La tauopatía primaria relacionada con la edad ( PARTE ) es una designación neuropatológica introducida en 2014 para describir los ovillos neurofibrilares (NFT) que se observan comúnmente en el cerebro de personas de edad normal y con deterioro cognitivo y que pueden ocurrir independientemente de las placas amiloides de la enfermedad de Alzheimer (EA ). ). [1] [2] El término y los criterios de diagnóstico para PART fueron desarrollados por un gran grupo de neuropatólogos, encabezados por los Dres. John F. Crary (entonces en el Centro Médico de la Universidad de Columbia ) y Peter T. Nelson ( Universidad de Kentucky ). [3] A pesar de cierta controversia, [4] [5] el término PARTE ha sido ampliamente adoptado, con los criterios de consenso citados más de 1130 veces hasta abril de 2023 según Google Scholar.
En la autopsia, el sello distintivo de PART es la presencia de ovillos neurofibrilares (NFT) de tipo Alzheimer compuestos de proteína tau anormal en las neuronas del lóbulo temporal medial , pero sin acumulación de péptido beta amiloide (Aβ 42) en las placas. [2] Esto finalmente conduce a la muerte neuronal y atrofia cerebral . [6] Se ha demostrado que el 18% de los cambios neuropatológicos de Alzheimer en casos de personas mayores cognitivamente normales y el 5% de los casos de personas mayores con deterioro cognitivo muestran este patrón de degeneración. [7] Los pacientes con PART grave suelen presentar un deterioro cognitivo leve o una demencia amnésica . [2]
Los pacientes con PART muestran ovillos neurofibrilares que son esencialmente idénticos a los que ocurren en la enfermedad de Alzheimer en etapa leve a moderada y otras tauopatías . [8] La patología amiloide es escasa o ausente en pacientes con PART. [2] [7] Si se encuentran pocas placas seniles , se puede implementar la clasificación de la fase Thal para diferenciar la patología como PART o AD. [7]
Los pacientes con PART pueden ser cognitivamente normales, con un deterioro cognitivo leve o dementes . [9] [7] Específicamente, se ha descubierto que las etapas más altas de la carga de enredos (es decir, Braak III o IV) en PART están asociadas con un deterioro más rápido en tareas que involucran memoria episódica y semántica junto con pruebas de velocidad de procesamiento y atención . [9] El estado 0 de Braak está restringido a la corteza, el estado l-ll está unido por la región transentorrinal y puede progresar a la región límbica del cerebro (estadio lll-lV). [10] PART se puede clasificar además como sintomático (deterioro cognitivo y demencia) y asintomático (sin signos de demencia). [7] [6] Una hipótesis actual sugiere que la demencia relacionada con PART podría ser poco frecuente en poblaciones más jóvenes, pero puede mostrar un inicio sintomático en personas de mayor edad (personas mayores de 90 años). [11] Dado que las personas mayores representan un segmento de rápido crecimiento de la población en todo el mundo, se necesita más investigación para comprender cómo el proceso patológico relacionado con PART puede manifestarse en síntomas clínicos específicos.
Además, las pruebas serológicas no se pueden utilizar para identificar a los pacientes PART y las resonancias magnéticas son las únicas herramientas de diagnóstico disponibles actualmente. [12]
Dadas las similitudes en el patrón de los ovillos neurofibrilares en PART, algunos científicos han argumentado que representan el mismo fenómeno. [13] [14] Sin embargo, otros han argumentado que existe evidencia suficiente para concluir que PART representa un proceso patológico. [15] Además, la presencia de Aβ 42 en la EA contribuye a la hiperfosforilación de tau y, en consecuencia, a su desarrollo en NFT. [16] [17] Aβ 42 está ausente en PART y debido a varios mecanismos subyacentes a la formación y mantenimiento de tau, sería necesario separar PART de AD debido a implicaciones con respecto al desarrollo de diagnósticos y terapias. [2] [18] [19]
PART se ha asociado con el haplotipo H1 de la proteína tau de asociación de microtúbulos ( MAPT ) y no se ha observado asociación con APOE ε4, un gen fuertemente vinculado a la EA. [2] [8] [19] Por lo tanto, otra pieza de evidencia que respalda la hipótesis de que PART representa una categoría de diagnóstico novedosa. También la transformación como resultado de la mutación tau en isoformas (3R y 4R) en el cromosoma 17 se ha relacionado con el Parkinson y la demencia frontotemporal . [18] La transformación en el gen tau en el cromosoma 17 se puede vincular a PART debido al hecho de que la proteína tau analizada a partir de PART NFT consta de isoformas 3R y 4R. [12] El gen MAPT produce diferentes isoformas de la proteína tau debido a los patrones de empalme del exón 10. [10]
Las herramientas de resonancia magnética, inmunotransferencia e inmunofluorescencia han permitido a los investigadores identificar y observar la agregación de la proteína tau tanto intra como intercelular, así como su interacción con otras proteínas. [2] [7] [18] La inmunohistoquímica de la autopsia cerebral de los casos PART revela que las NFT aparecen en el área del hipocampo , que participa en la formación de la memoria . [2] Además, el desarrollo de trazadores de tau específicos permite la obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), lo que permite la observación tanto intracelular como extracelular del comportamiento de la proteína tau. [10]
Debido a estos avances en imágenes y tinción, se ha identificado que tau está asociada con microtúbulos en las células neuronales. [20] La proteína Tau estabiliza los microtúbulos y participa en el rápido crecimiento de las dendritas , el transporte retrógrado y anterógrado intracelular y el mantenimiento de las neuronas. [20]
La proteína Tau se divide en tres segmentos, es decir, N-terminal (espaciamiento regulado de microtúbulos), C-terminal (polimerización de microtúbulos), dominio rico en prolina ( quinasa ) y dominio de unión a microtúbulos. [12] Tau en el cerebro de pacientes con tauopatías está hiperfosforilada, lo que hace que la proteína tau se disocia del microtúbulo y luego se agrega en una disposición de láminas con placas β . [12] Los casos PART se deben a la proporción anormal de las isoformas de la proteína tau (3 y 4 repeticiones de unión de microtúbulos) en las células neuronales, lo que resulta en su autoensamblaje y acumulación, lo que resulta en la formación de NFT en el cerebro. [12] [17] [18] El desprendimiento de tau de los microtúbulos hace que la neurona pierda su capacidad de sostenerse y, por lo tanto, finalmente pierda su función.
Inicialmente se pensó que la hiperfosforilación de la proteína tau era causada por Aβ 42 , pero como los casos de PART generalmente carecen de placas seniles, se investigaron otras causas. Una de esas causas me fue encontrada en la quinasa reguladora de la afinidad de los microtúbulos (MARK), ya que está involucrada en la fosforilación y desfosforilación de tau. [18] [19] La sobreexpresión del gen MARK produce una fosforilación excesiva de tau y, finalmente, la formación de NFT. [18] [19] Se sospecha que en una treonina (Thr 175 ), quinasas como GSK3β y MARK hiperfosforilan el residuo de proteína tau mutante. [20] También los investigadores han relacionado la supervivencia de NFT (mantenimiento de la proteína tau mutante) con la proteína de choque térmico 90 (HSP90), ya que HSP90 realiza dicha función en las células cancerosas y su inhibición resultó en la eliminación de agregados de tau in vivo . [18]
Hallazgos recientes sobre la regulación de tau han revelado que pequeños ARN no codificantes se unen a motivos de reconocimiento en los ARNm y silencian su expresión a través de la regulación postraduccional . [21] El miARN-219 se une al ARNm de tau y reprime la síntesis de la proteína tau , ya que en el cerebro modelo de mosca, la sobreexpresión de miARN-219 redujo la acumulación de proteína tau. [21]
Estas opciones enumeradas a continuación aún no se han vinculado ni especificado para el tratamiento PART, ya que la enfermedad aún no ha sido aceptada como un caso de anomalía único por parte de la comunidad médica. Por lo tanto, los tratamientos representan posibles opciones futuras según la investigación y los hallazgos en la literatura médica.
PU- DZ8 puede atravesar la barrera hematoencefálica y actuar sobre HSP90 para inhibirla. [18]
La estaurosporina , el azul de metileno y otros inhibidores de la quinasa pueden atravesar la barrera hematoencefálica e inhibir MARK, lo que en consecuencia regula negativamente la hiperfosforilación de la proteína tau y, en última instancia, su desprendimiento de los microtúbulos. [19]