de GSK3β. [sesenta y cinco]
A68 es un nombre que a veces se le da (principalmente en publicaciones antiguas) a la forma hiperfosforilada de la proteína tau que se encuentra en el cerebro de personas con enfermedad de Alzheimer. [66]
En 2020, investigadores de dos grupos publicaron estudios que indicaban que un inmunoensayo en sangre para la forma p-tau-217 de la proteína podría diagnosticar el Alzheimer hasta décadas antes de que los síntomas de la demencia fueran evidentes. [67] [68] [69]
Lesión cerebral traumática
La lesión cerebral traumática (TBI) leve y repetitiva es un componente central de los deportes de contacto , especialmente el fútbol americano , [70] [71] y la fuerza de conmoción de las explosiones militares. [72] Puede provocar encefalopatía traumática crónica (CTE), una afección caracterizada por ovillos fibrilares de tau hiperfosforilada. [73] Después de una lesión cerebral traumática grave, los niveles altos de proteína tau en el líquido extracelular del cerebro están relacionados con malos resultados. [74]
Hipótesis de propagación similar a un prión
El término "similar a prión" se utiliza a menudo para describir varios aspectos de la patología tau en diversas tauopatías , como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal . [75] Los priones verdaderos se definen por su capacidad de inducir el plegamiento incorrecto de proteínas nativas para perpetuar la patología. Los priones verdaderos, como el PRNP , también son infecciosos y tienen la capacidad de cruzar especies. Dado que todavía no se ha demostrado que la tau sea infecciosa, no se considera un verdadero prión sino una proteína "similar a un prión". Al igual que los priones verdaderos, se ha demostrado que los agregados patológicos de tau tienen la capacidad de inducir un plegamiento incorrecto de la proteína tau nativa. [76] Se han informado especies de agregados de tau competentes y no competentes que se pliegan mal, lo que indica un mecanismo altamente específico. [77]
Interacciones
Se ha demostrado que la proteína Tau interactúa con:
^ abc ENSG00000276155, ENSG00000277956 GRCh38: Ensembl versión 89: ENSG00000186868, ENSG00000276155, ENSG00000277956 - Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000018411 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ ab Weingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW (mayo de 1975). "Un factor proteico esencial para el ensamblaje de microtúbulos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 72 (5): 1858–62. Código bibliográfico : 1975PNAS...72.1858W. doi : 10.1073/pnas.72.5.1858 . PMC 432646 . PMID 1057175.
^ Goedert M, Wischik CM, Crowther RA, Walker JE, Klug A (junio de 1988). "Clonación y secuenciación del ADNc que codifica una proteína central del filamento helicoidal par de la enfermedad de Alzheimer: identificación como la proteína tau asociada a microtúbulos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 85 (11): 4051–5. Código bibliográfico : 1988PNAS...85.4051G. doi : 10.1073/pnas.85.11.4051 . PMC 280359 . PMID 3131773.
^ Goedert M, Spillantini MG, Jakes R, Rutherford D, Crowther RA (octubre de 1989). "Múltiples isoformas de la proteína tau asociada a microtúbulos humanos: secuencias y localización en ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer". Neurona . 3 (4): 519–26. doi :10.1016/0896-6273(89)90210-9. PMID 2484340. S2CID 19627629.
^ Sjolin, Karl; Kultima, Kim; Larsson, Anders; Freyhult, Eva; Zjukovskaja, Cristina; Alkass, Kanar; Burman, Joachim (diciembre de 2022). "Distribución de cinco proteínas neurogliales clínicamente importantes en el cerebro humano". Cerebro molecular . 15 (1): 52. doi : 10.1186/s13041-022-00935-6 . ISSN 1756-6606. PMC 9241296 . PMID 35765081.
^ Shin RW, Iwaki T, Kitamoto T, Tateishi J (mayo de 1991). "El pretratamiento hidratado en autoclave mejora la inmunorreactividad de tau en tejidos cerebrales normales y con enfermedad de Alzheimer fijados con formalina". Investigación de Laboratorio; Una revista de métodos técnicos y patología . 64 (5): 693–702. PMID 1903170.
^ Lei P, Ayton S, Finkelstein DI, Adlard PA, Masters CL, Bush AI (noviembre de 2010). "Proteína Tau: relevancia para la enfermedad de Parkinson". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 42 (11): 1775–8. doi :10.1016/j.biocel.2010.07.016. PMID 20678581.
^ abc Cleveland DW, Hwo SY, Kirschner MW (octubre de 1977). "Purificación de tau, una proteína asociada a microtúbulos que induce el ensamblaje de microtúbulos a partir de tubulina purificada". Revista de biología molecular . 116 (2): 207–25. doi :10.1016/0022-2836(77)90213-3. PMID 599557.
^ Cleveland DW, Hwo SY, Kirschner MW (octubre de 1977). "Propiedades físicas y químicas del factor tau purificado y el papel de tau en el ensamblaje de microtúbulos". Revista de biología molecular . 116 (2): 227–47. doi :10.1016/0022-2836(77)90214-5. PMID 146092.
^ abcdef Papanikolopoulou K, Roussou IG, Gouzi JY, Samiotaki M, Panayotou G, Turin L, Skoulakis EM (octubre de 2019). "Drosophila Tau regula negativamente la traducción y la memoria olfativa a largo plazo, pero facilita la habituación al choque de pies y la homeostasis citoesquelética". La Revista de Neurociencia . 39 (42): 8315–8329. doi :10.1523/JNEUROSCI.0391-19.2019. PMC 6794924 . PMID 31488613.
^ ab Harada A, Oguchi K, Okabe S, Kuno J, Terada S, Ohshima T, et al. (junio de 1994). "Organización alterada de microtúbulos en axones de pequeño calibre de ratones que carecen de proteína tau". Naturaleza . 369 (6480): 488–91. Código Bib :1994Natur.369..488H. doi :10.1038/369488a0. PMID 8202139. S2CID 4322543.
^ ab Wang JZ, Liu F (junio de 2008). "Proteína tau asociada a microtúbulos en el desarrollo, degeneración y protección de neuronas". Avances en Neurobiología . 85 (2): 148–75. doi :10.1016/j.pneurobio.2008.03.002. PMID 18448228. S2CID 32708424.
^ Ke YD, Suchowerska AK, van der Hoven J, De Silva DM, Wu CW, van Eersel J, et al. (Junio 2012). "Lecciones de ratones con deficiencia de tau". Revista Internacional de la Enfermedad de Alzheimer . 2012 (873270): 873270. doi : 10.1155/2012/873270 . PMC 3375147 . PMID 22720190.
^ Ittner LM, Ke YD, Delerue F, Bi M, Gladbach A, van Eersel J, et al. (Agosto de 2010). "La función dendrítica de tau media la toxicidad de la beta amiloide en modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer". Celúla . 142 (3): 387–97. doi : 10.1016/j.cell.2010.06.036 . PMID 20655099. S2CID 18776289.
^ Dehmelt L, Halpain S (2004). "La familia MAP2/Tau de proteínas asociadas a microtúbulos". Biología del genoma . 6 (1): 204. doi : 10.1186/gb-2004-6-1-204 . PMC 549057 . PMID 15642108.
^ Evans HT, Benetatos J, van Roigen M, Bodea LG, Götz J (1 de julio de 2019). "Disminución de la síntesis de proteínas ribosómicas en la tauopatía revelada por el etiquetado de aminoácidos no canónicos". La Revista EMBO . 38 (13): e101174. doi :10.15252/embj.2018101174. ISSN 0261-4189. PMC 6600635 . PMID 31268600.
^ ab Meier S, Bell M, Lyons DN, Rodríguez-Rivera J, Ingram A, Fontaine SN, et al. (Enero de 2016). "La Tau patológica promueve el daño neuronal al alterar la función ribosómica y disminuir la síntesis de proteínas". La Revista de Neurociencia . 36 (3): 1001–7. doi :10.1523/JNEUROSCI.3029-15.2016. PMC 4719006 . PMID 26791227.
^ Evans HT, Taylor D, Kneynsberg A, Bodea LG, Götz J (19 de junio de 2021). "Alteración de la función ribosómica y síntesis de proteínas causada por tau". Acta de Comunicaciones Neuropatológicas . 9 (1): 110. doi : 10.1186/s40478-021-01208-4 . ISSN 2051-5960. PMC 8214309 . PMID 34147135.
^ Koren SA, Hamm MJ, Meier SE, Weiss BE, Nation GK, Chishti EA y otros. (Abril de 2019). "Tau impulsa la selectividad traslacional al interactuar con proteínas ribosómicas". Acta Neuropatológica . 137 (4): 571–583. doi :10.1007/s00401-019-01970-9. PMC 6426815 . PMID 30759285.
^ Dawson HN, Ferreira A, Eyster MV, Ghoshal N, Binder LI, Vitek MP (marzo de 2001). "Inhibición de la maduración neuronal en neuronas primarias del hipocampo de ratones con deficiencia de tau". Revista de ciencia celular . 114 (parte 6): 1179–87. doi :10.1242/jcs.114.6.1179. PMID 11228161.
^ Fujio K, Sato M, Uemura T, Sato T, Sato-Harada R, Harada A (julio de 2007). "Las proteínas 14-3-3 y las proteínas fosfatasas no se reducen en ratones con deficiencia de tau". NeuroInforme . 18 (10): 1049–52. doi :10.1097/WNR.0b013e32818b2a0b. PMID 17558294. S2CID 25235996.
^ ab Ikegami S, Harada A, Hirokawa N (febrero de 2000). "Debilidad muscular, hiperactividad y deterioro del condicionamiento del miedo en ratones con deficiencia de tau". Cartas de Neurociencia . 279 (3): 129–32. doi :10.1016/s0304-3940(99)00964-7. PMID 10688046. S2CID 31204860.
^ Roberson ED, Scearce-Levie K, Palop JJ, Yan F, Cheng IH, Wu T, et al. (mayo de 2007). "La reducción de la tau endógena mejora los déficits inducidos por la beta amiloide en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer". Ciencia . 316 (5825): 750–4. Código Bib : 2007 Ciencia... 316..750R. doi : 10.1126/ciencia.1141736. PMID 17478722. S2CID 32771613.
^ Dawson HN, Cantillana V, Jansen M, Wang H, Vitek MP, Wilcock DM y col. (Agosto de 2010). "La pérdida de tau provoca degeneración axonal en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer". Neurociencia . 169 (1): 516–31. doi : 10.1016/j.neuroscience.2010.04.037. PMC 2900546 . PMID 20434528.
^ Cantero JL, Hita-Yañez E, Moreno-Lopez B, Portillo F, Rubio A, Avila J (agosto de 2010). "Papel de la proteína Tau en el ciclo sueño-vigilia". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 21 (2): 411–21. doi :10.3233/JAD-2010-100285. PMID 20555133.
^ Sotiropoulos I, Galas MC, Silva JM, Skoulakis E, Wegmann S, Maina MB y col. (noviembre de 2017). "Funciones atípicas y no estándar de la proteína Tau asociada a microtúbulos". Acta de Comunicaciones Neuropatológicas . 5 (1): 91. doi : 10.1186/s40478-017-0489-6 . PMC 5707803 . PMID 29187252.
^ Neve RL, Harris P, Kosik KS, Kurnit DM, Donlon TA (diciembre de 1986). "Identificación de clones de ADNc para la proteína tau asociada a microtúbulos humanos y localización cromosómica de los genes para tau y la proteína 2 asociada a microtúbulos". Investigación del cerebro . 387 (3): 271–80. doi :10.1016/0169-328x(86)90033-1. PMID 3103857.
^ Sargento N, Delacourte A, Buée L (enero de 2005). "La proteína tau como biomarcador diferencial de tauopatías". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1739 (2–3): 179–97. doi : 10.1016/j.bbadis.2004.06.020 . PMID 15615637.
^ Shaw-Smith C, Pittman AM, Willatt L, Martin H, Rickman L, Gribble S, et al. (Septiembre de 2006). "La microdeleción que abarca MAPT en el cromosoma 17q21.3 se asocia con retraso en el desarrollo y problemas de aprendizaje". Genética de la Naturaleza . 38 (9): 1032–7. doi :10.1038/ng1858. PMID 16906163. S2CID 38047848.
^ Zody MC, Jiang Z, Fung HC, Antonacci F, Hillier LW, Cardone MF y col. (Septiembre de 2008). "Alternancia evolutiva de la región de inversión MAPT 17q21.31". Genética de la Naturaleza . 40 (9): 1076–83. doi :10.1038/ng.193. PMC 2684794 . PMID 19165922.
^ Almos PZ, Horváth S, Czibula A, Raskó I, Sipos B, Bihari P, et al. (noviembre de 2008). "Variación genómica relacionada con el haplotipo H1 tau en 17q21.3 como herencia asiática de la población gitana europea". Herencia . 101 (5): 416–9. doi : 10.1038/hdy.2008.70 . PMID 18648385.
^ Hardy J, Pittman A, Myers A, Gwinn-Hardy K, Fung HC, de Silva R, et al. (Agosto de 2005). "Evidencia que sugiere que Homo neanderthalensis contribuyó con el haplotipo H2 MAPT al Homo sapiens". Transacciones de la sociedad bioquímica . 33 (parte 4): 582–5. doi :10.1042/BST0330582. PMID 16042549.
^ Billingsley ML, Kincaid RL (mayo de 1997). "Fosforilación y desfosforilación regulada de la proteína tau: efectos sobre la interacción de los microtúbulos, el tráfico intracelular y la neurodegeneración". La revista bioquímica . 323 (Parte 3) (3): 577–91. doi :10.1042/bj3230577. PMC 1218358 . PMID 9169588.
^ Taniguchi T, Kawamata T, Mukai H, Hasegawa H, Isagawa T, Yasuda M, et al. (Marzo de 2001). "La fosforilación de tau está regulada por PKN". La Revista de Química Biológica . 276 (13): 10025–31. doi : 10.1074/jbc.M007427200 . PMID 11104762.
^ Kanemaru K, Takio K, Miura R, Titani K, Ihara Y (mayo de 1992). "Fosforilación de tipo fetal de la tau en filamentos helicoidales pares". Revista de neuroquímica . 58 (5): 1667–75. doi :10.1111/j.1471-4159.1992.tb10039.x. PMID 1560225. S2CID 94265621.
^ Mawal-Dewan M, Henley J, Van de Voorde A, Trojanowski JQ, Lee VM (diciembre de 1994). "El estado de fosforilación de tau en el cerebro de rata en desarrollo está regulado por fosfoproteínas fosfatasas". La Revista de Química Biológica . 269 (49): 30981–7. doi : 10.1016/S0021-9258(18)47378-4 . PMID 7983034.
^ Matsuo ES, Shin RW, Billingsley ML, Van deVoorde A, O'Connor M, Trojanowski JQ, Lee VM (octubre de 1994). "La tau del cerebro humano adulto derivada de una biopsia está fosforilada en muchos de los mismos sitios que la tau de filamentos helicoidales emparejados de la enfermedad de Alzheimer". Neurona . 13 (4): 989–1002. doi :10.1016/0896-6273(94)90264-X. PMID 7946342. S2CID 40592137.
^ Liu, Fei; Iqbal, Jalid; Grundke-Iqbal, Inge; Hart, Gerald W.; Gong, Cheng-Xin (20 de julio de 2004). "La O-GlcNAcilación regula la fosforilación de tau: un mecanismo implicado en la enfermedad de Alzheimer". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (29): 10804–10809. Código Bib : 2004PNAS..10110804L. doi : 10.1073/pnas.0400348101 . ISSN 0027-8424. PMC 490015 . PMID 15249677.
^ Alonso AD, Grundke-Iqbal I, Barra HS, Iqbal K (enero de 1997). "Fosforilación anormal de tau y el mecanismo de degeneración neurofibrilar de Alzheimer: secuestro de proteínas 1 y 2 asociadas a microtúbulos y desmontaje de microtúbulos por tau anormal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (1): 298–303. Código bibliográfico : 1997PNAS...94..298A. doi : 10.1073/pnas.94.1.298 . PMC 19321 . PMID 8990203.
^ Frost B, Jacks RL, Diamond MI (mayo de 2009). "Propagación de tau mal plegada desde el exterior hacia el interior de una célula". La Revista de Química Biológica . 284 (19): 12845–52. doi : 10.1074/jbc.M808759200 . PMC 2676015 . PMID 19282288.
^ Calafate S, Buist A, Miskiewicz K, Vijayan V, Daneels G, de Strooper B, et al. (mayo de 2015). "Los contactos sinápticos mejoran la propagación de la patología Tau de célula a célula" (PDF) . Informes celulares . 11 (8): 1176–83. doi : 10.1016/j.celrep.2015.04.043 . PMID 25981034.
^ Roman AY, Devred F, Byrne D, La Rocca R, Ninkina NN, Peyrot V, Tsvetkov PO (febrero de 2019). "El zinc induce el autoensamblaje reversible de Tau dependiente de la temperatura". Revista de biología molecular . 431 (4): 687–695. doi : 10.1016/j.jmb.2018.12.008 . PMID 30580037.
^ Fichou Y, Al-Hilaly YK, Devred F, Smet-Nocca C, Tsvetkov PO, Verelst J, et al. (Marzo de 2019). "Las esquivas estructuras moleculares de tau: ¿podemos traducir los avances recientes en nuevos objetivos de intervención?". Acta de Comunicaciones Neuropatológicas . 7 (1): 31. doi : 10.1186/s40478-019-0682-x . PMC 6397507 . PMID 30823892.
^ Goedert M, Eisenberg DS, Crowther RA (julio de 2017). "Propagación de agregados Tau y neurodegeneración". Revista Anual de Neurociencia . 40 (1): 189–210. doi : 10.1146/annurev-neuro-072116-031153 . PMID 28772101.
^ Yamada K (2017). "Tau extracelular y su papel potencial en la propagación de la patología Tau". Fronteras en Neurociencia . 11 : 667. doi : 10.3389/fnins.2017.00667 . PMC 5712583 . PMID 29238289.
^ Asai H, Ikezu S, Tsunoda S, Medalla M, Luebke J, Haydar T, et al. (noviembre de 2015). "El agotamiento de la microglía y la inhibición de la síntesis de exosomas detienen la propagación de tau". Neurociencia de la Naturaleza . 18 (11): 1584–93. doi :10.1038/nn.4132. PMC 4694577 . PMID 26436904.
^ Nishimura I, Yang Y, Lu B (marzo de 2004). "La quinasa PAR-1 desempeña un papel iniciador en un proceso de fosforilación ordenado temporalmente que confiere toxicidad por tau en Drosophila". Celúla . 116 (5): 671–82. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00170-9 . PMID 15006350. S2CID 18896805.
^ Chatterjee S, Sang TK, Lawless GM, Jackson GR (enero de 2009). "Disociación de la toxicidad y fosforilación de tau: papel de GSK-3beta, MARK y Cdk5 en un modelo de Drosophila". Genética Molecular Humana . 18 (1): 164–77. doi :10.1093/hmg/ddn326. PMC 2644648 . PMID 18930955.
^ Lee HG, Perry G, Moreira PI, Garrett MR, Liu Q, Zhu X, et al. (Abril de 2005). "Fosforilación de tau en la enfermedad de Alzheimer: ¿patógeno o protector?". Tendencias en Medicina Molecular . 11 (4): 164–9. doi :10.1016/j.molmed.2005.02.008. hdl : 10316/4769 . PMID 15823754.
^ Alonso A, Zaidi T, Novak M, Grundke-Iqbal I, Iqbal K (junio de 2001). "La hiperfosforilación induce el autoensamblaje de tau en marañas de filamentos helicoidales / filamentos rectos emparejados". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (12): 6923–8. Código bibliográfico : 2001PNAS...98.6923A. doi : 10.1073/pnas.121119298 . PMC 34454 . PMID 11381127.
^ ab "Los enredos cerebrales del Alzheimer". Asociación de Alzheimer, www.alz.org/braintour/tangles.asp.
^ Köglsberger S, Cordero-Maldonado ML, Antony P, Forster JI, García P, Buttini M, et al. (Diciembre de 2017). "La expresión específica de género de la peptidasa 9 específica de ubiquitina modula la expresión y fosforilación de Tau: posibles implicaciones para las tauopatías". Neurobiología Molecular . 54 (10): 7979–7993. doi :10.1007/s12035-016-0299-z. PMC 5684262 . PMID 27878758.
^ Salón GF, Patuto BA (julio de 2012). "¿Tau está listo para ser admitido en el club de priones?". Prión . 6 (3): 223–33. doi :10.4161/pri.19912. PMC 3399531 . PMID 22561167.
^ Mohandas E, Rajmohan V, Raghunath B (enero de 2009). "Neurobiología de la enfermedad de Alzheimer". Revista India de Psiquiatría . 51 (1): 55–61. doi : 10.4103/0019-5545.44908 . PMC 2738403 . PMID 19742193.
^ Augustinack JC, Schneider A, Mandelkow EM, Hyman BT (enero de 2002). "Los sitios específicos de fosforilación de tau se correlacionan con la gravedad de la citopatología neuronal en la enfermedad de Alzheimer". Acta Neuropatológica . 103 (1): 26–35. doi :10.1007/s004010100423. PMID 11837744. S2CID 6799990.
^ van Slegtenhorst M, Lewis J, Hutton M (julio de 2000). "La genética molecular de las tauopatías". Gerontología Experimental . 35 (4): 461–71. doi :10.1016/S0531-5565(00)00114-5. PMID 10959034. S2CID 38730940.
^ Mudher A, Lovestone S (enero de 2002). "La enfermedad de Alzheimer: ¿los tauistas y los bautistas finalmente se dan la mano?". Tendencias en Neurociencias . 25 (1): 22–6. doi :10.1016/s0166-2236(00)02031-2. PMID 11801334. S2CID 37380445.
^ Pradeepkiran JA, Reddy PH (marzo de 2019). "Estudios de acoplamiento molecular y diseño basado en estructuras para inhibidores de tau fosforilados en la enfermedad de Alzheimer". Células . 8 (3): 260. doi : 10.3390/celdas8030260 . PMC 6468864 . PMID 30893872.
^ Tepper K, Biernat J, Kumar S, Wegmann S, Timm T, Hübschmann S, et al. (Diciembre de 2014). "Formación de oligómeros de la proteína tau hiperfosforilada en las células". La Revista de Química Biológica . 289 (49): 34389–407. doi : 10.1074/jbc.M114.611368 . PMC 4256367 . PMID 25339173.
^ Shin RW, Bramblett GT, Lee VM, Trojanowski JQ (julio de 1993). "Las proteínas A68 de la enfermedad de Alzheimer inyectadas en cerebro de rata inducen codepósitos de beta-amiloide, ubiquitina y alfa 1-antiquimotripsina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (14): 6825–8. Código bibliográfico : 1993PNAS...90.6825S. doi : 10.1073/pnas.90.14.6825 . PMC 47025 . PMID 8393578.
^ Vincent IJ, Davies P (octubre de 1990). "Características de fosforilación de la proteína A68 en la enfermedad de Alzheimer". Investigación del cerebro . 531 (1–2): 127–35. doi :10.1016/0006-8993(90)90765-4. PMID 2126970. S2CID 23900723.
^ Kovács KA (diciembre de 2021). "Relevancia de un nuevo modelo a nivel de circuito de recuerdos episódicos para la enfermedad de Alzheimer". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 23 (1): 462. doi : 10.3390/ijms23010462 . PMC 8745479 . PMID 35008886.
^ "A68", El diccionario gratuito , consultado el 27 de enero de 2020
^ Belluck, Pam (28 de julio de 2020). "'Increíble, ¿no?' El análisis de sangre tan buscado para el Alzheimer está a nuestro alcance". Los New York Times . ISSN 0362-4331 . Consultado el 29 de julio de 2020 .
^ Barthélemy, Nicolás R.; Horie, Kanta; Sato, Chihiro; Bateman, Randall J. (2 de noviembre de 2020). "Las isoformas de tau fosforilada en plasma sanguíneo rastrean los cambios en el SNC en la enfermedad de Alzheimer". Revista de Medicina Experimental . 217 (11). doi : 10.1084/jem.20200861 . ISSN 0022-1007. PMC 7596823 . PMID 32725127.
^ Palmqvist, Sebastián; Janelidze, Shorena; Quiroz, Yakeel T.; Zetterberg, Henrik; Lopera, Francisco; Stomrud, Erik; Su, Yi; Chen, Yinghua; Serrano, Geidy E.; Leuzy, Antoine; Mattsson-Carlgren, Niklas (28 de julio de 2020). "Precisión discriminativa del fosfotau217 plasmático para la enfermedad de Alzheimer frente a otros trastornos neurodegenerativos". JAMA . 324 (8): 772–781. doi : 10.1001/jama.2020.12134. PMC 7388060 . PMID 32722745.
^ "Trauma cerebral". NOVA . PBS en línea por WGBH.
^ Omalu BI, DeKosky ST, Minster RL, Kamboh MI, Hamilton RL, Wecht CH (julio de 2005). "Encefalopatía traumática crónica en un jugador de la Liga Nacional de Fútbol". Neurocirugía . 57 (1): 128–34, discusión 128–34. doi :10.1227/01.NEU.0000163407.92769.ED. PMID 15987548. S2CID 196391183.
^ Goldstein LE, Fisher AM, Tagge CA, Zhang XL, Velisek L, Sullivan JA, et al. (mayo de 2012). "Encefalopatía traumática crónica en veteranos militares expuestos a explosiones y un modelo de ratón con neurotraumatismo por explosión". Medicina traslacional de la ciencia . 4 (134): 134ra60. doi :10.1126/scitranslmed.3003716. PMC 3739428 . PMID 22593173.
^ McKee AC, Stern RA, Nowinski CJ, Stein TD, Alvarez VE, Daneshvar DH y otros. (Enero 2013). "El espectro de enfermedades en la encefalopatía traumática crónica". Cerebro . 136 (Parte 1): 43–64. doi : 10.1093/cerebro/aws307. PMC 3624697 . PMID 23208308.
^ Magnoni S, Esparza TJ, Conte V, Carbonara M, Carrabba G, Holtzman DM y col. (Abril de 2012). "Las elevaciones de tau en el espacio extracelular del cerebro se correlacionan con niveles reducidos de β-amiloide y predicen resultados clínicos adversos después de una lesión cerebral traumática grave". Cerebro . 135 (Parte 4): 1268–80. doi : 10.1093/cerebro/awr286. PMC 3326246 . PMID 22116192.
Estrecho de Julia Evangelou (13 de diciembre de 2011). "Altos niveles de proteína tau relacionados con una mala recuperación después de una lesión cerebral". Universidad de Washington en San Luis .
^ Dujardin, Simón; Hyman, Bradley T. (2019), Takashima, Akihiko; Wolozin, Benjamín; Buee, Luc (eds.), "Propagación similar al prión Tau: estado del arte y desafíos actuales", Tau Biology , vol. 1184, Singapur: Springer Singapur, págs. 305–325, doi :10.1007/978-981-32-9358-8_23, ISBN978-981-329-357-1, PMID 32096046, S2CID 211475911 , consultado el 18 de marzo de 2021
^ Bloom, George S. (1 de abril de 2014). "Amiloide-β y Tau: el desencadenante y la bala en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer". Neurología JAMA . 71 (4): 505–508. doi : 10.1001/jamaneurol.2013.5847 . ISSN 2168-6149. PMID 24493463.
^ Hosokawa, Masato; Hasegawa, Masato (1 de julio de 2019). "Modelo de propagación similar a priones de Tau". Yakugaku Zasshi . 139 (7): 1021-1025. doi : 10.1248/yakushi.18-00165-6 . ISSN 0031-6903. PMID 31257249.
^ Jensen PH, Hager H, Nielsen MS, Hojrup P, Gliemann J, Jakes R (septiembre de 1999). "La alfa-sinucleína se une a Tau y estimula la fosforilación de tau catalizada por proteína quinasa A de los residuos de serina 262 y 356". La Revista de Química Biológica . 274 (36): 25481–9. doi : 10.1074/jbc.274.36.25481 . PMID 10464279.
^ Giasson BI, Lee VM, Trojanowski JQ (2003). "Interacciones de proteínas amiloidogénicas". Medicina Neuromolecular . 4 (1–2): 49–58. doi :10.1385/NMM:4:1-2:49. PMID 14528052. S2CID 9086733.
^ Klein C, Kramer EM, Cardine AM, Schraven B, Brandt R, Trotter J (febrero de 2002). "El proceso de crecimiento de oligodendrocitos se promueve mediante la interacción de la fyn quinasa con la proteína tau del citoesqueleto". La Revista de Neurociencia . 22 (3): 698–707. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-03-00698.2002. PMC 6758498 . PMID 11826099.
^ Yu WH, Fraser PE (abril de 2001). "La interacción de S100beta con tau es promovida por el zinc y inhibida por la hiperfosforilación en la enfermedad de Alzheimer". La Revista de Neurociencia . 21 (7): 2240–6. doi :10.1523/JNEUROSCI.21-07-02240.2001. PMC 6762409 . PMID 11264299.
^ Baudier J, Cole RD (abril de 1988). "Las interacciones entre las proteínas tau asociadas a microtúbulos y S100b regulan la fosforilación de tau por la proteína quinasa II dependiente de Ca2 + / calmodulina". La Revista de Química Biológica . 263 (12): 5876–83. doi : 10.1016/S0021-9258(18)60647-7 . PMID 2833519.
^ Hashiguchi M, Sobue K, Paudel HK (agosto de 2000). "14-3-3zeta es un efector de la fosforilación de la proteína tau". La Revista de Química Biológica . 275 (33): 25247–54. doi : 10.1074/jbc.M003738200 . PMID 10840038.
Otras lecturas
Goedert M, Crowther RA, Garner CC (mayo de 1991). "Caracterización molecular de las proteínas tau y MAP2 asociadas a microtúbulos". Tendencias en Neurociencias . 14 (5): 193–9. doi :10.1016/0166-2236(91)90105-4. PMID 1713721. S2CID 44928661.
Morishima-Kawashima M, Hasegawa M, Takio K, Suzuki M, Yoshida H, Watanabe A, et al. (1995). "Hiperfosforilación de tau en PHF". Neurobiología del envejecimiento . 16 (3): 365–71, discusión 371–80. doi :10.1016/0197-4580(95)00027-C. PMID 7566346. S2CID 22471158.
Heutink P (abril de 2000). "Desenredar la demencia relacionada con tau". Genética Molecular Humana . 9 (6): 979–86. doi : 10.1093/hmg/9.6.979 . hdl : 1765/9318 . PMID 10767321.
Goedert M, Spillantini MG (julio de 2000). "Mutaciones tau en la demencia frontotemporal FTDP-17 y su relevancia para la enfermedad de Alzheimer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1502 (1): 110–21. doi : 10.1016/S0925-4439(00)00037-5 . PMID 10899436.
Morishima-Kawashima M, Ihara Y (noviembre de 2001). "[Avances recientes en la enfermedad de Alzheimer]". Seikagaku. La Revista de la Sociedad Bioquímica Japonesa . 73 (11): 1297–307. PMID 11831025.
Blennow K, Vanmechelen E, Hampel H (2002). "Tau total en LCR, Abeta42 y proteína tau fosforilada como biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer". Neurobiología Molecular . 24 (1–3): 87–97. doi :10.1385/MN:24:1-3:087. PMID 11831556. S2CID 24891421.
Ingram EM, Spillantini MG (diciembre de 2002). "Mutaciones del gen Tau: disección de la patogénesis de FTDP-17". Tendencias en Medicina Molecular . 8 (12): 555–62. doi :10.1016/S1471-4914(02)02440-1. PMID 12470988.
Pickering-Brown S (2004). "El locus del gen tau y la demencia frontotemporal". Demencia y trastornos cognitivos geriátricos . 17 (4): 258–60. doi :10.1159/000077149. PMID 15178931. S2CID 27693523.
van Swieten JC, Rosso SM, van Herpen E, Kamphorst W, Ravid R, Heutink P (2004). "Variación fenotípica en la demencia frontotemporal y el parkinsonismo ligada al cromosoma 17". Demencia y trastornos cognitivos geriátricos . 17 (4): 261–4. doi :10.1159/000077150. PMID 15178932. S2CID 36197015.
Kowalska A, Jamrozik Z, Kwieciński H (2004). "Parálisis supranuclear progresiva - trastorno parkinsoniano con patología tau". Folia neuropatológica . 42 (2): 119–23. PMID 15266787.
Rademakers R, Cruts M, van Broeckhoven C (octubre de 2004). "El papel de tau (MAPT) en la demencia frontotemporal y tauopatías relacionadas". Mutación humana . 24 (4): 277–95. doi :10.1002/humu.20086. PMID 15365985. S2CID 28578030.
Lee HG, Perry G, Moreira PI, Garrett MR, Liu Q, Zhu X, et al. (Abril de 2005). "Fosforilación de tau en la enfermedad de Alzheimer: ¿patógeno o protector?". Tendencias en Medicina Molecular . 11 (4): 164–9. doi :10.1016/j.molmed.2005.02.008. hdl : 10316/4769 . PMID 15823754.
Hardy J, Pittman A, Myers A, Gwinn-Hardy K, Fung HC, de Silva R, et al. (Agosto de 2005). "Evidencia que sugiere que Homo neanderthalensis contribuyó con el haplotipo H2 MAPT al Homo sapiens". Transacciones de la sociedad bioquímica . 33 (parte 4): 582–5. doi :10.1042/BST0330582. PMID 16042549.
Deutsch SI, Rosse RB, Lakshman RM (diciembre de 2006). "La desregulación de la fosforilación de tau es un supuesto punto de convergencia en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal y la esquizofrenia con implicaciones terapéuticas". Progresos en Neuropsicofarmacología y Psiquiatría Biológica . 30 (8): 1369–80. doi :10.1016/j.pnpbp.2006.04.007. PMID 16793187. S2CID 6848053.
Williams DR (octubre de 2006). "Tauopatías: clasificación y actualización clínica de enfermedades neurodegenerativas asociadas a la proteína tau asociada a microtúbulos". Revista de Medicina Interna . 36 (10): 652–60. doi :10.1111/j.1445-5994.2006.01153.x. PMID 16958643. S2CID 19357113.
Pittman AM, Fung HC, de Silva R (octubre de 2006). "Desenredar la asociación del gen tau con los trastornos neurodegenerativos". Genética Molecular Humana . 15. 15 Especificación n.º 2 (número de revisión 2): R188-95. doi : 10.1093/hmg/ddl190 . PMID 16987883.
Roder HM, Hutton ML (abril de 2007). "La proteína tau asociada a microtúbulos como diana terapéutica en enfermedades neurodegenerativas". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 11 (4): 435–42. doi :10.1517/14728222.11.4.435. PMID 17373874. S2CID 36430988.
van Swieten J, Spillantini MG (enero de 2007). "Demencia frontotemporal hereditaria causada por mutaciones del gen Tau". Patología Cerebral . 17 (1): 63–73. doi :10.1111/j.1750-3639.2007.00052.x. PMC 8095608 . PMID 17493040. S2CID 40879765.
Caffrey TM, Wade-Martins R (julio de 2007). "Haplotipos MAPT funcionales: cerrar la brecha entre el genotipo y la neuropatología". Neurobiología de la enfermedad . 27 (1): 1–10. doi :10.1016/j.nbd.2007.04.006. PMC 2801069 . PMID 17555970.
Delacourte A (2005). "Tauopatías: conocimientos recientes sobre enfermedades antiguas". Folia neuropatológica . 43 (4): 244–57. PMID 16416389.
Hirokawa N, Shiomura Y, Okabe S (octubre de 1988). "Proteínas tau: la estructura molecular y el modo de unión a los microtúbulos". La revista de biología celular . 107 (4): 1449–59. doi :10.1083/jcb.107.4.1449. PMC 2115262 . PMID 3139677.
enlaces externos
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con las proteínas Tau .
Busque proteína tau o tau en Wikcionario, el diccionario gratuito.
Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre trastornos relacionados con MAPT
Exploraciones por resonancia magnética de un hombre con variante CJD CSF tau positivo
Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P10636 (Proteína tau asociada a microtúbulos) en el PDBe-KB .