Un gen supresor de tumores ( TSG ), o antioncogén , es un gen que regula una célula durante la división y replicación celular. [1] Si la célula crece sin control, resultará en cáncer . Cuando un gen supresor de tumores sufre una mutación, se produce una pérdida o reducción de su función. En combinación con otras mutaciones genéticas, esto podría permitir que la célula crezca de manera anormal. La pérdida de función de estos genes puede ser incluso más significativa en el desarrollo de cánceres humanos, en comparación con la activación de oncogenes . [2]
Los TSG se pueden agrupar en las siguientes categorías: genes cuidadores , genes guardianes y, más recientemente, genes paisajistas. Los genes cuidadores garantizan la estabilidad del genoma mediante la reparación del ADN y, posteriormente, cuando mutan, permiten que las mutaciones se acumulen. [3] Mientras tanto, los genes guardianes regulan directamente el crecimiento celular, ya sea inhibiendo la progresión del ciclo celular o induciendo la apoptosis . [3] Por último, los genes paisajistas regulan el crecimiento contribuyendo al entorno circundante; cuando mutan, pueden provocar un entorno que promueva la proliferación desregulada. [4] Los esquemas de clasificación están evolucionando a medida que se realizan avances médicos en campos que incluyen la biología molecular , la genética y la epigenética .
El descubrimiento de los oncogenes y su capacidad para desregular los procesos celulares relacionados con la proliferación y el desarrollo celular apareció por primera vez en la literatura, en contraposición a la idea de genes supresores de tumores. [5] Sin embargo, la idea de una mutación genética que conducía a un mayor crecimiento tumoral dio paso a otra posible idea genética de que los genes desempeñan un papel en la disminución del crecimiento celular y el desarrollo de las células. Esta idea no se solidificó hasta que Henry Harris realizó experimentos con hibridación de células somáticas en 1969. [6]
En los experimentos de Harris, las células tumorales se fusionaron con células somáticas normales para formar células híbridas. Cada célula tenía cromosomas de ambos padres y, al crecer, la mayoría de estas células híbridas no tenían la capacidad de desarrollar tumores dentro de los animales. [6] La supresión de la tumorigenicidad en estas células híbridas llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que los genes dentro de la célula somática normal tenían acciones inhibidoras para detener el crecimiento tumoral. [6] Esta hipótesis inicial finalmente condujo al descubrimiento del primer gen supresor de tumores clásico por Alfred Knudson , conocido como gen Rb, que codifica la proteína supresora de tumores del retinoblastoma . [5]
Alfred Knudson , pediatra y genetista del cáncer, propuso que para desarrollar retinoblastoma , se requieren dos mutaciones alélicas para perder copias funcionales de ambos genes Rb y provocar tumorigenicidad . [6] Knudson observó que el retinoblastoma a menudo se desarrollaba temprano en la vida en pacientes más jóvenes en ambos ojos, mientras que en algunos casos más raros el retinoblastoma se desarrollaba más tarde en la vida y solo era unilateral. [5] Este patrón de desarrollo único permitió a Knudson y a varios otros grupos científicos en 1971 plantear correctamente la hipótesis de que el desarrollo temprano del retinoblastoma fue causado por la herencia de una mutación de pérdida de función en un gen de la línea germinal RB seguida de una mutación posterior de novo en su alelo funcional del gen Rb . Se planteó la hipótesis de que la aparición más esporádica del desarrollo unilateral del retinoblastoma se desarrollaba mucho más tarde en la vida debido a dos mutaciones de novo que eran necesarias para perder por completo las propiedades supresoras de tumores. [5] Este hallazgo formó la base de la hipótesis de los dos impactos. Para verificar que la pérdida de función de los genes supresores de tumores provoca una mayor tumorigenicidad , se realizaron experimentos de eliminación intersticial en el cromosoma 13q14 para observar el efecto de la eliminación de los loci del gen Rb. Esta eliminación provocó un mayor crecimiento tumoral en el retinoblastoma, lo que sugiere que la pérdida o inactivación de un gen supresor de tumores puede aumentar la tumorigenicidad . [6]
A diferencia de los oncogenes , los genes supresores de tumores generalmente siguen la hipótesis de los dos impactos , que establece que ambos alelos que codifican una proteína en particular deben verse afectados antes de que se manifieste un efecto. [7] Si solo un alelo del gen está dañado, el otro aún puede producir suficiente cantidad de la proteína correcta para conservar la función adecuada. En otras palabras, los alelos supresores de tumores mutantes suelen ser recesivos , mientras que los alelos oncogénes mutantes suelen ser dominantes .
Propuesto por AG Knudson para casos de retinoblastoma. [7] Observó que el 40% de los casos estadounidenses fueron causados por una mutación en la línea germinal. Sin embargo, los padres afectados podrían tener hijos sin la enfermedad, pero los niños no afectados se convirtieron en padres de niños con retinoblastoma. [8] Esto indica que uno podría heredar una línea germinal mutada pero no presentar la enfermedad. Knudson observó que la edad de aparición del retinoblastoma seguía una cinética de segundo orden , lo que implica que eran necesarios dos eventos genéticos independientes. Reconoció que esto era consistente con una mutación recesiva que involucraba un solo gen, pero que requería una mutación bialélica. Los casos hereditarios implican una mutación heredada y una única mutación en el alelo normal. [8] El retinoblastoma no hereditario implica dos mutaciones, una en cada alelo. [8] Knudson también señaló que los casos hereditarios a menudo desarrollaban tumores bilaterales y los desarrollarían antes en la vida, en comparación con los casos no hereditarios en los que los individuos solo se veían afectados por un solo tumor. [8]
Existen excepciones a la regla de los dos resultados para los supresores de tumores, como ciertas mutaciones en el producto del gen p53 . Las mutaciones de p53 pueden funcionar como dominante negativo , lo que significa que una proteína p53 mutada puede impedir la función de la proteína natural producida a partir del alelo no mutado. [9] Otros genes supresores de tumores que no siguen la regla de los dos resultados son aquellos que exhiben haploinsuficiencia , incluido el PTCH en el meduloblastoma y el NF1 en el neurofibroma . Otro ejemplo es p27 , un inhibidor del ciclo celular, que cuando un alelo muta causa una mayor susceptibilidad al carcinógeno. [10]
Las proteínas codificadas por la mayoría de los genes supresores de tumores inhiben la proliferación o supervivencia celular . Por tanto, la inactivación de genes supresores de tumores conduce al desarrollo de tumores mediante la eliminación de proteínas reguladoras negativas . En la mayoría de los casos, las proteínas supresoras de tumores inhiben las mismas vías reguladoras celulares que son estimuladas por los productos de los oncogenes . [11] Si bien los genes supresores de tumores tienen la misma función principal, tienen varios mecanismos de acción que realizan sus productos transcritos, que incluyen los siguientes: [12]
La expresión de genes, incluidos los supresores de tumores, puede alterarse mediante alteraciones bioquímicas conocidas como metilación del ADN . [22] La metilación es un ejemplo de modificaciones epigenéticas, que comúnmente regulan la expresión en genes de mamíferos. La adición de un grupo metilo a las colas de histonas o directamente en el ADN hace que el nucleosoma se agrupe estrechamente, lo que restringe la transcripción de cualquier gen en esta región. Este proceso no sólo tiene la capacidad de inhibir la expresión genética, sino que también puede aumentar la posibilidad de mutaciones. Stephen Baylin observó que si las regiones promotoras experimentan un fenómeno conocido como hipermetilación, podría provocar errores de transcripción posteriores, silenciamiento de genes supresores de tumores, plegamiento incorrecto de proteínas y, finalmente, crecimiento del cáncer. Baylin et al. Se encontraron inhibidores de la metilación conocidos como azacitidina y decitabina . En realidad, estos compuestos pueden ayudar a prevenir el crecimiento del cáncer al inducir la reexpresión de genes previamente silenciados, deteniendo el ciclo celular de la célula tumoral y forzándola a realizar apoptosis. [23]
Actualmente se están investigando más ensayos clínicos sobre tratamientos para la hipermetilación, así como terapias alternativas de supresión de tumores que incluyen la prevención de la hiperplasia tisular, el desarrollo de tumores o la diseminación metastásica de tumores. [24] El equipo que trabaja con Wajed ha investigado la metilación del tejido neoplásico para algún día identificar opciones de tratamiento tempranas para la modificación genética que puedan silenciar el gen supresor de tumores. [25] Además de la metilación del ADN, otras modificaciones epigenéticas, como la desacetilación de histonas o las proteínas de unión a la cromatina, pueden impedir que la ADN polimerasa transcriba eficazmente secuencias deseadas, como las que contienen genes supresores de tumores.
La terapia génica se utiliza para restablecer la función de un tipo de gen mutado o eliminado. Cuando los genes supresores de tumores se alteran de una manera que da como resultado una expresión menor o nula , pueden surgir varios problemas graves para el huésped. Esta es la razón por la que los genes supresores de tumores se han estudiado y utilizado comúnmente para la terapia génica. Los dos enfoques principales que se utilizan actualmente para introducir material genético en las células son los métodos de administración virales y no virales. [25]
El método viral de transferir material genético aprovecha el poder de los virus . [25] Mediante el uso de virus que son resistentes a las alteraciones del material genético, los métodos virales de terapia génica para genes supresores de tumores han demostrado ser exitosos. [26] En este método, se utilizan vectores de virus. Los dos vectores más utilizados son los vectores adenovirales y los vectores adenoasociados . La manipulación genética in vitro de estos tipos de vectores es fácil y la aplicación in vivo es relativamente segura en comparación con otros vectores. [25] [27] Antes de insertar los vectores en los tumores del huésped, se preparan mutando o eliminando las partes de su genoma que controlan la replicación . Esto los hace más seguros para su inserción . Luego, el material genético deseado se inserta y se liga al vector. [26] En el caso de los genes supresores de tumores, se ha utilizado con éxito material genético que codifica p53 , el cual, tras su aplicación, ha mostrado una reducción en el crecimiento o proliferación tumoral . [27] [28]
El método no viral de transferencia de material genético se utiliza con menos frecuencia que el método viral. [25] [27] Sin embargo, el método no viral es un método de administración de genes más rentable, más seguro y disponible, sin mencionar que se ha demostrado que los métodos no virales inducen menos respuestas inmunes del huésped y no poseen restricciones en cuanto a tamaño o tamaño. longitud del material genético transferible. [25] La terapia génica no viral utiliza métodos químicos o físicos para introducir material genético en las células deseadas . [25] [27] Los métodos químicos se utilizan principalmente para la introducción de genes supresores de tumores y se dividen en dos categorías: plásmidos desnudos o plásmidos recubiertos de liposomas . [27] La estrategia del plásmido desnudo ha despertado interés debido a sus métodos fáciles de usar. [25] La inyección directa en los músculos permite que el plásmido sea absorbido por la célula de posibles tumores, donde el material genético del plásmido puede incorporarse al material genético de las células tumorales y revertir cualquier daño previo causado a los genes supresores de tumores. . [25] [27] El método del plásmido recubierto de liposomas también ha sido de interés recientemente, ya que produce una respuesta inmune del huésped relativamente baja y es eficiente con la focalización celular. [27] La cápsula cargada positivamente en la que está empaquetado el material genético ayuda con la atracción electrostática hacia las membranas cargadas negativamente de las células, así como hacia el ADN cargado negativamente de las células tumorales. [25] [27] De esta manera, los métodos no virales de terapia génica son muy eficaces para restaurar la función del gen supresor de tumores en células tumorales que han perdido parcial o totalmente esta función.
Las terapias genéticas virales y no virales mencionadas anteriormente se usan comúnmente, pero cada una tiene algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta. La limitación más importante que tienen estos métodos es la eficacia con la que las células tumorales del huésped absorben los vectores adenovirales y adenoasociados, los plásmidos desnudos o los plásmidos recubiertos de liposomas. Si no se logra una absorción adecuada por parte de las células tumorales del huésped, la reinserción introduce problemas como que el sistema inmunológico del huésped reconozca estos vectores o plásmidos y los destruya, lo que perjudica aún más la eficacia general del tratamiento de terapia génica. [28]
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A medida que el costo de la secuenciación del ADN continúa disminuyendo, se pueden secuenciar más cánceres. Esto permitirá el descubrimiento de nuevos supresores de tumores y puede aportar información sobre cómo tratar y curar diferentes tipos de cáncer en el futuro. Otros ejemplos de supresores de tumores incluyen pVHL , APC , CD95 , ST5 , YPEL3 , ST7 y ST14 , p16 , BRCA2 . [34]