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Bioquímica de la enfermedad de Alzheimer.

La bioquímica de la enfermedad de Alzheimer , la causa más común de demencia , aún no se comprende muy bien. La enfermedad de Alzheimer (EA) ha sido identificada como una proteopatía : una enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas debido a la acumulación de proteína beta amiloide (Aβ) plegada anormalmente en el cerebro . [1] La beta amiloide es un péptido corto que es un subproducto proteolítico anormal de la proteína transmembrana precursora de la beta amiloide (APP), cuya función no está clara, pero se cree que está involucrada en el desarrollo neuronal . [2] Las presenilinas son componentes del complejo proteolítico implicados en el procesamiento y degradación de APP. [3] [4]

Los monómeros beta amiloide son solubles y contienen regiones cortas de lámina beta y estructuras secundarias de hélice de poliprolina II en solución, [5] aunque son en gran medida alfa hélice en las membranas; [6] sin embargo, en concentraciones suficientemente altas, sufren un cambio conformacional dramático para formar una estructura terciaria rica en láminas beta que se agrega para formar fibrillas de amiloide . [7] Estas fibrillas y formas oligoméricas de Aβ se depositan fuera de las neuronas en formaciones conocidas como placas seniles . Existen diferentes tipos de placas, incluidas las difusas , compactas , con núcleo o neuríticas , así como depósitos de Aβ en las paredes de los pequeños vasos sanguíneos del cerebro llamados angiopatía amiloide cerebral . [8] [9]

La EA también se considera una tauopatía debido a la agregación anormal de la proteína tau , una proteína asociada a microtúbulos expresada en neuronas que normalmente actúa para estabilizar los microtúbulos en el citoesqueleto celular . Como la mayoría de las proteínas asociadas a microtúbulos , la tau normalmente está regulada por fosforilación ; sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, la tau hiperfosforilada se acumula como filamentos helicoidales pares [10] que a su vez se agregan en masas dentro de los cuerpos de células nerviosas conocidas como ovillos neurofibrilares y como neuritas distróficas asociadas con placas amiloides. Aunque se sabe poco sobre el proceso de ensamblaje de filamentos, se ha demostrado que el agotamiento de una proteína prolil isomerasa de la familia de las parvulinas acelera la acumulación de tau anormal. [11] [12]

La neuroinflamación también participa en la compleja cascada que conduce a la patología y los síntomas de la EA. Una considerable evidencia patológica y clínica documenta cambios inmunológicos asociados con la EA, incluido el aumento de las concentraciones de citocinas proinflamatorias en la sangre y el líquido cefalorraquídeo. [13] [14] Aún no se comprende completamente si estos cambios pueden ser una causa o una consecuencia de la EA, pero la inflamación dentro del cerebro, incluido el aumento de la reactividad de la microglía residente hacia los depósitos de amiloide, se ha implicado en la patogénesis y la progresión de la EA. . [15] Gran parte de la bioquímica conocida de la enfermedad de Alzheimer se ha descifrado mediante investigaciones que utilizan modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer .

Neuropatología

A nivel macroscópico , la EA se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y determinadas regiones subcorticales. Esto da como resultado una atrofia grave de las regiones afectadas, incluida la degeneración en el lóbulo temporal y el lóbulo parietal , y partes de la corteza frontal y la circunvolución del cíngulo . [dieciséis]

Tanto las placas amiloides como los ovillos neurofibrilares son claramente visibles mediante microscopía en los cerebros con EA. [17] Las placas son depósitos densos, en su mayoría insolubles , de proteínas y material celular fuera y alrededor de las neuronas. Los ovillos son fibras retorcidas insolubles que se acumulan dentro de la célula nerviosa. Aunque muchas personas mayores desarrollan algunas placas y ovillos, los cerebros de los pacientes con EA los tienen en mucha mayor medida y en diferentes ubicaciones del cerebro. [18]

Características bioquímicas

Fundamental para la comprensión de la enfermedad de Alzheimer son los eventos bioquímicos que conducen a la acumulación de placas de beta amiloide y ovillos de proteína tau. Un delicado equilibrio de las enzimas secretasas regula la acumulación de beta amiloide. Recientemente, se ha destacado un vínculo entre la actividad neuronal colinérgica y la actividad de la alfa-secretasa, [19] que puede desalentar la deposición de proteínas beta-amiloides en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer ha sido identificada como una enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas , o proteopatía , debido a la acumulación de proteínas beta-amiloide plegadas anormalmente en los cerebros de pacientes con EA. [1] La acumulación anormal de beta amiloide se puede detectar primero mediante un análisis del líquido cefalorraquídeo y luego mediante una tomografía por emisión de positrones (PET). [20]

Aunque la EA comparte mecanismos fisiopatológicos con las enfermedades priónicas , no es transmisible en la naturaleza, como lo son las enfermedades priónicas. [21] Cualquier transmisibilidad que pueda tener se limita únicamente a eventos iatrogénicos extremadamente raros de terapias derivadas de donantes que ya no se utilizan. [22] El beta-amiloide, también escrito Aβ, es un péptido corto que es un subproducto proteolítico de la proteína transmembrana precursora de amiloide (APP), cuya función no está clara, pero se cree que está involucrada en el desarrollo neuronal. Las presenilinas son componentes de un complejo proteolítico implicado en el procesamiento y degradación de APP. [4] Aunque los monómeros beta amiloide son inofensivos, sufren un cambio conformacional dramático en una concentración suficientemente alta para formar una estructura terciaria rica en lámina beta que se agrega para formar fibrillas de amiloide [7] que se depositan fuera de las neuronas en formaciones densas conocidas como placas seniles o placas neuríticas , en agregados menos densos como placas difusas y, a veces, en las paredes de pequeños vasos sanguíneos del cerebro en un proceso llamado angiopatía amiloide o angiopatía congofílica .

La EA también se considera una tauopatía debido a la agregación anormal de la proteína tau , una proteína asociada a microtúbulos expresada en neuronas que normalmente actúa para estabilizar los microtúbulos en el citoesqueleto celular . Como la mayoría de las proteínas asociadas a microtúbulos, la tau normalmente está regulada por fosforilación ; sin embargo, en pacientes con EA, la tau hiperfosforilada se acumula como pares de filamentos helicoidales [10] que a su vez se agregan en masas dentro de los cuerpos de células nerviosas conocidas como ovillos neurofibrilares y como neuritas distróficas asociadas con placas amiloides.

Se reducen los niveles del neurotransmisor acetilcolina (ACh). También suelen reducirse los niveles de otros neurotransmisores, la serotonina , la norepinefrina y la somatostatina . La reposición de ACh mediante anticolinesterasas es un modo de tratamiento aprobado por la FDA. Se ha propuesto un método alternativo para estimular los receptores de ACh de tipos M1-M3 mediante agonistas sintéticos que tienen una velocidad más lenta de disociación del receptor como colinomimético de próxima generación en la enfermedad de Alzheimer [15] .

Mecanismos de enfermedad

Si bien las características histológicas generales de la EA en el cerebro se han caracterizado bien, se han propuesto varias hipótesis diferentes con respecto a la causa principal. Entre las hipótesis más antiguas se encuentra la hipótesis colinérgica , que sugiere que la deficiencia en la señalización colinérgica inicia la progresión de la enfermedad. [23] Las teorías actuales establecen que tanto el plegamiento incorrecto de la proteína tau dentro de la célula como la agregación de beta amiloide fuera de la célula inician la cascada que conduce a la patología de la EA. [24] [25] Las hipótesis potenciales más nuevas proponen factores metabólicos, [26] alteraciones vasculares, [27] y una inflamación crónicamente elevada en el cerebro [28] como factores que contribuyen a la EA. La hipótesis de la iniciación molecular de la beta amiloide se ha vuelto dominante entre muchos investigadores hasta la fecha. [29] Las hipótesis del amiloide y la tau son las más aceptadas.

hipótesis tau

La hipótesis de que tau es el principal factor causal se ha basado desde hace mucho tiempo en la observación de que la deposición de placas amiloides no se correlaciona bien con la pérdida de neuronas. [30] Se ha propuesto un mecanismo de neurotoxicidad basado en la pérdida de la proteína tau estabilizadora de los microtúbulos que conduce a la degradación del citoesqueleto. [31] Sin embargo, no se ha llegado a un consenso sobre si la hiperfosforilación de tau precede o es causada por la formación de agregados anormales de filamentos helicoidales. [32] El apoyo a la hipótesis de la tau también se deriva de la existencia de otras enfermedades conocidas como tauopatías en las que la misma proteína está claramente mal plegada. [33] Sin embargo, la mayoría de los investigadores apoyan la hipótesis alternativa de que el amiloide es el agente causal principal. [32]

hipótesis amiloide

La hipótesis del amiloide se descubrió porque el gen del precursor beta amiloide APP se encuentra en el cromosoma 21 , y los pacientes con trisomía 21 (más conocida como síndrome de Down ) que tienen una copia adicional del gen presentan trastornos similares a los de la EA a los 40 años de edad. [34] [35] La hipótesis del amiloide apunta a la citotoxicidad de las fibrillas de amiloide agregadas maduras, que se cree que son la forma tóxica de la proteína responsable de alterar la homeostasis de los iones de calcio de la célula y, por lo tanto, inducir la apoptosis . [36] Esta hipótesis está respaldada por la observación de que niveles más altos de una variante de la proteína beta amiloide que se sabe que forma fibrillas más rápidamente in vitro se correlacionan con un inicio más temprano y un mayor deterioro cognitivo en modelos de ratón [37] y con el diagnóstico de EA en humanos. [38] Sin embargo, los mecanismos para la entrada de calcio inducida, o las propuestas de mecanismos citotóxicos alternativos, por las fibrillas maduras no son obvios. [ se necesita aclaración ]

Diagrama de flujo que muestra el papel de la apomorfina en la enfermedad de Alzheimer.

Una variación más reciente de la hipótesis amiloide identifica la especie citotóxica como una forma intermedia mal plegada de beta amiloide, que no es ni un monómero soluble ni un polímero agregado maduro sino una especie oligomérica , posiblemente toroidal o en forma de estrella con un canal central [39] que puede inducir la apoptosis perforando físicamente la membrana celular. [40] Esta hipótesis del canal iónico postula que los oligómeros de Aβ soluble y no fibrilar forman canales iónicos de membrana que permiten la entrada de calcio no regulada a las neuronas. [41] Una alternativa relacionada sugiere que un oligómero globular localizado en procesos dendríticos y axones en las neuronas es la especie citotóxica. [42] [43] Se demostró que los agregados prefibrilares podían romper la membrana. [44]

La hipótesis de las fibrillas citotóxicas presenta un objetivo claro para el desarrollo de fármacos: inhibir el proceso de fibrilación. Gran parte del trabajo inicial de desarrollo de compuestos de plomo se ha centrado en esta inhibición; [45] [46] [47] También se informa que la mayoría reduce la neurotoxicidad, pero la teoría del oligómero tóxico implicaría que la prevención del ensamblaje oligomérico es el proceso más importante [48] [49] [50] o que se encuentra un mejor objetivo aguas arriba, por ejemplo en la inhibición del procesamiento de APP a beta amiloide. [51] Por ejemplo, se observó que la apomorfina mejoraba significativamente la función de la memoria al completar con éxito el laberinto acuático de Morris . [48]

(o)Aβ42 intracelular soluble

Dos artículos han demostrado que el oligomérico (o)Aβ42 (una especie de Aβ), en forma intracelular soluble, inhibe agudamente la transmisión sináptica , una fisiopatología que caracteriza la EA (en sus primeras etapas), al activar la caseína quinasa 2 . [52] [53]

Hipótesis inflamatoria

La evidencia convergente sugiere que una respuesta inflamatoria sostenida en el cerebro es una característica modificadora central de la patología de la EA y puede ser un factor modificador clave en la patogénesis de la EA. [54] [55] Los cerebros de los pacientes con EA exhiben varios marcadores de aumento de la señalización inflamatoria. [56] [57] [58] La hipótesis inflamatoria propone que la inflamación crónicamente elevada en el cerebro es un componente crucial de la cascada de amiloide [59] en las primeras fases de la EA y magnifica la gravedad de la enfermedad en las últimas etapas de la EA. El Aβ está presente en cerebros sanos y cumple una función fisiológica vital en la recuperación de lesiones neuronales, protección contra infecciones y reparación de la barrera hematoencefálica; [60] sin embargo, se desconoce cómo la producción de Aβ comienza a exceder la capacidad de eliminación del cerebro. e inicia la progresión de la EA. Una posible explicación es que el Aβ hace que la microglía , la célula inmune residente del cerebro, se active y secrete moléculas de señalización proinflamatorias, llamadas citocinas , que reclutan otras microglías locales. [61] Si bien la activación microglial aguda, como en respuesta a una lesión, es beneficiosa y permite que la microglía elimine el Aβ y otros desechos celulares mediante fagocitosis, la microglía activada crónicamente exhibe una menor eficiencia en la eliminación de Aβ. [54] A pesar de esta capacidad reducida de eliminación de AB, la microglía activada continúa secretando citocinas proinflamatorias como las interleucinas 1β y 6 (IL-6, IL-1β) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), así como oxígeno reactivo. especies que alteran el funcionamiento sináptico saludable [62] y eventualmente causan muerte neuronal. [63] La pérdida del funcionamiento sináptico y la posterior muerte neuronal es responsable de los deterioros cognitivos y la pérdida de volumen en regiones clave del cerebro que están asociadas con la EA. [64] IL-1B, IL-6 y TNF-a provocan una mayor producción de oligómeros de Aβ, así como una hiperfosforilación de tau, lo que lleva a una activación continua de la microglía y crea un mecanismo de alimentación directa en el que la producción de Aβ aumenta y la eliminación de Aβ disminuye. provocando eventualmente la formación de placas de Aβ. [65] [66]

Hipótesis colinérgica histórica

La hipótesis colinérgica del desarrollo de la EA fue propuesta por primera vez en 1976 por Peter Davies y AJF Maloney. [67] Afirmó que el Alzheimer comienza como una deficiencia en la producción de acetilcolina , un neurotransmisor vital . Gran parte de las primeras investigaciones terapéuticas se basaron en esta hipótesis, incluida la restauración de los "núcleos colinérgicos". Sobre la base de esta hipótesis se investigó la posibilidad de una terapia de reemplazo celular. Todos los medicamentos contra el Alzheimer de primera generación se basan en esta hipótesis y funcionan para preservar la acetilcolina mediante la inhibición de las acetilcolinesterasas (enzimas que descomponen la acetilcolina). Estos medicamentos, aunque a veces son beneficiosos, no han dado lugar a una cura. En todos los casos, han servido únicamente para tratar los síntomas de la enfermedad y no la han detenido ni revertido. Estos resultados y otras investigaciones han llevado a la conclusión de que las deficiencias de acetilcolina pueden no ser una causa directa, sino que son el resultado de un daño generalizado al tejido cerebral, un daño tan generalizado que las terapias de reemplazo celular probablemente no sean prácticas.

Los hallazgos más recientes se centran en los efectos de las proteínas mal plegadas y agregadas, la beta amiloide y la tau: las anomalías de la proteína tau pueden iniciar la cascada de la enfermedad, luego los depósitos de beta amiloide hacen progresar la enfermedad. [32]

Consumo de glucosa

El cerebro humano es uno de los órganos metabólicamente más activos del cuerpo y metaboliza una gran cantidad de glucosa para producir energía celular en forma de trifosfato de adenosina (ATP). [68] A pesar de sus altas demandas de energía, el cerebro es relativamente inflexible en su capacidad para utilizar sustratos para la producción de energía y depende casi por completo de la glucosa circulante para sus necesidades energéticas. [69] Esta dependencia de la glucosa pone al cerebro en riesgo si se interrumpe el suministro de glucosa o si su capacidad para metabolizar la glucosa se vuelve defectuosa. Si el cerebro no es capaz de producir ATP, las sinapsis no se pueden mantener y las células no pueden funcionar, lo que en última instancia conduce a un deterioro de la cognición. [69]

Los estudios de imágenes han demostrado una menor utilización de la glucosa en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer en las primeras etapas de la enfermedad, antes de que aparezcan signos clínicos de deterioro cognitivo. Esta disminución del metabolismo de la glucosa empeora a medida que se desarrollan los síntomas clínicos y progresa la enfermedad. [70] [71] Los estudios han encontrado una disminución del 17% al 24% en el metabolismo cerebral de la glucosa en pacientes con enfermedad de Alzheimer, en comparación con controles de la misma edad. [72] Desde entonces, numerosos estudios de imágenes han confirmado esta observación.

Se encuentran tasas anormalmente bajas de metabolismo cerebral de la glucosa en un patrón característico en el cerebro con enfermedad de Alzheimer, particularmente en las cortezas cingulada posterior, parietal, temporal y prefrontal. Se cree que estas regiones del cerebro controlan múltiples aspectos de la memoria y la cognición . Este patrón metabólico es reproducible e incluso se ha propuesto como herramienta de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Además, la disminución del metabolismo cerebral de la glucosa (DCGM) se correlaciona con la densidad de la placa y los déficits cognitivos en pacientes con enfermedad más avanzada. [72] [73]

La disminución del metabolismo cerebral de la glucosa (DCGM) puede no ser únicamente un artefacto de la pérdida de células cerebrales, ya que ocurre en pacientes asintomáticos con riesgo de enfermedad de Alzheimer, como los pacientes homocigotos para la variante épsilon 4 del gen de la apolipoproteína E (APOE4, un factor de riesgo genético). para la enfermedad de Alzheimer), así como en formas hereditarias de la enfermedad de Alzheimer. [74] Dado que DCGM ocurre antes de que ocurran otros cambios clínicos y patológicos, es poco probable que se deba a la gran pérdida celular observada en la enfermedad de Alzheimer. [69]

En estudios de imágenes con adultos jóvenes portadores de APOE4, donde no había signos de deterioro cognitivo, se detectó una disminución del metabolismo cerebral de la glucosa (DCGM) en las mismas áreas del cerebro que los sujetos mayores con la enfermedad de Alzheimer. [74] Sin embargo, DCGM no es exclusivo de los operadores APOE4. Cuando se diagnostica la enfermedad de Alzheimer, la DCGM se produce en los genotipos APOE3/E4, APOE3/E3 y APOE4/E4. [75] Por lo tanto, DCGM es un biomarcador metabólico del estado de la enfermedad. [76]

señalización de insulina

Durante la última década se ha establecido una conexión entre la enfermedad de Alzheimer y la diabetes, ya que también se ha observado resistencia a la insulina , que es un sello característico de la diabetes , en cerebros de sujetos con enfermedad de Alzheimer. [77] Las especies de amiloide β oligoméricas neurotóxicas disminuyen la expresión de los receptores de insulina en la superficie de las células neuronales [78] y suprimen la señalización neuronal de la insulina. [77] Se ha sugerido que los gangliósidos neuronales , que participan en la formación de microdominios lipídicos de membrana , facilitan la eliminación de los receptores de insulina de la superficie neuronal inducida por β-amiloide. [79] En la enfermedad de Alzheimer, las especies oligoméricas de amiloide-β desencadenan la señalización de TNF-α . [77] La ​​activación de la quinasa N-terminal c-Jun por el TNF-α a su vez activa las quinasas relacionadas con el estrés y da como resultado la fosforilación de la serina IRS-1, que posteriormente bloquea la señalización de la insulina. [77] [80] [81] La resistencia a la insulina resultante contribuye al deterioro cognitivo. En consecuencia, aumentar la sensibilidad y la señalización neuronal de la insulina puede constituir un nuevo enfoque terapéutico para tratar la enfermedad de Alzheimer. [82] [83]

Estrés oxidativo

El estrés oxidativo se está convirtiendo en un factor clave en la patogénesis de la EA. [84] Se cree que la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) desempeña un papel fundamental en la acumulación y depósito de beta amiloide en la EA. [85] Los cerebros de pacientes con EA tienen niveles elevados de daño oxidativo del ADN tanto en el ADN nuclear como en el mitocondrial , pero el ADN mitocondrial tiene niveles aproximadamente 10 veces más altos que el ADN nuclear. [86] Las mitocondrias envejecidas pueden ser el factor crítico en el origen de la neurodegeneración en la EA. [85] Incluso las personas con deterioro cognitivo leve , la fase entre el envejecimiento normal y la demencia temprana, tienen un mayor daño oxidativo en su ADN cerebral nuclear y mitocondrial [87] (ver Envejecimiento del cerebro ). Las roturas de doble cadena (DSB) del ADN que ocurren naturalmente surgen en las células humanas en gran medida a partir de roturas de una sola cadena inducidas por diversos procesos, incluida la actividad de especies reactivas de oxígeno, topoisomerasas e hidrólisis debido a fluctuaciones térmicas. [88] En las neuronas, los DSB son inducidos por una topoisomerasa de tipo II como parte del proceso fisiológico de formación de la memoria. [89] Los DSB están presentes tanto en neuronas como en astrocitos en el hipocampo humano postmortem de pacientes con EA en un nivel más alto que en individuos sin EA. [90] La EA se asocia con una acumulación de DSB en neuronas y astrocitos en el hipocampo y la corteza frontal desde las primeras etapas en adelante. [91] Los DSB aumentan en las proximidades de las placas amiloides en el hipocampo, lo que indica un papel potencial del Aβ en la acumulación de DSB o viceversa. [90] El mecanismo predominante para reparar las roturas de la doble cadena del ADN es la unión de extremos no homólogos (NHEJ), un mecanismo que utiliza el complejo de proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK). La actividad de unión final y los niveles de proteína de la subunidad catalítica ADN-PK son significativamente más bajos en los cerebros con EA que en los cerebros normales. [92]

Hipótesis del colesterol

La hipótesis del colesterol es una combinación de la hipótesis del amiloide, la hipótesis tau y, potencialmente, la hipótesis inflamatoria. Se demostró que el colesterol está en la fase anterior a la producción de amiloide y tau. [93] El colesterol se produce en los astrocitos y se envía a las neuronas donde activa la producción de amiloide a través de un proceso llamado presentación de sustrato . El proceso requirió apoE. La regulación de la producción de Tau por parte del colesterol no se comprende tan bien, pero la eliminación de la enzima de síntesis de colesterol SREBP2 disminuyó la fosforilación de Tau. [94] La inmunidad innata desencadena la síntesis de colesterol y las células absorben el colesterol. [95] Presumiblemente, una célula del cerebro muere con la vejez y esto desencadena la inmunidad innata. Se necesitan más estudios para vincular directamente la hipótesis inflamatoria con la síntesis de colesterol en el cerebro.

Hipótesis de reelin

Un estudio de 1994 [96] demostró que los cambios isoprenoides en la enfermedad de Alzheimer difieren de los que ocurren durante el envejecimiento normal y que, por lo tanto, esta enfermedad no puede considerarse como resultado de un envejecimiento prematuro . Durante el envejecimiento, el cerebro humano muestra un aumento progresivo de los niveles de dolicol , una reducción de los niveles de ubiquinona , pero concentraciones relativamente sin cambios de colesterol y dolichilfosfato. En la enfermedad de Alzheimer, la situación se invierte con niveles reducidos de dolicol y niveles elevados de ubiquinona . Las concentraciones de dolichilfosfato también aumentan, mientras que el colesterol permanece sin cambios. El aumento del transportador de azúcar dolichil fosfato puede reflejar una mayor tasa de glicosilación en el cerebro enfermo y el aumento del antioxidante endógeno ubiquinona, un intento de proteger el cerebro del estrés oxidativo , por ejemplo inducido por la peroxidación lipídica . [96] Ropren, identificado previamente en Rusia, es neuroprotector en un modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer. [97] [98]

Una hipótesis relativamente reciente, basada principalmente en experimentos con roedores, vincula la aparición de la enfermedad de Alzheimer con la hipofunción de la gran proteína extracelular reelina . Es evidente una disminución de reelina en la corteza entorrinal humana, donde normalmente se inicia la enfermedad [99], mientras que también se informa un aumento compensatorio de los niveles de reelina en otras estructuras cerebrales de los pacientes. [100] De importancia clave, la sobreexpresión de reelina rescata las capacidades cognitivas de los ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer [101] y de los ratones que sobreexpresan la proteína τ. [102] Un modelo reciente a nivel de circuito propuso un mecanismo de cómo el agotamiento de reelin conduce al deterioro temprano de la memoria episódica, sentando así las bases teóricas de la hipótesis de reelin. [103]

Hipótesis de inestabilidad genética grande.

Un análisis bioinformático realizado en 2017 [104] reveló que genes humanos extremadamente grandes están significativamente sobreexpresados ​​en el cerebro y participan en la arquitectura postsináptica. Estos genes también están muy enriquecidos en términos de ontología genética (GO) de adhesión celular y, a menudo, se asignan a sitios cromosómicos frágiles. [105] La mayoría de los productos genéticos de riesgo de enfermedad de Alzheimer conocidos, incluida la proteína precursora de amiloide (APP) y la gamma-secretasa, así como los receptores APOE y los loci de riesgo GWAS, participan en mecanismos de adhesión celular similares. Se concluyó que la disfunción de la adhesión celular y sináptica es fundamental para la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, y que la inestabilidad mutacional de los grandes genes de adhesión sináptica puede ser el desencadenante etiológico de la alteración de la neurotransmisión y la pérdida sináptica en el envejecimiento cerebral. Como ejemplo típico, esta hipótesis explica el locus de riesgo APOE de la EA en el contexto de la señalización de su receptor de lipoproteína gigante, LRP1b, que es un gran gen supresor de tumores con expresión específica del cerebro y también se asigna a un sitio frágil cromosómico inestable. La hipótesis de la inestabilidad de los genes grandes sitúa el mecanismo de daño del ADN en el centro de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer.

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