Se cree que la LFS ocurre en aproximadamente 1 de cada 5000 personas en la población general. En Brasil existe una variante fundadora común, p.Arg337, que ocurre en aproximadamente 1 de cada 375 personas. [4] El LFS se hereda de forma autosómica dominante, lo que significa que una persona con LFS tiene un 50 % de posibilidades de transmitir el síndrome en cada embarazo (y un 50 % de posibilidades de no transmitir el síndrome). [5]
Presentación clínica
El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición temprana del cáncer, una amplia variedad de tipos de cáncer y el desarrollo de múltiples cánceres a lo largo de la vida. [6]
LFS: Mutaciones en TP53
TP53 es un gen supresor de tumores en el cromosoma 17 que normalmente ayuda en el control de la división y el crecimiento celular mediante su acción sobre el ciclo celular normal . Por lo general, TP53 se expresa debido a factores estresantes celulares, como el daño del ADN, y puede detener el ciclo celular para ayudar a reparar el daño reparable del ADN o puede inducir la apoptosis de una célula con un daño irreparable. La reparación del ADN "malo", o la apoptosis de una célula, previene la proliferación de células dañadas y el desarrollo del cáncer. [7]
Las variantes patógenas y probablemente patógenas en el gen TP53 pueden inhibir su función normal y permitir que las células con ADN dañado continúen dividiéndose. Si estas mutaciones del ADN no se controlan, algunas células pueden dividirse sin control y formar tumores (cánceres). Se ha demostrado que muchos individuos con síndrome de Li-Fraumeni son heterocigotos para una variante de TP53 . Estudios recientes han demostrado que entre el 60% y el 80% de las familias LFS clásicas albergan mutaciones detectables en TP53 en la línea germinal , la mayoría de las cuales son mutaciones sin sentido en el dominio de unión al ADN. [8] Estas mutaciones sin sentido causan una disminución en la capacidad de p53 para unirse al ADN, inhibiendo así el mecanismo normal de TP53 . [9]
Tipo LFS (LFS-L) :
Las familias que no se ajustan a los criterios del síndrome de Li-Fraumeni clásico se han denominado "tipo LFS". [8] Los individuos LFS-L generalmente no tienen ninguna variante detectable de TP53 y tienden a cumplir con los criterios de Birch o Eeles.
Clínico
Las neoplasias malignas clásicas del LFS (sarcoma, cáncer de mama, cerebro y glándulas suprarrenales) comprenden alrededor del 80% de todos los cánceres que ocurren en este síndrome.
El riesgo de desarrollar cualquier cáncer invasivo (excluido el cáncer de piel) es aproximadamente del 50 % a los 30 años (1 % en la población general) y del 90 % a los 70 años. El cáncer de mama de aparición temprana representa el 25 % de todos los cánceres en este país. síndrome. Le siguen los sarcomas de tejidos blandos (20%), el sarcoma óseo (15%) y los tumores cerebrales, especialmente los glioblastomas , (13%). Otros tumores observados en este síndrome incluyen leucemia , linfoma y carcinoma adrenocortical.
La siguiente tabla muestra la distribución del sitio del tumor de las variantes para las familias seguidas en el estudio LFS de la División de Epidemiología y Genética del Cáncer (DCEG) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI):
Base de datos TP53 2023 [10] (cortesía de NCI/DCEG; haga clic en la tabla para ampliar)
Alrededor del 95% de las mujeres con LFS desarrollan cáncer de mama a los 60 años; la mayoría de estos ocurren antes de los 45 años, lo que hace que las mujeres con este síndrome tengan casi un 100% de riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de su vida.
Riesgos de cáncer por sexo y edad [4]
Edad 20 años 40 años 60 años
Hombres 25% 40% 88%
Mujeres 18% 75% >95%
Diagnóstico
En 1990 se descubrió que las variantes de la línea germinal en el gen supresor de tumores TP53 eran la causa principal del síndrome de Li-Fraumeni. [11] [12]
El síndrome de Li-Fraumeni se diagnostica si una persona tiene una variante TP53 patógena o probablemente patógena y/o si se cumplen estos tres criterios clásicos: [13]
Al paciente le diagnosticaron un sarcoma a una edad temprana (menos de 45 años).
A un familiar de primer grado se le ha diagnosticado algún cáncer a una edad temprana (menos de 45 años).
A otro familiar de primer o segundo grado se le ha diagnosticado algún cáncer a una edad temprana (menos de 45 años) o un sarcoma a cualquier edad.
También se debe sospechar LFS en personas que cumplen con otros criterios publicados.
Criterios de Chompret revisados de 2015: [14]
Un probando con un tumor perteneciente al espectro tumoral LFS (cáncer de mama premenopáusico, sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, tumor del sistema nervioso central (SNC), carcinoma suprarrenocortical) antes de los 46 años Y al menos un familiar de primer o segundo grado con un Tumor LFS (excepto cáncer de mama si el probando tiene cáncer de mama) antes de los 56 años o con múltiples tumores; O
Un probando con múltiples tumores (excepto múltiples tumores de mama), dos de los cuales pertenecen al espectro tumoral LFS y el primero ocurrió antes de los 46 años; O
Un probando con carcinoma suprarrenocortical, tumor del plexo coroideo o rabdomiosarcoma de subtipo anaplásico embrionario, independientemente de los antecedentes familiares; O
Cáncer de mama antes de los 31 años
Criterios de Birch para el síndrome similar a Li Fraumeni: [15]
Un probando con cualquier cáncer infantil, sarcoma, tumor cerebral o carcinoma cortical suprarrenal diagnosticado antes de los 45 años, Y
Un familiar de primer o segundo grado con una enfermedad maligna típica de LFS (sarcoma, leucemia o cáncer de mama, cerebro o corteza suprarrenal) independientemente de la edad en el momento del diagnóstico, Y
Un familiar de primer o segundo grado con algún cáncer diagnosticado antes de los 60 años.
Criterios de Eeles para el síndrome similar a Li Fraumeni : [16]
Dos tumores diferentes que forman parte de LFS extendido en familiares de primer o segundo grado a cualquier edad (sarcoma, cáncer de mama, tumor cerebral, leucemia, carcinoma adrenocortical, melanoma, cáncer de próstata y cáncer de páncreas).
Si una persona tiene antecedentes personales o familiares relacionados con LFS, debe discutir los riesgos, beneficios y limitaciones de las pruebas genéticas con su proveedor de atención médica o un asesor genético.
Gestión
El asesoramiento genético y las pruebas genéticas para el gen TP53 pueden confirmar el diagnóstico de LFS. [17] Las personas con LFS requieren exámenes de detección de cáncer tempranos y regulares siguiendo el "Protocolo de Toronto": [17] [18] [19]
Niños y adultos se someten a un examen físico anual completo cada 6 a 12 meses.
Todos los pacientes consultan a un médico de inmediato para evaluar los síntomas y enfermedades persistentes.
Ultrasonido de abdomen y pelvis cada 3 a 4 meses desde el nacimiento hasta los 18 años
Colonoscopia y endoscopia superior cada 2 a 5 años a partir de los 25 años o 5 años antes del cáncer gastrointestinal más temprano conocido en la familia.
Examen dermatológico anual a partir de los 18 años.
Resonancia magnética anual de cuerpo entero
Resonancia magnética cerebral anual y examen neurológico.
Antígeno prostático específico (AP) anual a partir de los 40 años
Concientización sobre los senos a partir de los 18 años
Examen clínico de mama cada 6 a 12 meses a partir de los 20 años
Resonancia magnética mamaria anual de 20 a 29 años; Resonancia magnética mamaria anual alternando con mamografía entre los 30 y los 75 años
Consideración de la mastectomía (cirugía para extirpar el tejido mamario) para reducir el riesgo
Las familias y las personas deberían considerar participar en un grupo de apoyo de pares [20] [21]
Referencias
^ Custódio G, Parise GA, Kiesel Filho N, Komechen H, Sabbaga CC, Rosati R, et al. (Julio 2013). "Impacto del cribado y la vigilancia neonatal de la mutación TP53 R337H en la detección temprana de tumores adrenocorticales infantiles". Revista de Oncología Clínica . 31 (20): 2619–2626. doi :10.1200/JCO.2012.46.3711. PMC 3808236 . PMID 23733769.
^ Li FP, Fraumeni JF (octubre de 1969). "Sarcomas de tejidos blandos, cáncer de mama y otras neoplasias. ¿Un síndrome familiar?". Anales de Medicina Interna . 71 (4): 747–752. doi :10.7326/0003-4819-71-4-747. PMID 5360287. S2CID 7540982.
^ Varley JM (marzo de 2003). "Mutaciones de la línea germinal TP53 y síndrome de Li-Fraumeni". Mutación humana . 21 (3): 313–320. doi : 10.1002/humu.10185 . PMID 12619118.
^ ab Mai PL, Mejor AF, Peters JA, DeCastro RM, Khincha PP, Loud JT, et al. (Diciembre de 2016). "Riesgos de cáncer primero y posteriores entre los portadores de la mutación TP53 en la cohorte del síndrome de Li-Fraumeni del Instituto Nacional del Cáncer". Cáncer . 122 (23): 3673–3681. doi :10.1002/cncr.30248. PMC 5115949 . PMID 27496084.
^ de Andrade KC, Frone MN, Wegman-Ostrosky T, Khincha PP, Kim J, Amadou A, et al. (Enero de 2019). "Estimaciones de prevalencia poblacional variable de variantes de TP53 de la línea germinal: un análisis basado en gnomAD". Mutación humana . 40 (1): 97-105. doi :10.1002/humu.23673. PMC 6296902 . PMID 30352134.
^ Hisada M, Garber JE, Fung CY, Fraumeni JF, Li FP (abril de 1998). "Múltiples cánceres primarios en familias con síndrome de Li-Fraumeni". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 90 (8): 606–611. doi : 10.1093/jnci/90.8.606 . PMID 9554443.
^ Zerdoumi Y, Lanos R, Raad S, Flaman JM, Bougeard G, Frebourg T, et al. (julio de 2017). "Las mutaciones de la línea germinal TP53 dan como resultado un defecto constitutivo de la unión del ADN de p53 y la respuesta transcripcional al daño del ADN". Genética Molecular Humana . 26 (14): 2591–2602. doi :10.1093/hmg/ddx106. PMC 5886078 . PMID 28369373.
^ ab Malkin D (2011). "Síndrome de Li-Fraumeni". En Levine AJ (ed.). Genes y cáncer . vol. 2. págs. 475–484. doi :10.1177/1947601911413466. PMC 3135649 . PMID 21779515.
^ Ford JM, Hanawalt PC (septiembre de 1995). "Los fibroblastos homocigotos del síndrome de Li-Fraumeni para mutaciones de p53 son deficientes en la reparación global del ADN, pero exhiben una reparación acoplada a la transcripción normal y una mayor resistencia a los rayos UV". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (19): 8876–8880. doi : 10.1073/pnas.92.19.8876 . PMC 41070 . PMID 7568035.
^ "Base de datos TP53: gráficos estadísticos". tp53.isb-cgc.org . Consultado el 15 de julio de 2024 .
^ Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF, Nelson CE, Kim DH y col. (noviembre de 1990). "Mutaciones de la línea germinal p53 en un síndrome familiar de cáncer de mama, sarcomas y otras neoplasias". Ciencia . 250 (4985): 1233–1238. doi :10.1126/ciencia.1978757. PMID 1978757.
^ Srivastava S, Zou ZQ, Pirollo K, Blattner W, Chang EH (diciembre de 1990). "Transmisión por línea germinal de un gen p53 mutado en una familia propensa al cáncer con síndrome de Li-Fraumeni". Naturaleza . 348 (6303): 747–749. doi :10.1038/348747a0. PMID 2259385.
^ Li FP, Garber JE, Dreyfus MG, Blattner WA, Fraumeni JF, Sandberg AA (enero de 1990). "Seguimiento de cáncer familiar con radiorresistencia in vitro". Lanceta . 335 (8682): 176–177. doi :10.1016/0140-6736(90)90056-b. PMID 1967474.
^ Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman JM, Charbonnier C, Fermey P, Belotti M, et al. (Julio de 2015). "Revisando el síndrome de Li-Fraumeni de portadores de la mutación TP53". Revista de Oncología Clínica . 33 (21): 2345–2352. doi :10.1200/JCO.2014.59.5728. PMID 26014290.
^ Birch JM, Heighway J, Teare MD, Kelsey AM, Hartley AL, Tricker KJ y otros. (Diciembre de 1994). "Estudios de vinculación en una familia Li-Fraumeni con mayor expresión de la proteína p53 pero sin mutación de la línea germinal en p53". Revista británica de cáncer . 70 (6): 1176-1181. doi :10.1038/bjc.1994.468. PMC 2033684 . PMID 7981072.
^ Eeles RA (enero de 1993). "Pruebas predictivas de mutaciones de la línea germinal en el gen p53: ¿se responden todas las preguntas?". Revista europea de cáncer . 29A (10): 1361-1365. doi :10.1016/0959-8049(93)90001-v. PMID 8398258.
^ ab Kratz CP, Achatz MI, Brugières L, Frebourg T, Garber JE, Greer MC, et al. (junio de 2017). "Recomendaciones de detección de cáncer para personas con síndrome de Li-Fraumeni". Investigación clínica del cáncer . 23 (11): e38-e45. doi :10.1158/1078-0432.CCR-17-0408. PMID 28572266.
^ Villani A, Shore A, Wasserman JD, Stephens D, Kim RH, Druker H, et al. (septiembre de 2016). "Vigilancia bioquímica y por imágenes en portadores de mutación de línea germinal TP53 con síndrome de Li-Fraumeni: seguimiento de 11 años de un estudio observacional prospectivo". La lanceta. Oncología . 17 (9): 1295-1305. doi :10.1016/S1470-2045(16)30249-2. PMID 27501770.
^ Vogel WH (2017). "Síndrome de Li-Fraumeni". Revista del médico avanzado en oncología . 8 (7): 742–746. PMC 6188099 . PMID 30333936.
^ Plumridge G, Metcalfe A, Coad J, Gill P (septiembre de 2012). "El papel de los grupos de apoyo para ayudar a las familias a afrontar una condición genética y discutir la información sobre riesgos genéticos". Expectativas de salud: una revista internacional sobre la participación pública en la atención sanitaria y las políticas sanitarias . 15 (3): 255–266. doi :10.1111/j.1369-7625.2011.00663.x. ISSN 1369-7625. PMC 5060625 . PMID 21332619.
^ Asociación LF. "Hogar". Asociación LFS . Consultado el 20 de julio de 2024 .
Otras lecturas
Schneider K, Zelley K, Nichols KE, Garber J (1993). "Síndrome de Li-Fraumeni". En Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA (eds.). GeneReviews® . Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301488 . Consultado el 2 de julio de 2024 .
