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Quinasa 5 dependiente de ciclina

La quinasa 5 dependiente de ciclina es una proteína, y más específicamente una enzima, codificada por el gen Cdk5. Fue descubierto hace 15 años y se expresa de manera destacada en las neuronas postmitóticas del sistema nervioso central (SNC).

La molécula pertenece a la familia de las quinasas dependientes de ciclina . Las quinasas son enzimas que catalizan reacciones de fosforilación. Este proceso permite que el sustrato gane un grupo fosfato donado por un compuesto orgánico conocido como ATP. Las fosforilación son de vital importancia durante la glucólisis , por lo que las quinasas son una parte esencial de la célula debido a su papel en el metabolismo, la señalización celular y muchos otros procesos.

Estructura

Cdk5 es una serina/treonina quinasa dirigida por prolina, que se identificó por primera vez como un miembro de la familia CDK debido a su estructura similar a la CDC2/CDK1 en humanos, una proteína que desempeña un papel crucial en la regulación del ciclo celular.

El gen Cdk5 contiene 12 exones en una región que contiene alrededor de 5.000 nucleótidos (5 kb), según determinó Ohshima tras clonar el gen Cdk5 que pertenecía a un ratón.

Cdk5 tiene 292 aminoácidos y presenta estructuras de hélice α y de cadena β. [5]

Aunque Cdk5 tiene una estructura similar a otras quinasas dependientes de ciclina, sus activadores son muy específicos ( CDK5R1 y CDK5R2 ).

Algunas investigaciones [6] han informado que los estados activos de las proteínas quinasas difieren estructuralmente entre sí para preservar la geometría de su maquinaria para que la producción catalítica funcione correctamente. La quinasa Cdk5 también tiene un diseño original.

Cdk5 pertenece a las proteínas quinasas eucariotas (ePK). Una estructura cristalina del dominio catalítico de la proteína quinasa dependiente de AMPc mostró que contiene 2 lóbulos; por un lado, tiene un lóbulo pequeño, un N-terminal dispuesto como una estructura de lámina β antiparalela. Además, contiene motivos de nucleótidos como una forma de orientar el nucleótido para la transferencia de fosfo. Por otro lado, el lóbulo grande, un C-terminal, tiene forma helicoidal, lo que ayuda a identificar el sustrato e incluye residuos cruciales para la transferencia de fósforo.

funciones cdk5

Papel fisiológico

Dolor

Recientemente, Cdk5 se ha convertido en una quinasa esencial en las vías sensoriales. Informes recientes de Pareek et al. sugieren su necesidad en la señalización del dolor. CDK5 es necesario para el desarrollo adecuado del cerebro y, para activarse, debe asociarse con CDK5R1 o CDK5R2 . [7] [8] A diferencia de otras quinasas dependientes de ciclina, CDK5 tampoco requiere fosforilación en el bucle T. Por tanto, la unión con el activador es suficiente para activar la quinasa. [9]

Neuronas

Cdk5 es abundante y se expresa principalmente en las neuronas, donde fosforila polímeros proteicos de alto peso molecular llamados neurofilamentos, y la proteína tau asociada a microtúbulos, que abundan en el SNC (Sistema Nervioso Central). [10] La enzima participa en muchos aspectos del desarrollo y las funciones neuronales.

La función principal de Cdk5 cuando se trata de neuronas es asegurar una migración neuronal adecuada. Las neuronas enviarán tanto dendritas como axones para formar conexiones con otras neuronas para transmitir información, y Cdk5 regula este proceso. Para funcionar, Cdk5 necesita ser activada por p35 (estos 3 aminoácidos, Asp-259, Asn-266 y Ser-270, están involucrados en la formación de enlaces de hidrógeno con Cdk5 [11] ) o p39 (la isoforma de p35), que son dos de sus subunidades reguladoras específicas de neuronas. Esto significa que el nivel de expresión de p35 y p39 va a estar relacionado con la actividad de la enzima. Si hay una alta actividad de Cdk5 durante el desarrollo cerebral, sus activadores tendrán una alta expresión. De hecho, cuando se realizaron estudios en ratones sin p35 y p39, los resultados fueron los mismos que los observados en ratones sin Cdk5: hubo claras alteraciones de las estructuras laminares en la corteza cerebral, el bulbo olfatorio, el hipocampo. y el cerebelo. El correcto desarrollo y funcionalidad de estas áreas dependen de Cdk5, que se basa en la expresión correcta de p35 y p39. Además, Cdk5 colabora con la señalización de Reelin para asegurar la adecuada migración neuronal en el cerebro en desarrollo.

Cdk5 no sólo está implicado en la migración neuronal. La enzima también ayudará a gestionar la extensión de las neuritas, la formación de sinapsis y la transmisión sináptica. También vale la pena señalar que Cdk5 también regula el proceso de apoptosis, que es necesario para asegurar que las conexiones neuronales que se forman sean correctas. Además, debido a que Cdk5 también interviene en la regulación de la plasticidad sináptica, está implicada en los procesos de aprendizaje y formación de la memoria, así como en la creación de drogadicción.

Además de eso, Cdk5 modula la dinámica actina-citoesqueleto fosforilando Pak1 y filamina 1 y regula los microtúbulos fosforilando también tau, MAP1B, doblecortina, Nudel y CRMP, que son proteínas asociadas a microtúbulos. Una expresión inadecuada de Cdk5 generará defectos en estos sustratos que pueden provocar múltiples enfermedades. Por ejemplo, un defecto en la filamina 1 en humanos provoca heterotopía periventricular; y un defecto en Lis1 y doblecortina causará lisencefalia tipo 1. De hecho, cuatro miembros de una familia musulmana israelí consanguínea que sufrían lisencefalia-7 con hipoplasia cerebelosa tenían una mutación en el sitio de empalme en el gen Cdk5. [12] [13]

Abuso de drogas

Se ha demostrado que Cdk5 está directamente relacionado con el abuso de drogas. Sabemos que las drogas actúan en el sistema de recompensa, alcanzando su acción perturbando las vías de transducción de señales intracelulares. Cdk5 está involucrado en esas neuroseñales. [14] La adicción a las drogas es una clara consecuencia de una experiencia neuronal dependiente y de una plasticidad conductual . Cuando el consumo de drogas se convierte en un hábito repetitivo, se modifican varios componentes de la señalización de la dopamina, cambios en la expresión genética y cambios en los circuitos neuronales de las neuronas dopaminoceptivas.

Tomando el ejemplo de la cocaína, sus efectos son causados ​​por CREB (cAMP Response Element Binding), que conduce a un estallido transitorio en la expresión genética inmediata-temprana en el cuerpo estriado, y también por ΔFosB (que se acumula y persiste en las neuronas estriatales cuando el consumo de la droga es regular). Muchos estudios han revelado que la sobreexpresión de ΔFosB debido al abuso de drogas es la causa de una regulación positiva de Cdk5 (porque está aguas abajo de ΔFosB en el cuerpo estriado, incluido el núcleo accumbens).

Veamos ahora el papel de Cdk5 en todo esto. Se ha descubierto que con la exposición a drogas como la cocaína y con la presencia excesiva de ΔFosB, la cantidad de Cdk5 aumenta. Esto se debe a esos 2 factores que regulan positivamente p35, lo que activa la producción de la proteína Cdk5.

También se ha demostrado que esta enzima tiene un lugar importante en la regulación de la neurotransmisión de dopamina. De hecho, Cdk5 puede modificar el sistema de dopamina fosforilando DARPP-32. Sabemos que el núcleo accumbens está relacionado con las toxicomanías. Como consecuencia de la creciente cantidad de Cdk5, también hay un aumento en el número de ramas dendríticas y espinas, tanto las neuronas espinosas medias en el núcleo accumbens como las neuronas piramidales en la corteza prefrontal medial . De ahí su relación con el abuso de drogas y más específicamente con el sistema de recompensa, que se desencadena por el consumo de drogas.

Cdk5 es un estado de transición a la sobreexposición a drogas como la cocaína. Esto se puede explicar por el aumento de la expresión de Cdk5 en NA, PFC y VTA sólo cuando se trata de dosis frecuentes de cocaína significativamente cercanas en el tiempo.

Al analizar más a fondo la relación entre la proporción de Cdk5 y los efectos de la droga, se ha demostrado que existen diferencias significativas según la dosis y la frecuencia de consumo de la droga. [15] Por ejemplo, si la frecuencia de la dosis de cocaína se distribuye en el tiempo o se concentra en un solo y largo tiempo, los efectos de la cocaína estarán presentes aunque se produzca la producción de Cdk5 en el núcleo accumbens, en el área tegmental ventral , y la corteza prefrontal no aumentará. Sin embargo, cuando se trata de dosis frecuentes y muy próximas en el tiempo, los efectos de la cocaína no se manifiestan a pesar de la mayor proporción de Cdk5. Esas diferencias pueden explicarse por el hecho de que Cdk5 es un estado de transición a la sobreexposición a drogas como la cocaína.

Toda esta información debería centrarse ahora en encontrar un uso terapéutico para Cdk5, que puede reducir la sensación de recompensa cuando utilizamos drogas con regularidad. En primer lugar, se ha demostrado que el antagonista Cdk5, después de un largo tiempo de uso, actúa como inhibidor del crecimiento de dendritas espinosas en las neuronas del núcleo accumbens. De esta forma podríamos tratar las adicciones. En segundo lugar, podría utilizarse como forma de diagnosticar el abuso de drogas si decidimos controlar la cantidad de Cdk5 en el paciente. Esto es posible porque Cdk5 sólo se produce como recompensa por el uso de drogas, pero no como mediador o recompensa natural.

Páncreas

Aunque el papel principal de Cdk5 está relacionado con la migración neuronal, su impacto en el cuerpo humano no se limita al sistema nervioso. De hecho, Cdk5 juega un papel importante en el control de la secreción de insulina en el páncreas.

En realidad, esta enzima se ha encontrado en las células β pancreáticas y se ha demostrado que reduce la exocitosis de insulina mediante la fosforilación de L-VDCC (canal de Ca 2+ dependiente de voltaje tipo L ). [dieciséis]

Sistema inmunitario

Durante la activación de las células T , Cdk5 fosforila la coronina 1a, una proteína que contribuye al proceso de fagocitosis y regula la polarización de la actina . Por tanto, esta quinasa promueve la supervivencia y la motilidad de las células T. [17]

Cdk5 también participa en la producción de interleucina 2 (IL-2), una citocina implicada en la señalización celular , por parte de las células T. Para ello, interrumpe la represión de la transcripción de la interleucina 2 por la histona desacetilasa 1 (HDAC1) mediante la fosforilación de la proteína mSin3a. Esto reduce la capacidad del complejo HDAC1/mSin3a para unirse al promotor de IL-2, lo que conduce a una mayor producción de interleucina 2. [18]

Regulación de la exocitosis.

La exocitosis de las vesículas sinápticas también está regulada por CdK5, con la fosforilación de la proteína munc-18-a, indispensable para la secreción, ya que tiene una gran afinidad con un derivado del receptor SNAP (proteína SNARE). Esta fosforilación se demostró con la simulación de la secreción de células neuroendocrinas, ya que aumentó la actividad de Cdk5. Cuando se eliminó Cdk5, la secreción de noradrenalina disminuyó. [19]

Memoria

Gracias a un experimento con ratones se demostró una relación entre la memoria y Cdk5. Por un lado, los ratones no mostraron miedo integrado por una actividad previa cuando se inactivó Cdk5. En cambio, cuando se incrementó la actividad enzimática en el hipocampo -donde se almacenan los recuerdos- el miedo reapareció.

Remodelación del citoesqueleto de actina en el cerebro.

Durante la embriogénesis , Cdk5 es esencial para el desarrollo del cerebro, ya que es crucial para la regulación del citoesqueleto que a su vez es importante para la remodelación del cerebro. [20] Varios procesos neuronales: la señalización del dolor, la drogadicción, los cambios de comportamiento, la formación de recuerdos y el aprendizaje, relacionados con el desarrollo del cerebro, derivan de modificaciones rápidas en el citoesqueleto. Una remodelación negativa del citoesqueleto neuronal se asociará con una pérdida de sinapsis y neurodegeneración en enfermedades cerebrales, donde la actividad de Cdk5 está desregulada. Por tanto, la mayor parte de los sustratos de Cdk5 están relacionados con el esqueleto de actina; tanto los fisiológicos como los patológicos. Algunos de ellos han sido identificados en las últimas décadas: ephexin1, p27, Mst3, CaMKv, kalirin-7, RasGRF2, Pak1, WAVE1, neurabin-1, TrkB, 5-HT6R, talin, drebrin, synapsin I, synapsin III, CRMP1 , GKAP, SPAR, PSD-95 y LRRK2. [20]

Regulación del reloj circadiano

El reloj circadiano de los mamíferos está controlado por Cdk5 con la fosforilación de PER2. [21] [22] En el laboratorio, Cdk5 fue bloqueado en el SCN (núcleos supraquiasmáticos, un oscilador maestro del sistema circadiano), en consecuencia, se redujo el período de libre funcionamiento en ratones. Durante el período diurno, el Cdk5 fosforiló el PER2 [23] (en el residuo de serina 394), por lo que el criptocromo 1 (CRY1 [24] ) pudo interactuar fácilmente con él y el complejo PER2-CRY1 entró en el núcleo. El ciclo y período circadiano molecular se establecen adecuadamente gracias a la tarea de la Cdk5 como conductor nuclear de estas proteínas.

Regulador de la apoptosis celular y la supervivencia celular.

Además de todas las funciones mencionadas anteriormente, Cdk5 participa en numerosas funciones celulares, como la supervivencia de la movilidad celular, la apoptosis y la regulación genética. [25] [26]

La membrana plasmática, el citosol y la región perinuclear son los lugares donde se encuentran los activadores de Cdk5/p35. Sin embargo, Cdk5 también puede ser activada por la ciclina I, este regulador provoca un aumento en la expresión de proteínas de la familia BCl-2, que están asociadas con funciones antiapoptóticas.

Papel en la enfermedad

La explicación química de una amplia variedad de trastornos neurológicos conduce a la Cdk5; la fosforilación anormal de tau es una acción patológica llevada a cabo por esta quinasa y los ovillos neurofibrilares son sus consecuencias.

Enfermedades neurodegenerativas

Cdk5 juega un papel esencial en el sistema nervioso central. Durante el proceso de embriogénesis, esta quinasa es necesaria para el desarrollo del cerebro; y en cerebros adultos, Cdk5 es necesaria para muchos procesos neuronales; por ejemplo, el aprendizaje y la formación de recuerdos. Sin embargo, si se desregula la actividad de Cdk5, puede provocar enfermedades neurológicas realmente graves, como el Alzheimer, el Parkinson, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Huntington. [27]

Cdk5 forma un complejo con p25, lo que provoca apoptosis y neuroinflamación de las células nerviosas.

Cáncer

"Cdk5 está implicado en cánceres invasivos, aparentemente al reducir la actividad de la proteína reguladora de actina caldesmon" . [34]

Aunque Cdk5 no está mutado en los tejidos cancerosos, su actividad y expresión están desreguladas. La quinasa fosforila los supresores de tumores y los factores de transcripción , que participan en la progresión del ciclo celular. Cdk5 participa en la proliferación, migración, angiogénesis y también en la resistencia a la quimioterapia y la inmunidad antitumoral. También participa en las vías de señalización que conducen a la metástasis y regula el citoesqueleto y las adherencias focales . [35]

Un posible tratamiento contra el cáncer podría consistir en atacar a Cdk5 y evitar su unión a sus activadores y sustratos.

En estudios recientes [39] sobre radioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células grandes, se ha descubierto que el agotamiento de CDK5 disminuye el desarrollo del cáncer de pulmón y la resistencia a la radiación in vitro e in vivo. Se demostró que una disminución de Cdk5 reducía la expresión de TAZ, [40] un componente de la vía del hipotálamo . Como resultado, esta pérdida mitiga la activación de señales del hipotálamo. En consecuencia, Cdk5 puede tratarse como un objetivo para combatir el cáncer de pulmón.

Historia

CDK5 originalmente se llamó NCLK (quinasa neuronal similar a CDC2) debido a su motivo de fosforilación similar. CDK5 en combinación con un activador también se conoce como Tau Proteína Quinasa II. [41] Además, se ha informado que Cdk5 participa en la activación de las células T y desempeña un papel importante en el desarrollo de trastornos autoinmunes, como la esclerosis múltiple . [42]

Mapa de ruta interactivo

Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "NicotineDopaminergic_WP1602".

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa 5 dependiente de ciclina interactúa con diferentes moléculas y sustratos:

Referencias

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