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O-GlcNAc

O -GlcNAc es una modificación postraduccional que se encuentra en los residuos de serina y treonina definidos por un enlace β-glucosídico entre el hidroxilo de la cadena lateral y la N -acetilglucosamina. El resto GlcNAc se muestra en rojo.

O -GlcNAc (abreviatura de GlcNAc ligada a O o β- N- acetilglucosamina ligada a O ) es una modificación postraduccional enzimática reversible que se encuentra en losresiduos de serina y treonina de las proteínas del núcleo citoplásmico . La modificación se caracteriza por un enlace β-glucosídico entre el grupo hidroxilo de las cadenas laterales de serina o treonina y N -acetilglucosamina (GlcNAc) . La O -GlcNAc se diferencia de otras formas de glicosilación de proteínas : (i) la O -GlcNAc no se alarga ni se modifica para formar estructuras de glucano más complejas , (ii) la O -GlcNAc se encuentra casi exclusivamente en proteínas nucleares y citoplasmáticas en lugar de proteínas de membrana y secretoras. proteínas , y (iii) O -GlcNAc es una modificación altamente dinámica que se transforma más rápidamente que las proteínas que modifica. O -GlcNAc se conserva en los metazoos . [1]

Serina en un polipéptido sin modificaciones (arriba) y con una modificación O -GlcNAc (abajo). ( PDB : 4GYW)

Debido a la naturaleza dinámica de O -GlcNAc y su presencia en los residuos de serina y treonina, la O -GlcNAcilación es similar a la fosforilación de proteínas en algunos aspectos. Si bien hay aproximadamente 500 quinasas y 150 fosfatasas que regulan la fosforilación de proteínas en humanos, solo hay 2 enzimas que regulan el ciclo de O -GlcNAc: O -GlcNAc transferasa (OGT) y O -GlcNAcasa (OGA) catalizan la adición y eliminación de O -GlcNAc, respectivamente. [2] OGT utiliza UDP-GlcNAc como azúcar donante para la transferencia de azúcar. [3]

Reportada por primera vez en 1984, esta modificación postraduccional se ha identificado desde entonces en más de 5.000 proteínas. [4] [5] Se han informado numerosas funciones funcionales para la O -GlcNAcilación, incluida la comunicación cruzada con la fosforilación de serina/treonina, la regulación de las interacciones proteína-proteína , la alteración de la estructura de la proteína o la actividad enzimática, el cambio de la localización subcelular de la proteína y la modulación de la estabilidad y degradación de la proteína . [1] [6] Se ha identificado que numerosos componentes de la maquinaria de transcripción de la célula están siendo modificados por O -GlcNAc, y muchos estudios han informado vínculos entre O -GlcNAc, la transcripción y la epigenética . [7] [8] Muchos otros procesos celulares están influenciados por O -GlcNAc, como la apoptosis , el ciclo celular y las respuestas al estrés . [9] Como UDP-GlcNAc es el producto final de la vía biosintética de hexosamina, que integra el metabolismo de aminoácidos , carbohidratos , ácidos grasos y nucleótidos , se ha sugerido que O -GlcNAc actúa como un " sensor de nutrientes " y responde a la estado metabólico de la célula. [10] La desregulación de O -GlcNAc se ha implicado en muchas patologías, incluidas la enfermedad de Alzheimer , el cáncer , la diabetes y los trastornos neurodegenerativos . [11]

Descubrimiento

El radiomarcaje con GalT de proteínas celulares con UDP-[ 3H ]galactosa seguido de β-eliminación produjo Galβ1-4GlcNAcitol, lo que sugiere que el sustrato para GalT era O -GlcNAc. [ 3H ]galactosa radiomarcada mostrada en rojo.

En 1984, el laboratorio Hart estaba investigando residuos terminales de GlcNAc en las superficies de timocitos y linfocitos . Se utilizó β-1,4-galactosiltransferasa de leche bovina , que reacciona con residuos terminales de GlcNAc, para realizar el radiomarcaje con UDP-[ 3H ]galactosa. La β-eliminación de residuos de serina y treonina demostró que la mayor parte de la [ 3H ]galactosa estaba unida a proteínas O -glucosídicamente; La cromatografía reveló que el principal producto de eliminación β era Galβ1-4GlcNAcitol. La insensibilidad al tratamiento con péptido N -glicosidasa proporcionó evidencia adicional de GlcNAc ligada a O. La permeabilización de las células con detergente antes del radiomarcaje aumentó en gran medida la cantidad de [ 3H ]galactosa incorporada en Galβ1-4GlcNAcitol, lo que llevó a los autores a concluir que la mayoría de los residuos de monosacáridos de GlcNAc unidos a O eran intracelulares. [12]

Mecanismo

La O -GlcNAcilación de residuos de serina y treonina está controlada dinámicamente por OGT y OGA.

O -GlcNAc es generalmente una modificación dinámica que puede activarse y desactivarse mediante ciclos de varias proteínas. Se cree que algunos residuos están modificados constitutivamente por O -GlcNAc. [13] [14] La OGT instala la modificación O -GlcNAc en un mecanismo bi-bi secuencial en el que el azúcar donante, UDP-GlcNAc, se une primero a la OGT y luego a la proteína sustrato. [15] OGA elimina la modificación de O -GlcNAc en un mecanismo de hidrólisis que implica asistencia anquimérica (catálisis asistida por sustrato) para producir la proteína no modificada y GlcNAc. [16] Si bien se han informado estructuras cristalinas tanto para OGT [15] como para OGA, [17] [18] los mecanismos exactos por los cuales OGT y OGA reconocen los sustratos no se han dilucidado por completo. A diferencia de la glicosilación ligada a N , para la cual la glicosilación se produce en una secuencia consenso específica (Asn-X-Ser/Thr, donde X es cualquier aminoácido excepto Pro), no se ha identificado una secuencia consenso definitiva para O -GlcNAc. En consecuencia, predecir los sitios de modificación de O -GlcNAc es un desafío y la identificación de sitios de modificación generalmente requiere métodos de espectrometría de masas . Para OGT, los estudios han demostrado que el reconocimiento del sustrato está regulado por una serie de factores que incluyen motivos de escalera de aspartato [19] y asparagina [20] en la luz del dominio TPR superhelicoidal , residuos del sitio activo [21] y proteínas adaptadoras. [22] Como las estructuras cristalinas han demostrado que OGT requiere que su sustrato esté en una conformación extendida, se ha propuesto que OGT tiene preferencia por sustratos flexibles. [21] En experimentos cinéticos in vitro que midieron la actividad de OGT y OGA en un panel de sustratos proteicos, se demostró que los parámetros cinéticos para OGT eran variables entre varias proteínas, mientras que los parámetros cinéticos para OGA eran relativamente constantes entre varias proteínas. Este resultado sugirió que OGT es el "socio principal" en la regulación de O -GlcNAc y OGA reconoce principalmente sustratos a través de la presencia de O -GlcNAc en lugar de la identidad de la proteína modificada. [13]

Izquierda : Modelo de ncOGT de longitud completa en complejo con sustrato peptídico CKII y UDP. [15] Los colores indican el dominio TPR (gris), la región N-terminal del dominio catalítico (rosa claro), el dominio intermedio (verde claro), la región C-terminal del dominio catalítico (azul claro), el sustrato peptídico CKII (verde) y UDP (cian). Derecha : Estructura del dímero OGA D175N humano en complejo con el sustrato peptídico TAB1 O -GlcNAcilado. Los monómeros se muestran en azul-blanco/amarillo claro con los respectivos sustratos peptídicos en azul/amarillo. (PD: 5VVU)

Detección y caracterización

Existen varios métodos para detectar la presencia de O -GlcNAc y caracterizar los residuos específicos modificados.

Lectinas

La aglutinina de germen de trigo , una lectina vegetal , es capaz de reconocer residuos terminales de GlcNAc y, por tanto, se utiliza a menudo para la detección de O -GlcNAc. Esta lectina se ha aplicado en cromatografía de afinidad de lectinas para el enriquecimiento y detección de O -GlcNAc. [23]

Anticuerpos

Comúnmente se usan anticuerpos Pan- O -GlcNAc que reconocen la modificación O -GlcNAc en gran medida independientemente de la identidad de la proteína modificada. Estos incluyen RL2, [24] un anticuerpo IgG generado contra proteínas del complejo de poro nuclear O -GlcNAcilado , y CTD110.6, [25] un anticuerpo IgM generado contra un péptido inmunogénico con una única modificación de serina O -GlcNAc. Se ha informado que otros anticuerpos específicos de O -GlcNAc tienen cierta dependencia de la identidad de la proteína modificada. [26]

Etiquetado metabólico

Se han desarrollado muchos indicadores químicos metabólicos para identificar O -GlcNAc. Los informadores químicos metabólicos son generalmente análogos de azúcar que llevan un resto químico adicional que permite una reactividad adicional. Por ejemplo, la GlcNAc peracetilada (Ac 4 GlcNAz) es un azúcar azido permeable a las células que se desesterifica intracelularmente mediante esterasas a GlcNAz y se convierte en UDP-GlcNAz en la vía de recuperación de hexosamina. OGT puede utilizar UDP-GlcNAz como donante de azúcar para producir la modificación O -GlcNAz. [27] La ​​presencia del azúcar azido se puede visualizar mediante sondas químicas bioortogonales que contienen alquinos en una reacción de cicloadición azida-alquino . Estas sondas pueden incorporar etiquetas fácilmente identificables como el péptido FLAG , la biotina y las moléculas de colorante . [27] [28] También se han utilizado etiquetas de masa basadas en polietilenglicol (PEG) para medir la estequiometría de O -GlcNAc. La conjugación de moléculas de PEG de 5 kDa conduce a un cambio de masa para las proteínas modificadas: las proteínas más fuertemente O -GlcNAciladas tendrán múltiples moléculas de PEG y, por lo tanto, migrarán más lentamente en la electroforesis en gel . [29] Se han informado otros indicadores químicos metabólicos que contienen azidas o alquinos (generalmente en las posiciones 2 o 6). [30] En lugar de análogos de GlcNAc, se pueden usar análogos de GalNAc, además de que UDP-GalNAc está en equilibrio con UDP-GlcNAc en las células debido a la acción de la UDP-galactosa-4'-epimerasa (GALE) . Se descubrió que el tratamiento con Ac 4 GalNAz daba como resultado un marcado mejorado de O -GlcNAc en relación con Ac 4 GlcNAz, posiblemente debido a un cuello de botella en el procesamiento de la pirofosforilasa UDP-GlcNAc de GlcNAz-1-P a UDP-GlcNAz. [31] Se ha demostrado que Ac 3 GlcN-β-Ala-NBD-α-1-P(Ac-SATE) 2 , un indicador químico metabólico que se procesa intracelularmente a un análogo de UDP-GlcNAc marcado con fluoróforo, logra una Marcaje fluorescente paso a paso de O -GlcNAc en células vivas. [32]

Marcaje quimioenzimático para la detección de O -GlcNAc. GalT Y289L transfiere GalNAz a O -GlcNAc, proporcionando un control para la química de clic. Se pueden conjugar varias sondas mediante cicloadición azida-alquino. La conexión de una etiqueta de masa PEG5K permite la visualización de la estequiometría de O -GlcNAc.

También se puede utilizar el marcaje metabólico para identificar parejas de unión de proteínas O -GlcNAciladas. El grupo N -acetilo puede alargarse para incorporar un resto diazirina . El tratamiento de células con Ac 3 GlcNDAz-1-P(Ac-SATE) 2 peracetilado y protegido con fosfato conduce a la modificación de proteínas con O -GlcNDAz. Luego, la irradiación UV induce el fotoentrecruzamiento entre las proteínas que llevan la modificación O -GlcNDaz y las proteínas que interactúan. [33]

Se han identificado algunos problemas con varios informadores químicos metabólicos, por ejemplo, su uso puede inhibir la vía biosintética de hexosamina, [30] es posible que OGA no los reconozca y, por lo tanto, no puedan capturar el ciclo de O -GlcNAc, [34] o pueden incorporarse en modificaciones de glicosilación además de O -GlcNAc como se observa en las proteínas secretadas. [35] Los reporteros químicos metabólicos con mangos químicos en la posición N -acetilo también pueden etiquetar proteínas acetiladas, ya que el grupo acetilo puede hidrolizarse en análogos de acetato que pueden utilizarse para la acetilación de proteínas. [36] Además, se ha identificado que los monosacáridos per- O -acetilados reaccionan con cisteínas, lo que conduce a una S -glicosilación artificial. [37] Esto ocurre a través de un mecanismo de eliminación-adición. [38]

Etiquetado quimioenzimático

El etiquetado quimioenzimático proporciona una estrategia alternativa para incorporar identificadores para la química de clic . El sistema de etiquetado enzimático Click-IT O -GlcNAc, desarrollado por el grupo Hsieh-Wilson y posteriormente comercializado por Invitrogen , utiliza una enzima GalT Y289L mutante que es capaz de transferir azidogalactosa (GalNAz) a O -GlcNAc. [28] [39] La presencia de GalNAz (y por lo tanto también O -GlcNAc) se puede detectar con varias sondas que contienen alquinos con etiquetas identificables como biotina, [39] moléculas de tinte, [28] y PEG. [29]

Biosensor FRET para O -GlcNAc. En condiciones altas de O -GlcNAc, GafD se unirá al grupo O -GlcNAc en el sustrato peptídico CKII, acercando CFP e YFP para FRET. Se pueden fusionar diversas secuencias de localización para localizar el sensor en diversos compartimentos celulares, por ejemplo, núcleo, citoplasma y membrana plasmática.

Biosensor de transferencia de energía por resonancia de Förster

Se ha desarrollado un biosensor de proteínas diseñado que puede detectar cambios en los niveles de O -GlcNAc utilizando la transferencia de energía por resonancia de Förster . Este sensor consta de cuatro componentes unidos en el siguiente orden: proteína fluorescente cian (CFP), un dominio de unión a O -GlcNAc (basado en GafD, una lectina sensible a la β - O -GlcNAc terminal), un péptido CKII que es un conocido Sustrato OGT y proteína fluorescente amarilla (YFP). Tras la O -GlcNAcilación del péptido CKII, el dominio GafD se une al resto O -GlcNAc, acercando los dominios CFP e YFP y generando una señal FRET. La generación de esta señal es reversible y puede usarse para monitorear la dinámica de O -GlcNAc en respuesta a diversos tratamientos. Este sensor puede estar codificado genéticamente y utilizarse en células. [40] La adición de una secuencia de localización permite dirigir este sensor de O -GlcNAc al núcleo, el citoplasma o la membrana plasmática. [41]

Espectrometría de masas

Los enfoques bioquímicos como la transferencia Western pueden proporcionar evidencia que respalde que una proteína es modificada por O -GlcNAc; La espectrometría de masas (MS) puede proporcionar evidencia definitiva sobre la presencia de O -GlcNAc. Los estudios glicoproteómicos aplicando MS han contribuido a la identificación de proteínas modificadas por O -GlcNAc.

Como O -GlcNAc es subestequiométrico y se produce supresión de iones en presencia de péptidos no modificados, generalmente se realiza un paso de enriquecimiento antes del análisis de espectrometría de masas. Esto se puede lograr utilizando lectinas, anticuerpos o etiquetado químico. La modificación de O -GlcNAc es lábil bajo métodos de fragmentación inducida por colisión, como la disociación inducida por colisión (CID) y la disociación por colisión de mayor energía (HCD) , por lo que estos métodos de forma aislada no son fácilmente aplicables para el mapeo del sitio O -GlcNAc. HCD genera iones fragmentados característicos de las N -acetilhexosaminas que pueden usarse para determinar el estado de O -GlcNAcilación. [42] Para facilitar el mapeo del sitio con HCD, se puede utilizar la eliminación β seguida de la adición de Michael con ditiotreitol (BEMAD) para convertir la modificación lábil de O -GlcNAc en una etiqueta de masa más estable. Para el mapeo BEMAD de O -GlcNAc, la muestra debe tratarse con fosfatasa; de lo contrario, se pueden detectar otras modificaciones postraduccionales de serina/treonina, como la fosforilación. [43] La disociación por transferencia de electrones (ETD) se utiliza para el mapeo de sitios, ya que la ETD causa la escisión del esqueleto peptídico y deja intactas las modificaciones postraduccionales como O -GlcNAc. [44]

Los estudios proteómicos tradicionales realizan EM en tándem en las especies más abundantes en los espectros de masas de barrido completo, lo que prohíbe la caracterización completa de las especies de menor abundancia. Una estrategia moderna para la proteómica dirigida utiliza etiquetas isotópicas, por ejemplo, dibromuro, para marcar proteínas O -GlcNAciladas. Este método permite la detección algorítmica de especies de baja abundancia, que luego se secuencian mediante MS en tándem. [45] La EM en tándem dirigida y la asignación de glicopéptidos dirigida permiten la identificación de secuencias peptídicas O -GlcNAciladas. Una sonda de ejemplo consta de una etiqueta de afinidad de biotina, un silano escindible con ácido, un motivo de recodificación isotópica y un alquino. [46] [47] [48] Es posible realizar un mapeo de sitios inequívoco para péptidos con un solo residuo de serina/treonina. [49]

El procedimiento general para este método de glicoproteómica dirigida a isótopos (IsoTaG) es el siguiente:

Estructura de la sonda IsoTaG. La sonda consta de una etiqueta de afinidad de biotina (rojo), un conector (negro), un silano escindible con ácido (azul), un motivo de codificación de isótopos (verde) y un alquino (púrpura).
  1. Etiquetar metabólicamente O -GlcNAc para instalar O -GlcNAz en proteínas
  2. Utilice la química de clic para vincular la sonda IsoTaG a O -GlcNAz
  3. Utilice perlas de estreptavidina para enriquecer las proteínas marcadas
  4. Trate las perlas con tripsina para liberar péptidos no modificados.
  5. Escinda glicopéptidos recodificados isotópicamente de perlas usando ácido suave
  6. Obtenga un espectro de masas de escaneo completo a partir de glicopéptidos recodificados isotópicamente
  7. Aplicar algoritmo para detectar firmas isotópicas únicas de la sonda
  8. Realice una EM en tándem en las especies recodificadas isotópicamente para obtener secuencias de aminoácidos de glicopéptidos.
  9. Buscar en la base de datos de proteínas secuencias identificadas

Se han desarrollado otras metodologías para el perfil cuantitativo de O -GlcNAc utilizando marcaje isotópico diferencial. [50] Las sondas de ejemplo generalmente consisten en una etiqueta de afinidad de biotina, un conector escindible (escindible por ácido o fotoescindible), una etiqueta isotópica pesada o ligera y un alquino. [51] [52]

Estrategias para manipularoh-GlcNAc

Se han desarrollado varias estrategias químicas y genéticas para manipular O -GlcNAc, tanto en todo el proteoma como en proteínas específicas.

Métodos químicos

Se han informado inhibidores de moléculas pequeñas tanto para OGT [53] [54] como para OGA [55] [56] que funcionan en células o in vivo . Los inhibidores de OGT dan como resultado una disminución global de O -GlcNAc mientras que los inhibidores de OGA dan como resultado un aumento global de O -GlcNAc; Estos inhibidores no pueden modular la O -GlcNAc en proteínas específicas.

La inhibición de la vía biosintética de la hexosamina también puede disminuir los niveles de O -GlcNAc. Por ejemplo, los análogos de la glutamina, la azaserina y la 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), pueden inhibir la GFAT , aunque estas moléculas también pueden afectar de forma no específica otras vías. [57]

Síntesis de proteínas

La ligación de proteínas expresadas se ha utilizado para preparar proteínas modificadas con O -GlcNAc de una manera específica de sitio. Existen métodos para la incorporación de la síntesis de péptidos en fase sólida de serina, treonina o cisteína modificada con GlcNAc. [58] [59]

Métodos genéticos

Mutagénesis dirigida al sitio

Mutagénesis dirigida al sitio para manipular O -GlcNAc. La mutagénesis S/T-to-A previene la modificación de O -GlcNAc en ese residuo. La mutagénesis S/T-to-C permite la generación de la modificación S -GlcNAc, un análogo estructural de O -GlcNAc que no se hidroliza fácilmente con OGA.

La mutagénesis dirigida al sitio de residuos de serina o treonina modificados con O -GlcNAc a alanina se puede utilizar para evaluar la función de O -GlcNAc en residuos específicos. Como la cadena lateral de la alanina es un grupo metilo y, por tanto, no puede actuar como un sitio O -GlcNAc, esta mutación elimina eficazmente de forma permanente la O -GlcNAc en un residuo específico. Si bien la fosforilación de serina/treonina puede modelarse mediante mutagénesis a aspartato o glutamato , que tienen cadenas laterales de carboxilato cargadas negativamente , ninguno de los 20 aminoácidos canónicos recapitula suficientemente las propiedades de O -GlcNAc. [60] Se ha utilizado la mutagénesis al triptófano para imitar la masa estérica de O -GlcNAc, aunque el triptófano es mucho más hidrofóbico que O -GlcNAc. [61] [62] La mutagénesis también puede perturbar otras modificaciones postraduccionales, por ejemplo, si una serina se fosforila u O -GlcNAcilación alternativamente, la mutagénesis de alanina elimina permanentemente las posibilidades tanto de fosforilación como de O -GlcNAcilación.

S-GlcNAc

La espectrometría de masas identificó S -GlcNAc como una modificación postraduccional encontrada en residuos de cisteína. Los experimentos in vitro demostraron que OGT podría catalizar la formación de S -GlcNAc y que OGA es incapaz de hidrolizar S -GlcNAc. [63] Aunque un informe anterior sugirió que OGA es capaz de hidrolizar tioglucósidos, esto solo se demostró en el aril tioglucósido para- nitrofenol -S -GlcNAc; el para -nitrotiofenol es un grupo saliente más activado que un residuo de cisteína. [64] Estudios recientes han respaldado el uso de S -GlcNAc como modelo estructural enzimáticamente estable de O -GlcNAc que puede incorporarse mediante síntesis de péptidos en fase sólida o mutagénesis dirigida al sitio. [65] [60] [58] [66]

OGT diseñado

Las construcciones de fusión de un nanocuerpo y OGT truncado con TPR permiten la O -GlcNAcilación específica de proteínas inducida por proximidad en las células. El nanocuerpo puede dirigirse hacia etiquetas proteicas, por ejemplo, GFP , que están fusionadas a la proteína diana, o el nanocuerpo puede dirigirse hacia proteínas endógenas. Por ejemplo, un nanocuerpo que reconoce una secuencia EPEA C-terminal puede dirigir la actividad enzimática OGT a la α-sinucleína . [67]

Funciones deoh-GlcNAc

apoptosis

Se ha sugerido que la apoptosis, una forma de muerte celular controlada, está regulada por O -GlcNAc. En varios cánceres, se ha informado que los niveles elevados de O -GlcNAc suprimen la apoptosis. [68] [69] Se ha informado que la caspasa-3 , la caspasa-8 y la caspasa-9 están modificadas por O -GlcNAc. La caspasa-8 se modifica cerca de sus sitios de escisión/activación; La modificación de O -GlcNAc puede bloquear la escisión y activación de caspasa-8 por impedimento estérico. La reducción farmacológica de O -GlcNAc con 5 S -GlcNAc aceleró la activación de caspasa, mientras que el aumento farmacológico de O -GlcNAc con tiamet-G inhibió la activación de caspasa. [62]

Epigenética

Escritores y borradores

Las proteínas que regulan la genética a menudo se clasifican en escritoras, lectoras y borradoras, es decir, enzimas que instalan modificaciones epigenéticas, proteínas que reconocen estas modificaciones y enzimas que eliminan estas modificaciones. [70] Hasta la fecha, se ha identificado O -GlcNAc en las enzimas escritora y borradora. O -GlcNAc se encuentra en múltiples ubicaciones en EZH2 , la subunidad catalítica de metiltransferasa de PRC2 , y se cree que estabiliza EZH2 antes de la formación del complejo PRC2 y regula la actividad di y trimetiltransferasa. [71] [72] Se sabe que los tres miembros de la familia de dioxigenasas de translocación diez-once (TET) ( TET1 , TET2 y TET3 ) están modificados por O -GlcNAc. [73] Se ha sugerido que la O -GlcNAc causa la exportación nuclear de TET3, reduciendo su actividad enzimática al agotarlo del núcleo. [74] La O -GlcNAcilación de HDAC1 se asocia con una elevada fosforilación activadora de HDAC1. [75]

histonaoh-GlcNAcilación

Se sabe que las proteínas histonas , el componente proteico primario de la cromatina , son modificadas por O -GlcNAc. [8] Se ha identificado O -GlcNAc en todas las histonas centrales ( H2A , [8] H2B , [8] H3 , [76] y H4 [8] ). Se ha sugerido que la presencia de O -GlcNAc en las histonas afecta la transcripción genética, así como otras marcas de histonas como la acetilación [8] y la monoubiquitinación . [77] Se ha informado que TET2 interactúa con el dominio TPR de OGT y facilita el reclutamiento de OGT en histonas. [78] Esta interacción está asociada con H2B S112 O -GlcNAc, que a su vez está asociada con la monoubiquitinación de H2B K120. [77] Se ha descubierto que la fosforilación de OGT T444 a través de AMPK inhibe la asociación OGT-cromatina y regula negativamente H2B S112 O -GlcNAc. [79]

Detección de nutrientes

OGT utiliza el producto de la vía biosintética de hexosamina, UDP-GlcNAc, para catalizar la adición de O -GlcNAc. Esta vía integra información sobre las concentraciones de varios metabolitos, incluidos aminoácidos, carbohidratos, ácidos grasos y nucleótidos. En consecuencia, los niveles de UDP-GlcNAc son sensibles a los niveles de metabolitos celulares. La actividad de OGT está regulada en parte por la concentración de UDP-GlcNAc, lo que establece un vínculo entre el estado de los nutrientes celulares y la O -GlcNAc. [80]

La privación de glucosa provoca una disminución en los niveles de UDP-GlcNAc y una disminución inicial en O -GlcNAc, pero, contrariamente a la intuición, O -GlcNAc luego se regula significativamente al alza. Se ha demostrado que este aumento posterior depende de la activación de AMPK y p38 MAPK , y este efecto se debe en parte a aumentos en los niveles de proteína y ARNm de OGT. [81] También se ha sugerido que este efecto depende del calcio y CaMKII . [82] El p38 activado es capaz de reclutar OGT en objetivos proteicos específicos, incluido el neurofilamento H ; La modificación con O -GlcNAc del neurofilamento H mejora su solubilidad. [81] Durante la privación de glucosa, la glucógeno sintasa es modificada por O -GlcNAc, que inhibe su actividad. [83]

Estrés oxidativo

Se ha descubierto que NRF2 , un factor de transcripción asociado con la respuesta celular al estrés oxidativo, está regulado indirectamente por O -GlcNAc. KEAP1 , una proteína adaptadora para el complejo de ubiquitina ligasa E3 dependiente de cullina 3 , media en la degradación de NRF2; El estrés oxidativo conduce a cambios conformacionales en KEAP1 que reprimen la degradación de NRF2. Se requiere la modificación de O -GlcNAc de KEAP1 en S104 para una ubiquitinación eficiente y la posterior degradación de NRF2, vinculando O -GlcNAc al estrés oxidativo. La privación de glucosa conduce a una reducción de O -GlcNAc y reduce la degradación de NRF2. Las células que expresan un mutante KEAP1 S104A son resistentes a la ferroptosis inducida por erastina , lo que coincide con niveles más altos de NRF2 tras la eliminación de S104 O -GlcNAc. [84]

Los niveles elevados de O -GlcNAc se han asociado con una disminución de la síntesis de glutatión hepático , un importante antioxidante celular . La sobredosis de paracetamol provoca la acumulación del metabolito NAPQI, fuertemente oxidante , en el hígado, que es desintoxicado por el glutatión. En ratones, la eliminación de OGT tiene un efecto protector contra la lesión hepática inducida por paracetamol, mientras que la inhibición de OGA con tiamet-G exacerba la lesión hepática inducida por paracetamol. [85]

Agregación de proteínas

Se ha descubierto que O -GlcNAc ralentiza la agregación de proteínas, aunque se desconoce la generalidad de este fenómeno.

Se utilizó la síntesis de péptidos en fase sólida para preparar α-sinucleína de longitud completa con una modificación O -GlcNAc en T72. Los ensayos de agregación de tioflavina T y la microscopía electrónica de transmisión demostraron que esta α-sinucleína modificada no forma agregados fácilmente. [59]

Se demostró que el tratamiento de ratones transgénicos tau JNPL3 con un inhibidor de OGA aumenta la proteína tau O -GlcNAcilación asociada a microtúbulos . El análisis inmunohistoquímico del tronco del encéfalo reveló una disminución de la formación de ovillos neurofibrilares . Se demostró que la tau O -GlcNAcilada recombinante se agrega más lentamente que la tau no modificada en un ensayo de agregación de tioflavina S in vitro . Se obtuvieron resultados similares para una construcción TAB1 O -GlcNAcilada preparada recombinantemente versus su forma no modificada. [86]

Fosforilación de proteínas

Diafonía

Muchos sitios de fosforilación conocidos y sitios de O -GlcNAcilación están cerca unos de otros o se superponen. [49] Como la proteína O -GlcNAcilación y fosforilación ocurren en residuos de serina y treonina, estas modificaciones postraduccionales pueden regularse entre sí. Por ejemplo, en CKIIα , se ha demostrado que S347 O -GlcNAc antagoniza la fosforilación de T344. [58] La inhibición recíproca, es decir, la inhibición de la fosforilación de la O -GlcNAcilación y la O -GlcNAcilación de la fosforilación, se ha observado en otras proteínas, incluido el receptor de estrógeno murino β , [87] ARN Pol II , [88] tau, [89] p53 , [90] CaMKIV , [91] p65 , [92] β-catenina , [93] y α-sinucleína. [59] También se ha observado cooperatividad positiva entre estas dos modificaciones postraduccionales, es decir, la fosforilación induce la O -GlcNAcilación o la O -GlcNAcilación induce la fosforilación. Esto se ha demostrado en MeCP2 [29] y HDAC1. [75] En otras proteínas, por ejemplo, cofilina , la fosforilación y la O -GlcNAcilación parecen ocurrir independientemente una de otra. [94]

En algunos casos, se están investigando estrategias terapéuticas para modular la O -GlcNAcilación para que tenga un efecto posterior sobre la fosforilación. Por ejemplo, elevar la O -GlcNAcilación de tau puede ofrecer un beneficio terapéutico al inhibir la hiperfosforilación patológica de tau. [95]

Además de la fosforilación, se ha descubierto que O -GlcNAc influye en otras modificaciones postraduccionales, como la acetilación de lisina [92] y la monoubiquitinación. [77]

Quinasas

Las proteínas quinasas son las enzimas responsables de la fosforilación de los residuos de serina y treonina. O -GlcNAc se ha identificado en más de 100 (~20% de las quinasas humanas ) quinasas, y esta modificación a menudo se asocia con alteraciones en la actividad de la quinasa o en el alcance del sustrato de la quinasa. [96]

El primer informe de una quinasa regulada directamente por O -GlcNAc se publicó en 2009. CaMKIV está glicosilado en múltiples sitios, aunque se descubrió que S189 era el sitio principal. Un mutante S189A se activó más fácilmente mediante la fosforilación de CaMKIV T200, lo que sugiere que O -GlcNAc en S189 inhibe la actividad de CaMKIV. El modelado de homología mostró que S189 O -GlcNAc puede interferir con la unión de ATP . [91]

Se sabe que AMPK y OGT se modifican entre sí, es decir, AMPK fosforila OGT y OGT O -GlcNAcilato AMPK. La activación de AMPK por el ribonucleótido AICA se asocia con la localización nuclear de OGT en miotubos de músculo esquelético de ratón C2C12 diferenciados, lo que resulta en un aumento de O -GlcNAc nuclear. Este efecto no se observó en células en proliferación ni en células mioblásticas indiferenciadas. [97] Se ha descubierto que la fosforilación de AMPK de OGT T444 bloquea la asociación de OGT con la cromatina y disminuye H2B S112 O -GlcNAc. [79] Se ha descubierto que la sobreexpresión de GFAT, la enzima que controla el flujo de glucosa hacia la vía biosintética de hexosamina, en el tejido adiposo de ratón conduce a la activación de AMPK y a la inhibición posterior de ACC y a una oxidación elevada de ácidos grasos . El tratamiento con glucosamina en adipocitos 3T3L1 cultivados mostró un efecto similar. [98] La relación exacta entre O -GlcNAc y AMPK no se ha dilucidado completamente ya que varios estudios han informado que la inhibición de OGA inhibe la activación de AMPK, [97] la inhibición de OGT también inhibe la activación de AMPK, [79] la regulación positiva de O -GlcNAc mediante el tratamiento con glucosamina activa La caída de AMPK, [98] y OGT activa AMPK; [99] Estos resultados sugieren una comunicación indirecta adicional entre las vías de AMPK y O -GlcNAc o efectos específicos del tipo de célula.

Se ha demostrado que el reconocimiento del sustrato CKIIα se altera tras la cilación S347 O -GlcNA. [58]

Fosfatasas

Se ha demostrado que las subunidades PP1β y PP1γ de la proteína fosfatasa 1 forman complejos funcionales con OGT. Un fosfopéptido sintético pudo ser desfosforilado y O -GlcNAcilado mediante un inmunoprecipitado de OGT. Este complejo se ha denominado "complejo yin-yang", ya que reemplaza una modificación de fosfato con una modificación de O -GlcNAc. [100]

MYPT1 es otra subunidad de proteína fosfatasa que forma complejos con OGT y en sí misma está O -GlcNAcilada. MYPT1 parece tener un papel en la dirección de OGT hacia sustratos específicos. [101]

Interacciones proteína-proteína

La O -GlcNAcilación de una proteína puede alterar su interactoma. Como O -GlcNAc es altamente hidrófilo, su presencia puede alterar las interacciones proteína-proteína hidrófobas. Por ejemplo, O -GlcNAc interrumpe la interacción Sp1 con TAF II 110, [102] y O -GlcNAc interrumpe la interacción CREB con TAF II 130 y CRTC. [103] [104]

Algunos estudios también han identificado casos en los que O -GlcNAc induce interacciones proteína-proteína . Se ha aplicado el marcaje metabólico con O -GlcNDAz que contiene diazirina para identificar interacciones proteína-proteína inducidas por O -GlcNAc. [33] Utilizando un glicopéptido de cebo basado aproximadamente en una secuencia de consenso para O -GlcNAc, se identificaron α-enolasa , EBP1 y 14-3-3 como posibles lectores de O -GlcNAc. La cristalografía de rayos X mostró que 14-3-3 reconocía O -GlcNAc a través de un surco anfipático que también se une a ligandos fosforilados. [105] También se ha propuesto que Hsp70 actúe como una lectina para reconocer O -GlcNAc. [106] Se ha sugerido que O -GlcNAc desempeña un papel en la interacción de α-catenina y β-catenina. [93]

Estabilidad y degradación de proteínas.

Se ha identificado O -GlcNAc cotraduccional en Sp1 y Nup62 . Esta modificación suprime la ubiquitinación cotraduccional y, por tanto, protege los polipéptidos nacientes de la degradación proteasomal. Se han observado efectos protectores similares de O -GlcNAc sobre Sp1 de longitud completa. Se desconoce si este patrón es universal o sólo aplicable a proteínas específicas. [14]

La fosforilación de proteínas se utiliza a menudo como marca para la degradación posterior. La proteína p53 supresora de tumores está dirigida a la degradación proteasomal a través de la fosforilación de T155 mediada por el signalosoma COP9 . La O -GlcNAcilación de p53 S149 se ha asociado con una disminución de la fosforilación de T155 y la protección de p53 contra la degradación. [90] La O -GlcNAcilación de β-catenina compite con la fosforilación de T41, que indica la degradación de β-catenina, estabilizando la proteína. [93]

Se ha demostrado que la O -GlcNAcilación de la subunidad Rpt2 ATPasa del proteasoma 26S inhibe la actividad del proteasoma. Las pruebas de varias secuencias de péptidos revelaron que esta modificación ralentiza la degradación proteasomal de los péptidos hidrófobos; la degradación de los péptidos hidrófilos no parece verse afectada. [107] Se ha demostrado que esta modificación suprime otras vías que activan el proteosoma, como la fosforilación de Rpt6 por la proteína quinasa dependiente de AMPc . [108]

OGA-S se localiza en las gotitas de lípidos y se ha propuesto activar localmente el proteosoma para promover la remodelación de las proteínas de la superficie de las gotitas de lípidos. [109]

Respuesta al estrés

Varios estímulos de estrés celular se han asociado con cambios en O -GlcNAc. El tratamiento con peróxido de hidrógeno , cloruro de cobalto (II) , luz UVB , etanol , cloruro de sodio , choque térmico y arsenito de sodio , todos dan como resultado niveles elevados de O -GlcNAc. La eliminación de OGT sensibiliza las células al estrés térmico. La O -GlcNAc elevada se ha asociado con la expresión de Hsp40 y Hsp70. [110]

Relevancia terapéutica

enfermedad de alzheimer

Numerosos estudios han identificado la fosforilación aberrante de tau como un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. [111] La O -GlcNAcilación de tau bovina se caracterizó por primera vez en 1996. [112] Un informe posterior de 2004 demostró que la tau del cerebro humano también es modificada por O -GlcNAc. Se demostró que la O -GlcNAcilación de tau regula la fosforilación de tau con hiperfosforilación de tau observada en el cerebro de ratones que carecen de OGT, [113] que se ha asociado con la formación de ovillos neurofibrilares. El análisis de muestras de cerebro mostró que la proteína O -GlcNAcilación está comprometida en la enfermedad de Alzheimer y el fragmento helicoidal emparejado tau no fue reconocido por los métodos tradicionales de detección de O -GlcNAc, lo que sugiere que la tau patológica ha deteriorado la O -GlcNAcilación en relación con la tau aislada de muestras de cerebro de control. Se propuso elevar la tau O -GlcNAcilación como estrategia terapéutica para reducir la fosforilación de tau. [89]

MK-8719, un inhibidor de OGA, suprime la agregación de tau elevando los niveles de O -GlcNAc en tau. Las modificaciones postraduccionales se indican como G ( O -GlcNAc), P (fosforilación), Ub (ubiquitinación), Ac (acetilación) y N (nitración). Adaptado de. [95]

Para probar esta hipótesis terapéutica, se desarrolló un inhibidor de OGA selectivo y permeable a la barrera hematoencefálica , el tiamet-G. El tratamiento con Thiamet-G pudo aumentar la cilación de tau O -GlcNA y suprimir la fosforilación de tau en cultivos celulares e in vivo en ratas Sprague-Dawley sanas. [56] Un estudio posterior demostró que el tratamiento con tiamet-G también aumentó la cilación de tau O -GlcNAcilación en un modelo de ratón transgénico tau JNPL3. En este modelo, la fosforilación de tau no se vio afectada significativamente por el tratamiento con tiamet-G, aunque se observó una disminución del número de ovillos neurofibrilares y una pérdida más lenta de neuronas motoras. Además, se observó que la O -GlcNAcilación de tau ralentiza la agregación de tau in vitro . [86]

La inhibición de OGA con MK -8719 se está investigando en ensayos clínicos como una posible estrategia de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías , incluida la parálisis supranuclear progresiva . [95] [114] [115]

Cáncer

La desregulación de O -GlcNAc se asocia con la proliferación de células cancerosas y el crecimiento de tumores.

Se ha descubierto que la O -GlcNAcilación de la enzima glucolítica PFK1 en S529 inhibe la actividad enzimática de PFK1, reduciendo el flujo glucolítico y redirigiendo la glucosa hacia la vía de las pentosas fosfato . El modelado estructural y los experimentos bioquímicos sugirieron que O -GlcNAc en S529 inhibiría la activación alostérica de PFK1 por la fructosa 2,6-bifosfato y la oligomerización en formas activas. En un modelo de ratón, los ratones a los que se les inyectaron células que expresaban el mutante PFK1 S529A mostraron un menor crecimiento tumoral que los ratones a los que se les inyectaron células que expresaban PFK1 de tipo salvaje. Además, la sobreexpresión de OGT mejoró el crecimiento tumoral en este último sistema, pero no tuvo ningún efecto significativo en el sistema con PFK1 mutante. La hipoxia induce PFK1 S529 O -GlcNAc y aumenta el flujo a través de la vía de las pentosas fosfato para generar más NADPH, que mantiene los niveles de glutatión y desintoxica las especies reactivas de oxígeno , impartiendo una ventaja de crecimiento a las células cancerosas. Se descubrió que PFK1 estaba glicosilado en tejidos tumorales de mama y pulmón humanos. [116] También se ha informado que la OGT regula positivamente HIF-1α . HIF-1α normalmente se degrada en condiciones normóxicas mediante prolil hidroxilasas que utilizan α-cetoglutarato como cosustrato. "OGT suprime los niveles de α-cetoglutarato, protegiendo a HIF-1α de la degradación proteasomal por pVHL y promoviendo la glucólisis aeróbica ". En contraste con el estudio anterior sobre PFK1, este estudio encontró que elevar OGT u O -GlcNAc regulaba positivamente PFK1, aunque los dos estudios son consistentes en encontrar que los niveles de O -GlcNAc están asociados positivamente con el flujo a través de la vía de las pentosas fosfato. Este estudio también encontró que la disminución de O -GlcNAc mataba selectivamente las células cancerosas a través de la apoptosis inducida por estrés del RE . [68]

Las líneas celulares de adenocarcinoma ductal pancreático humano (PDAC) tienen niveles más altos de O -GlcNAc que las células epiteliales del conducto pancreático humano (HPDE). Las células PDAC tienen cierta dependencia de O -GlcNAc para sobrevivir, ya que la eliminación de OGT inhibió selectivamente la proliferación de células PDAC (la eliminación de OGT no afectó significativamente la proliferación de células HPDE), y la inhibición de OGT con 5 S -GlcNAc mostró el mismo resultado. La hiper- O -GlcNAcilación en células PDAC parecía ser antiapoptótica, inhibiendo la escisión y la activación de caspasa-3 y caspasa-9 . Se encontró que numerosos sitios en la subunidad p65 de NF-κB estaban modificados por O -GlcNAc de manera dinámica; O -GlcNAc en p65 T305 y S319 a su vez regula positivamente otras modificaciones asociadas con la activación de NF-κB, como la acetilación de K310 mediada por p300 y la fosforilación de S536 mediada por IKK . Estos resultados sugirieron que NF-κB es activado constitutivamente por O -GlcNAc en el cáncer de páncreas. [69] [92]

Se ha descubierto que la estabilización OGT de EZH2 en varias líneas celulares de cáncer de mama inhibe la expresión de genes supresores de tumores. [71] En modelos de carcinoma hepatocelular , O -GlcNAc se asocia con la activación de la fosforilación de HDAC1, que a su vez regula la expresión del regulador del ciclo celular p21 Waf1/Cip1 y del regulador de la motilidad celular E-cadherina . [75]

Se ha descubierto que la OGT estabiliza SREBP-1 y activa la lipogénesis en líneas celulares de cáncer de mama. Esta estabilización dependía del proteasoma y AMPK. La caída de OGT resultó en una disminución de la SREBP-1 nuclear, pero la inhibición proteasomal con MG132 bloqueó este efecto. La caída de OGT también aumentó la interacción entre SREBP-1 y la ubiquitina ligasa E3 FBW7. AMPK se activa mediante la fosforilación de T172 tras la eliminación de OGT, y AMPK fosforila SREBP-1 S372 para inhibir su escisión y maduración. La eliminación de OGT tuvo un efecto disminuido sobre los niveles de SREBP-1 en líneas celulares nulas de AMPK. En un modelo de ratón, la eliminación de OGT inhibió el crecimiento tumoral, pero la sobreexpresión de SREBP-1 rescató en parte este efecto. [99] Estos resultados contrastan con los de un estudio anterior que encontró que la eliminación/inhibición de OGT inhibía la fosforilación de AMPK T172 y aumentaba la lipogénesis. [79]

En líneas celulares de cáncer de mama y próstata, niveles elevados de OGT y O -GlcNAc se han asociado tanto in vitro como in vivo con procesos asociados con la progresión de la enfermedad, por ejemplo, angiogénesis , invasión y metástasis . Se descubrió que la eliminación o inhibición de OGT regula negativamente el factor de transcripción FoxM1 y regula positivamente el inhibidor del ciclo celular p27 Kip1 (que está regulado por la expresión dependiente de FoxM1 del componente Skp2 de la ubiquitina ligasa E3 ), lo que provoca la detención del ciclo celular de G1. Esto parecía depender de la degradación proteasómica de FoxM1, ya que la expresión de un mutante de FoxM1 que carecía de degrón rescató los efectos de la caída de OGT. Se descubrió que FoxM1 no estaba modificado directamente por O -GlcNAc, lo que sugiere que la hiper- O -GlcNAcilación de los reguladores de FoxM1 altera la degradación de FoxM1. Dirigirse a OGT también redujo los niveles de proteínas reguladas por FoxM1 asociadas con la invasión y metástasis del cáncer ( MMP-2 y MMP-9 ) y la angiogénesis ( VEGF ). [117] [118] También se ha informado que la modificación O -GlcNAc de la cofilina S108 es importante para la invasión de células de cáncer de mama al regular la localización subcelular de la cofilina en los invadopodios . [94]

Diabetes

La O -GlcNAc elevada se ha asociado con la diabetes.

Las células β pancreáticas sintetizan y secretan insulina para regular los niveles de glucosa en sangre. Un estudio encontró que la inhibición de OGA con estreptozotocina seguida de un tratamiento con glucosamina dio como resultado la acumulación de O -GlcNAc y la apoptosis en las células β; [119] un estudio posterior demostró que un análogo de la estreptozotocina a base de galactosa no pudo inhibir la OGA, pero aun así provocó apoptosis, lo que sugiere que los efectos apoptóticos de la estreptozotocina no se deben directamente a la inhibición de la OGA. [120]

Se ha sugerido que O -GlcNAc atenúa la señalización de la insulina . En los adipocitos 3T3-L1 , la inhibición de OGA con PUGNAc inhibió la captación de glucosa mediada por insulina. El tratamiento con PUGNAc también inhibió la fosforilación de Akt T308 estimulada por insulina y la fosforilación de GSK3β S9 aguas abajo. [121] En un estudio posterior, la estimulación con insulina de las células COS-7 provocó que la OGT se localizara en la membrana plasmática. La inhibición de PI3K con wortmanina revirtió este efecto, lo que sugiere dependencia del fosfatidilinositol (3,4,5) -trifosfato . El aumento de los niveles de O -GlcNAc al someter las células a condiciones altas de glucosa o al tratamiento con PUGNAc inhibió la fosforilación estimulada por insulina de Akt T308 y la actividad de Akt. Se mejoró la fosforilación de IRS1 en S307 y S632/S635, que está asociada con una señalización atenuada de la insulina. Experimentos posteriores en ratones con administración adenoviral de OGT mostraron que la sobreexpresión de OGT regulaba negativamente la señalización de insulina in vivo . Se descubrió que muchos componentes de la vía de señalización de la insulina, incluida la β-catenina , [121] IR-β , IRS1, Akt, PDK1 y la subunidad p110α de PI3K, estaban directamente modificados por O -GlcNAc. [122] También se ha informado que la señalización de la insulina conduce a la fosforilación de tirosina de OGT y a la activación de OGT, lo que resulta en un aumento de los niveles de O -GlcNAc. [123]

Como PUGNAc también inhibe las β-hexosaminidasas lisosomales , se desarrolló el inhibidor selectivo de OGA NButGT para investigar más a fondo la relación entre O -GlcNAc y la señalización de insulina en los adipocitos 3T3-L1. Este estudio también encontró que PUGNAc resultó en una alteración de la señalización de la insulina, pero NButGT no, según lo medido por los cambios en la fosforilación de Akt T308, lo que sugiere que los efectos observados con PUGNAc pueden deberse a efectos fuera del objetivo además de la inhibición de OGA. [124]

enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson se asocia con la agregación de α-sinucleína. [125] Como se ha descubierto que la modificación de la α-sinucleína con O -GlcNAc inhibe su agregación, se está explorando la elevación de la α-sinucleína O -GlcNAc como estrategia terapéutica para tratar la enfermedad de Parkinson. [59] [126]

Enfermedad infecciosa

Bacteriano

El tratamiento de macrófagos con lipopolisacárido (LPS) , un componente importante de la membrana externa de las bacterias gramnegativas , produce niveles elevados de O -GlcNAc en modelos celulares y de ratón. Durante la infección, la OGT citosólica se desnitrosiló y activó . La supresión de O -GlcNAc con DON inhibió la O -GlcNAcilación y la translocación nuclear de NF-κB, así como la inducción posterior de óxido nítrico sintasa inducible y la producción de IL-1β . El tratamiento con DON también mejoró la supervivencia celular durante el tratamiento con LPS. [127]

Viral

"O -GlcNAc se ha implicado en la tormenta de citoquinas inducida por el virus de la influenza A (IAV)" . Específicamente, se ha demostrado que la O -GlcNAcilación de S430 en el factor 5 regulador de interferón (IRF5) promueve su interacción con el factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF6) en modelos celulares y de ratón. TRAF6 media la ubiquitinación de IRF5 ligada a K63, que es necesaria para la actividad de IRF5 y la posterior producción de citoquinas. El análisis de muestras clínicas mostró que los niveles de glucosa en sangre estaban elevados en pacientes infectados por IAV en comparación con individuos sanos. En pacientes infectados por IAV, los niveles de glucosa en sangre se correlacionaron positivamente con los niveles de IL-6 e IL-8 . La O -GlcNAcilación de IRF5 también fue relativamente mayor en las células mononucleares de sangre periférica de pacientes infectados por IAV. [128]

Otras aplicaciones

Los tratamientos peptídicos como estos son atractivos por su alta especificidad y potencia, pero a menudo tienen perfiles farmacocinéticos deficientes debido a su degradación por las proteasas séricas . [129] Aunque la O -GlcNAc generalmente se asocia con proteínas intracelulares, se ha descubierto que las terapias peptídicas modificadas por O -GlcNAc han mejorado la estabilidad sérica en un modelo de ratón y tienen una estructura y actividad similares en comparación con los respectivos péptidos no modificados. Este método se ha aplicado para diseñar péptidos GLP-1 y PTH. [130]

Ver también

Referencias

  1. ^ ab Zeidan, Quira; Hart, Gerald W. (1 de enero de 2010). "Las intersecciones entre O-GlcNAcilación y fosforilación: implicaciones para múltiples vías de señalización". Revista de ciencia celular . 123 (1): 13–22. doi :10.1242/jcs.053678. ISSN  0021-9533. PMC  2794709 . PMID  20016062.
  2. ^ Días, Wagner B.; Cheung, Win D.; Hart, Gerald W. (1 de junio de 2012). "O-GlcNAcilación de quinasas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 422 (2): 224–228. doi :10.1016/j.bbrc.2012.04.124. ISSN  0006-291X. PMC 3387735 . PMID  22564745. 
  3. ^ Haltiwanger, RS; Holt, GD; Hart, GW (15 de febrero de 1990). "Adición enzimática de O-GlcNAc a proteínas nucleares y citoplasmáticas. Identificación de una uridina difosfo-N-acetilglucosamina: péptido beta-N-acetilglucosaminiltransferasa". Revista de Química Biológica . 265 (5): 2563–8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)39838-2 . PMID  2137449.
  4. ^ Wulff-Fuentes E, Berendt RR, Massman L, Danner L, Malard F, Vora J, Kahsay R, Olivier-Van Stichelen S (enero de 2021). "La base de datos y el metanálisis de O-GlcNAcome humano". Datos científicos . 8 (1): 25. Código Bib : 2021NatSD...8...25W. doi :10.1038/s41597-021-00810-4. PMC 7820439 . PMID  33479245. 
  5. ^ Mamá, Junfeng; Hart, Gerald W (5 de marzo de 2014). "Perfiles de O-GlcNAc: de proteínas a proteomas". Proteómica Clínica . 11 (1): 8. doi : 10.1186/1559-0275-11-8 . ISSN  1542-6416. PMC 4015695 . PMID  24593906. 
  6. ^ Rey, Dustin T.; Serrano-Negrón, Jesús E.; Zhu, Yanping; Moore, Christopher L.; Hombros, Matthew D.; Foster, Leonard J.; Vocadlo, David J. (9 de marzo de 2022). "El perfil del proteoma térmico revela el fundido dependiente de O-GlcNAc". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 144 (9): 3833–3842. doi :10.1021/jacs.1c10621. ISSN  1520-5126. PMC 8969899 . PMID  35230102. 
  7. ^ Kelly, WG; Dahmus, YO; Hart, GW (15 de mayo de 1993). "La ARN polimerasa II es una glicoproteína. Modificación del dominio COOH-terminal por O-GlcNAc". Revista de Química Biológica . 268 (14): 10416–24. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82216-5 . PMID  8486697.
  8. ^ abcdef Sakabe, K; Wang, Z; Hart, GW (16 de noviembre de 2010). "La beta-N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) es parte del código de histonas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (46): 19915–20. Código Bib : 2010PNAS..10719915S. doi : 10.1073/pnas.1009023107 . PMC 2993388 . PMID  21045127. 
  9. ^ Levine, Z; Walker, S (2 de junio de 2016). "La bioquímica de la O-GlcNAc transferasa: ¿qué funciones la hacen esencial en las células de mamíferos?". Revista Anual de Bioquímica . 85 : 631–57. doi : 10.1146/annurev-biochem-060713-035344 . PMID  27294441.
  10. ^ Ong, Qunxiang; Han, Weiping; Yang, Xiaoyong (16 de octubre de 2018). "O-GlcNAc como integrador de vías de señalización". Fronteras en Endocrinología . 9 : 599. doi : 10.3389/fendo.2018.00599 . ISSN  1664-2392. PMC 6234912 . PMID  30464755. 
  11. ^ Hart, Gerald W.; Slawson, Chad; Ramírez-Correa, Genaro; Lagerlof, Olof (7 de junio de 2011). "Diálogo cruzado entre O-GlcNAcilación y fosforilación: funciones en la señalización, la transcripción y las enfermedades crónicas". Revista Anual de Bioquímica . 80 : 825–858. doi :10.1146/annurev-biochem-060608-102511. ISSN  0066-4154. PMC 3294376 . PMID  21391816. 
  12. ^ Torres, CR; Hart, GW (10 de marzo de 1984). "Topografía y distribución de polipéptidos de residuos terminales de N-acetilglucosamina en las superficies de linfocitos intactos. Evidencia de GlcNAc ligada a O". Revista de Química Biológica . 259 (5): 3308–17. doi : 10.1016/S0021-9258(17)43295-9 . PMID  6421821.
  13. ^ ab Shen, David L.; Gloster, Tracey M.; Yuzwa, Scott A.; Vocadlo, David J. (4 de mayo de 2012). "Información sobre el procesamiento y la dinámica de la N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) ligada a O mediante el análisis cinético de la actividad O-GlcNAc transferasa y O-GlcNAcasa en sustratos proteicos". Revista de Química Biológica . 287 (19): 15395–15408. doi : 10.1074/jbc.M111.310664 . ISSN  0021-9258. PMC 3346082 . PMID  22311971. 
  14. ^ abZhu , Y; Liu, TW; Cecioni, S; Eskandari, R; Zandberg, WF; Vocadlo, DJ (mayo de 2015). "O-GlcNAc ocurre cotraduccionalmente para estabilizar las cadenas polipeptídicas nacientes". Biología Química de la Naturaleza . 11 (5): 319–25. doi :10.1038/nchembio.1774. PMID  25774941.
  15. ^ abc Lázaro, MB; Nam, Y; Jiang, J; Sliz, P; Walker, S (27 de enero de 2011). "Estructura de la O-GlcNAc transferasa humana y su complejo con un sustrato peptídico". Naturaleza . 469 (7331): 564–7. Código Bib :2011Natur.469..564L. doi : 10.1038/naturaleza09638. PMC 3064491 . PMID  21240259. 
  16. ^ Macauley, MS; Whitworth, GE; Debowski, AW; barbilla, D; Vocadlo, DJ (8 de julio de 2005). "O-GlcNAcase utiliza catálisis asistida por sustrato: análisis cinético y desarrollo de inhibidores inspirados en mecanismos altamente selectivos". Revista de Química Biológica . 280 (27): 25313–22. doi : 10.1074/jbc.M413819200 . PMID  15795231.
  17. ^ Roth, cristiano; Chan, Jerez; Offen, Wendy A; Hemsworth, Glyn R; Willems, Lianne I; Rey, Dustin T; Varghese, Vimal; Britton, Robert; Vocadlo, David J; Davies, Gideon J (junio de 2017). "Visión estructural y funcional de la O-GlcNAcase humana". Biología Química de la Naturaleza . 13 (6): 610–612. doi :10.1038/nchembio.2358. ISSN  1552-4450. PMC 5438047 . PMID  28346405. 
  18. ^ Elsen, Países Bajos; Patel, SB; Ford, RE; Salón, DL; Hess, F; Kandula, H; Kornienko, M; Reid, J; Selnick, H (junio de 2017). "Información sobre la actividad y la inhibición de la estructura cristalina de la O-GlcNAcase humana". Biología Química de la Naturaleza . 13 (6): 613–615. doi :10.1038/nchembio.2357. PMID  28346407.
  19. ^ Carpintero, CM; Levine, ZG; Aonbangkhen, C; Woo, CM; Walker, S (21 de agosto de 2019). "Los residuos de aspartato lejos del sitio activo impulsan la selección del sustrato de transferasa O-GlcNAc". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 141 (33): 12974–12978. doi :10.1021/jacs.9b06061. PMC 6849375 . PMID  31373491. 
  20. ^ Levine, ZG; ventilador, C; Melicher, MS; Ormán, M; Benjamín, T; Walker, S (14 de marzo de 2018). "O-GlcNAc transferasa reconoce sustratos proteicos utilizando una escalera de asparagina en la superhélice de repetición tetratricopeptídica (TPR)". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 140 (10): 3510–3513. doi :10.1021/jacs.7b13546. PMC 5937710 . PMID  29485866. 
  21. ^ abS , Pathak; J, Alonso; M, Schimp; K, Rafie; De, Blair; contra Borodkin; Oh, Albabarbarawi; Dmf, van Aalten (septiembre de 2015). "El sitio activo de la O-GlcNAc transferasa impone restricciones a la secuencia del sustrato". Naturaleza Biología estructural y molecular . 22 (9): 744–750. doi :10.1038/nsmb.3063. PMC 4979681 . PMID  26237509. 
  22. ^ Cheung, WD; Sakabe, K; Housley, diputado; Días, WB; Hart, GW (5 de diciembre de 2008). "La especificidad del sustrato de beta-N-acetilglucosaminiltransferasa ligada a O está regulada por la focalización de miosina fosfatasa y otras proteínas que interactúan". Revista de Química Biológica . 283 (49): 33935–41. doi : 10.1074/jbc.M806199200 . PMC 2590692 . PMID  18840611. 
  23. ^ Zachara, Natasha E.; Vosseller, Keith; Hart, Gerald W. (noviembre de 2011). "Detección y análisis de proteínas modificadas por N-acetilglucosamina ligada a O". Protocolos actuales en ciencia de proteínas . CAPÍTULO: 12.8.1–12.8.33. doi :10.1002/0471140864.ps1208s66. ISSN  1934-3655. PMC 3349994 . PMID  22045558. 
  24. ^ Nieve, CM; Mayor, A.; Gerace, L. (1 de mayo de 1987). "Los anticuerpos monoclonales identifican un grupo de glicoproteínas del complejo de poros nucleares". La revista de biología celular . 104 (5): 1143-1156. doi :10.1083/jcb.104.5.1143. ISSN  0021-9525. PMC 2114474 . PMID  2437126. 
  25. ^ Comer, FI; Vosseller, K; pozos, L; Accavitti, MA; Hart, GW (15 de junio de 2001). "Caracterización de un anticuerpo monoclonal de ratón específico para N-acetilglucosamina ligada a O". Bioquímica Analítica . 293 (2): 169–77. doi :10.1006/abio.2001.5132. PMID  11399029.
  26. ^ Teo, CF; Ingale, S; Wolfert, MA; Elsayed, GA; Not, LG; Chatham, JC; pozos, L; Bendiciones, GJ (mayo de 2010). "Los anticuerpos monoclonales específicos de glicopéptidos sugieren nuevas funciones para O-GlcNAc". Biología Química de la Naturaleza . 6 (5): 338–43. doi :10.1038/nchembio.338. PMC 2857662 . PMID  20305658. 
  27. ^ ab DJ, Vocadlo; HC, colgar; Ej, Kim; Sí, Hannover; Cr, Bertozzi (5 de agosto de 2003). "Un enfoque químico para identificar proteínas modificadas con O-GlcNAc en las células". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (16): 9116–21. Código Bib : 2003PNAS..100.9116V. doi : 10.1073/pnas.1632821100 . PMC 171382 . PMID  12874386. 
  28. ^ abc Clark, PM; Dweck, JF; Mason, DE; Hart, CR; Dólar, SB; Peters, CE; Agnew, BJ; Hsieh-Wilson, LC (3 de septiembre de 2008). "Detección directa de fluorescencia en gel e imágenes celulares de proteínas modificadas con O-GlcNAc". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 130 (35): 11576–7. doi :10.1021/ja8030467. PMC 2649877 . PMID  18683930. 
  29. ^ abc Rexach, JE; Rogers, CJ; Yu, SH; Tao, J; Sol, YE; Hsieh-Wilson, LC (septiembre de 2010). "Cuantificación de la estequiometría y dinámica de la O-glicosilación mediante etiquetas de masa resoluble". Biología Química de la Naturaleza . 6 (9): 645–51. doi :10.1038/nchembio.412. PMC 2924450 . PMID  20657584. 
  30. ^ ab Walter, LA; Batt, AR; Darabedian, N; Zaro, BW; Pratt, señor (17 de septiembre de 2018). "Los informadores químicos metabólicos de la glicosilación que contienen azidas y alquinos muestran una inhibición por retroalimentación dependiente de la estructura de la vía biosintética de la hexosamina". ChemBioChem . 19 (18): 1918-1921. doi :10.1002/cbic.201800280. PMC 6261355 . PMID  29979493. 
  31. ^ Boyce, M; Carrico, IS; Ganguli, AS; Yu, SH; Hangauer, MJ; Hubbard, Carolina del Sur; Kohler, JJ; Bertozzi, CR (22 de febrero de 2011). "La interferencia metabólica permite el etiquetado de proteínas modificadas con beta-N-acetilglucosamina unidas a O a través de la vía de recuperación de N-acetilgalactosamina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (8): 3141–6. Código Bib : 2011PNAS..108.3141B. doi : 10.1073/pnas.1010045108 . PMC 3044403 . PMID  21300897. 
  32. ^ Bronceado, HY; Eskandari, R; Shen, D; Zhu, Y; Liu, TW; Willems, LI; Alteen, MG; Enloquecer, Z; Vocadlo, DJ (14 de noviembre de 2018). "Etiquetado fluorescente directo en un solo paso de proteínas modificadas con O-GlcNAc en células vivas utilizando intermediarios metabólicos". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 140 (45): 15300–15308. doi :10.1021/jacs.8b08260. PMID  30296064. S2CID  207194442.
  33. ^ ab Yu, SH; Boyce, M; Varitas, AM; Vínculo, señor; Bertozzi, CR; Kohler, JJ (27 de marzo de 2012). "El etiquetado metabólico permite el fotoentrecruzamiento selectivo de proteínas modificadas con O-GlcNAc con sus socios de unión". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (13): 4834–9. Código Bib : 2012PNAS..109.4834Y. doi : 10.1073/pnas.1114356109 . PMC 3323966 . PMID  22411826. 
  34. ^ Rodríguez, AC; Kohler, JJ (1 de agosto de 2014). "Reconocimiento de O-GlcNAc modificada con diazirina por O-GlcNAcase humana". MedChemCom . 5 (8): 1227–1234. doi :10.1039/C4MD00164H. PMC 4109824 . PMID  25068034. 
  35. ^ Zaro, BW; Yang, YY; Colgar, HC; Pratt, señor (17 de mayo de 2011). "Los reporteros químicos para la detección fluorescente y la identificación de proteínas modificadas con O-GlcNAc revelan la glicosilación de la ubiquitina ligasa NEDD4-1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (20): 8146–51. Código bibliográfico : 2011PNAS..108.8146Z. doi : 10.1073/pnas.1102458108 . PMC 3100932 . PMID  21540332. 
  36. ^ Zaro, Balyn W.; Chuh, Kelly N.; Pratt, Matthew R. (19 de septiembre de 2014). "Reportero químico para visualizar la interacción metabólica entre el metabolismo de los carbohidratos y la modificación de las proteínas". Biología Química ACS . 9 (9): 1991–1996. doi :10.1021/cb5005564. ISSN  1554-8929. PMC 4168799 . PMID  25062036. 
  37. ^ Qin, Wei; Qin, Ke; Fan, Xinqi; Peng, Linghang; Hong, Weiyao; Zhu, Yuntao; Lv, Pinou; Du, Yifei; Huang, Rongbing; Han, Mengting; Cheng, Bo; Liu, Yuan; Zhou, Wen; Wang, Chu; Chen, Xing (12 de febrero de 2018). "S-glicosilación artificial de cisteína inducida por monosacáridos no naturales per-O-acetilados durante el etiquetado de glucanos metabólicos". Edición internacional Angewandte Chemie . 57 (7): 1817–1820. doi :10.1002/anie.201711710. PMID  29237092.
  38. ^ Qin, Ke; Zhang, Hao; Zhao, Zhenqi; Chen, Xing (20 de mayo de 2020). "Modificación de la proteína S-glico mediante un mecanismo de eliminación-adición". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 142 (20): 9382–9388. doi :10.1021/jacs.0c02110. ISSN  0002-7863. PMID  32339456.
  39. ^ ab "Sistema de etiquetado enzimático Click-IT ™ O-GlcNAc". www.thermofisher.com . Consultado el 30 de mayo de 2020 .
  40. ^ Carrillo, LD; Krishnamoorthy, L; Mahal, LK (22 de noviembre de 2006). "Un sensor celular basado en FRET para beta-O-GlcNAc, una modificación dinámica de carbohidratos involucrada en la señalización". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 128 (46): 14768–9. doi :10.1021/ja065835+. PMID  17105262.
  41. ^ Carrillo, Luz D.; Froemming, Josué A.; Mahal, Lara K. (25 de febrero de 2011). "Los sensores O-GlcNAc dirigidos a Vivo revelan dinámicas discretas específicas del compartimento durante la transducción de señales". Revista de Química Biológica . 286 (8): 6650–6658. doi : 10.1074/jbc.M110.191627 . ISSN  0021-9258. PMC 3057821 . PMID  21138847. 
  42. ^ Mamá, Junfeng; Hart, Gerald W. (2 de febrero de 2017). "Análisis de la proteína O-GlcNAcilación por espectrometría de masas". Protocolos actuales en ciencia de proteínas . 87 : 24.10.1–24.10.16. doi :10.1002/cpps.24. ISSN  1934-3655. PMC 5300742 . PMID  28150883. 
  43. ^ Pozos, L; Vosseller, K; Cole, enfermera registrada; Cronshaw, JM; Matunis, MJ; Hart, GW (octubre de 2002). "Mapeo de sitios de modificación de O-GlcNAc utilizando etiquetas de afinidad para modificaciones postraduccionales de serina y treonina". Proteómica molecular y celular . 1 (10): 791–804. doi : 10.1074/mcp.m200048-mcp200 . PMID  12438562.
  44. ^ Zhao, Peng; Viner, Rosa; Teo, Chin Fen; Bendiciones, Geert-Jan; Cuerno, David; Wells, lanza (2 de septiembre de 2011). "Combinación de disociación de trampa C de alta energía y disociación de transferencia de electrones para la asignación del sitio de modificación de la proteína O-GlcNAc". Revista de investigación del proteoma . 10 (9): 4088–4104. doi :10.1021/pr2002726. ISSN  1535-3893. PMC 3172619 . PMID  21740066. 
  45. ^ Palaniappan, Krishnan K.; Lanzador, Austin A.; Inteligente, Brian P.; Spiciarich, David R.; Iavarone, Anthony T.; Bertozzi, Carolyn R. (19 de agosto de 2011). "Transferencia de firmas isotópicas y predicción de patrones de masa (IsoStamp): una técnica habilitadora para la proteómica dirigida químicamente". Biología Química ACS . 6 (8): 829–836. doi :10.1021/cb100338x. ISSN  1554-8929. PMC 3220624 . PMID  21604797. 
  46. ^ Woo, CM; Iavarone, AT; Spiciarich, DR; Palaniappan, KK; Bertozzi, CR (junio de 2015). "Glicoproteómica dirigida a isótopos (IsoTaG): una plataforma independiente de la masa para el descubrimiento y análisis de N- y O-glicopéptidos intactos". Métodos de la naturaleza . 12 (6): 561–7. doi :10.1038/nmeth.3366. PMC 4599779 . PMID  25894945. 
  47. ^ Woo, Christina M.; Félix, Alejandra; Byrd, William E.; Zuegel, Devon K.; Ishihara, Mayumi; Azadi, Parastoo; Iavarone, Anthony T.; Pitteri, Sharon J.; Bertozzi, Carolyn R. (7 de abril de 2017). "Desarrollo de IsoTaG, una técnica de glicoproteómica química para perfilar N- y O-glicopéptidos intactos a partir de proteomas de células completas". Revista de investigación del proteoma . 16 (4): 1706-1718. doi : 10.1021/acs.jproteome.6b01053. ISSN  1535-3893. PMC 5507588 . PMID  28244757. 
  48. ^ Woo, Christina M.; Félix, Alejandra; Zhang, Lichao; Elías, Josué E.; Bertozzi, Carolyn R. (enero de 2017). "Análisis de glicoproteómica dirigida a isótopos (IsoTaG) de N- y O-glicopéptidos sialilados en un Orbitrap Fusion Tribrid utilizando azúcares azido y alquinilo". Química Analítica y Bioanalítica . 409 (2): 579–588. doi :10.1007/s00216-016-9934-9. ISSN  1618-2642. PMC 5342897 . PMID  27695962. 
  49. ^ ab Woo, CM; Lund, PJ; Huang, AC; Davis, MM; Bertozzi, CR; Pitteri, SJ (abril de 2018). "Mapeo y cuantificación de más de 2000 glicopéptidos ligados a O en células T humanas activadas con glicoproteómica dirigida a isótopos (Isotag)". Proteómica molecular y celular . 17 (4): 764–775. doi : 10.1074/mcp.RA117.000261 . PMC 5880114 . PMID  29351928. 
  50. ^ Khidekel, N; Ficarro, SB; Clark, primer ministro; Bryan, MC; Swaney, DL; Rexach, JE; Sol, YE; Coon, JJ; Peters, CE; Hsieh-Wilson, LC (junio de 2007). "Sondeo de la dinámica de la glicosilación de O-GlcNAc en el cerebro mediante proteómica cuantitativa" (PDF) . Biología Química de la Naturaleza . 3 (6): 339–48. doi :10.1038/nchembio881. PMID  17496889.
  51. ^ Qin, K; Zhu, Y; Qin, W; Gao, J; Shao, X; Wang, YL; Zhou, W; Wang, C; Chen, X (17 de agosto de 2018). "Perfil cuantitativo de sitios de cilación de proteínas O-GlcNA mediante un conector escindible etiquetado con isótopos". Biología Química ACS . 13 (8): 1983–1989. doi :10.1021/acschembio.8b00414. PMID  30059200. S2CID  206528204.
  52. ^ Li, J; Li, Z; Duan, X; Qin, K; Maldita sea, L; Sol, S; Cai, L; Hsieh-Wilson, LC; Wu, L; Yi, W (18 de enero de 2019). "Una sonda fotoescindible codificada por isótopos para el perfil cuantitativo de la O-GlcNAcilación de proteínas" (PDF) . Biología Química ACS . 14 (1): 4–10. doi :10.1021/acschembio.8b01052. PMID  30620550. S2CID  58620368.
  53. ^ Liu, Tai-Wei; Zandberg, Wesley F.; Gloster, Tracey M.; Deng, Lehua; Murray, Kelsey D.; Shan, Xiaoyang; Vocadlo, David J. (25 de junio de 2018). "Los inhibidores metabólicos de la O-GlcNAc transferasa que actúan in vivo implican una disminución de los niveles de O-GlcNAc en la detección de nutrientes mediada por leptina". Edición internacional Angewandte Chemie . 57 (26): 7644–7648. doi :10.1002/anie.201803254. ISSN  1521-3773. PMC 6055616 . PMID  29756380. 
  54. ^ Martín, Sara ES; Tan, Zhi-Wei; Itkonen, Harri M.; Duveau, Damien Y.; Paulo, Joao A.; Janetzko, John; Boutz, Paul L.; Törk, Lisa; Moss, Federico A.; Thomas, Craig J.; Gygi, Steven P. (24 de octubre de 2018). "Evolución basada en la estructura de inhibidores de la transferasa O-GlcNAc de bajo nanomolar". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 140 (42): 13542–13545. doi : 10.1021/jacs.8b07328. ISSN  1520-5126. PMC 6261342 . PMID  30285435. 
  55. ^ Dorfmueller, Helge C.; Borodkin, Vladimir S.; Schimpl, Marianne; Pastor, Sharon M.; Shpiro, Natalia A.; van Aalten, Daan MF (27 de diciembre de 2006). "GlcNAcstatina: un inhibidor selectivo de O-GlcNAcasa picomolar que modula los niveles de O-glcNAcilación intracelular". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 128 (51): 16484–16485. doi :10.1021/ja066743n. ISSN  0002-7863. PMC 7116141 . PMID  17177381. 
  56. ^ ab Yuzwa, SA; Macauley, MS; Heinonen, JE; Shan, X; Dennis, RJ; Ey; Whitworth, GE; Stubbs, KA; McEachern, EJ (agosto de 2008). "Un potente inhibidor de O-GlcNAcase inspirado en un mecanismo que bloquea la fosforilación de Tau in vivo". Biología Química de la Naturaleza . 4 (8): 483–90. doi :10.1038/nchembio.96. PMID  18587388.
  57. ^ Akella, Neha M.; Ciraku, Lorela; Reginato, Mauricio J. (2019-07-04). "Avivando el fuego: papel emergente de la vía biosintética de hexosamina en el cáncer". Biología BMC . 17 (1): 52. doi : 10.1186/s12915-019-0671-3 . ISSN  1741-7007. PMC 6610925 . PMID  31272438. 
  58. ^ abc Tarrant, MK; Rho, HS; Xie, Z; Jiang, YL; Bruto, C; Culhane, JC; Yan, G; Qian, J; Ichikawa, Y (22 de enero de 2012). "Regulación de CK2 por fosforilación y O-GlcNAcilación revelada por semisíntesis". Biología Química de la Naturaleza . 8 (3): 262–9. doi :10.1038/nchembio.771. PMC 3288285 . PMID  22267120. 
  59. ^ abcd Marotta, NP; Lin, YH; Lewis, YE; Ambroso, señor; Zaro, BW; Roth, MT; Arnold, DB; Langen, R; Pratt, MR (noviembre de 2015). "La modificación de O-GlcNAc bloquea la agregación y la toxicidad de la proteína α-sinucleína asociada con la enfermedad de Parkinson". Química de la Naturaleza . 7 (11): 913–20. Código Bib : 2015NatCh...7..913M. doi :10.1038/nchem.2361. PMC 4618406 . PMID  26492012. 
  60. ^ ab Gorelik, A; Bartual, SG; Borodkin, VS; Varghese, J; Ferenbach, AT; van Aalten, DMF (noviembre de 2019). "Recodificación genética para analizar las funciones de la O-GlcNAcilación de proteínas específicas de un sitio". Naturaleza Biología estructural y molecular . 26 (11): 1071–1077. doi :10.1038/s41594-019-0325-8. PMC 6858883 . PMID  31695185. 
  61. ^ Lewis, sí; Galesico, A; Levine, PM; De León, CA; Lamiri, N; Brennan, CK; Pratt, señor (21 de abril de 2017). "La O-GlcNAcilación de α-sinucleína en serina 87 reduce la agregación sin afectar la unión a la membrana". Biología Química ACS . 12 (4): 1020–1027. doi :10.1021/acschembio.7b00113. PMC 5607117 . PMID  28195695. 
  62. ^ ab Chuh, Kelly N.; Batt, Anna R.; Zaro, Balyn W.; Darabedian, Narek; Marotta, Nicolás P.; Brennan, Carolina K.; Amirhekmat, Arya; Pratt, Matthew R. (14 de junio de 2017). "El New Chemical Reporter 6-Alquinil-6-desoxi-GlcNAc revela la modificación de O-GlcNAc de las caspasas apoptóticas que pueden bloquear la escisión/activación de caspasa-8". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 139 (23): 7872–7885. doi :10.1021/jacs.7b02213. ISSN  0002-7863. PMC 6225779 . PMID  28528544. 
  63. ^ Maynard, JC; Burlingame, Alabama; Medzihradszky, KF (noviembre de 2016). "N-acetilglucosamina ligada a cisteína S (S-GlcNAcilación), una nueva modificación postraduccional en mamíferos". Proteómica molecular y celular . 15 (11): 3405–3411. doi : 10.1074/mcp.M116.061549 . PMC 5098038 . PMID  27558639. 
  64. ^ Macauley, MS; Stubbs, KA; Vocadlo, DJ (14 de diciembre de 2005). "O-GlcNAcase cataliza la escisión de tioglicósidos sin catálisis ácida general". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 127 (49): 17202–3. doi :10.1021/ja0567687. PMID  16332065.
  65. ^ Mehta, AY; Veeraiah, RKH; Dutta, S; Gótico, CK; Hanes, MS; Gao, C; Stavenhagen, K; Kardish, R; Matsumoto, Y; Heimburg-Molinaro, J; Boyce, M; Pohl, NLB; Cummings, RD (17 de septiembre de 2020). "Síntesis paralela de Glyco-SPOT de bibliotecas de glicopéptidos". Biología Química Celular . 27 (9): 1207–1219.e9. doi :10.1016/j.chembiol.2020.06.007. PMC 7556346 . PMID  32610041. 
  66. ^ De León, CA; Levine, PM; Craven, TW; Pratt, señor (11 de julio de 2017). "El análogo de O-GlcNAc (S-GlcNAc) unido a azufre es un sustituto estructural enzimáticamente estable y razonable para O-GlcNAc a niveles de péptidos y proteínas". Bioquímica . 56 (27): 3507–3517. doi : 10.1021/acs.biochem.7b00268. PMC 5598463 . PMID  28627871. 
  67. ^ Ramírez, DH; Aonbangkhen, C; Wu, HY; Naftaly, JA; Tang, S; O'Meara, TR; Woo, CM (17 de abril de 2020). "Ingeniería de una O-GlcNAc transferasa dirigida por proximidad para la O-GlcNAcilación selectiva de proteínas en las células". Biología Química ACS . 15 (4): 1059–1066. doi :10.1021/acschembio.0c00074. PMC 7296736 . PMID  32119511. 
  68. ^ ab Ferrer, Christina M.; Lynch, Thomas P.; Sodi, Valerie L.; Falcone, John N.; Schwab, Luciana P.; Pavo real, Danielle L.; Vocadlo, David J.; Seagroves, Tiffany N.; Reginato, Mauricio J. (5 de junio de 2014). "La O-GlcNAcilación regula el metabolismo del cáncer y la señalización del estrés de supervivencia mediante la regulación de la vía HIF-1". Célula molecular . 54 (5): 820–831. doi :10.1016/j.molcel.2014.04.026. ISSN  1097-4164. PMC 4104413 . PMID  24857547. 
  69. ^ ab Ma, Z; Vocadlo, DJ; Vosseller, K (24 de mayo de 2013). "La hiper-O-GlcNAcilación es antiapoptótica y mantiene la actividad constitutiva de NF-κB en las células de cáncer de páncreas". La Revista de Química Biológica . 288 (21): 15121–30. doi : 10.1074/jbc.M113.470047 . PMC 3663532 . PMID  23592772. 
  70. ^ Torres, IO; Fujimori, DG (diciembre de 2015). "Acoplamiento funcional entre escritores, borradores y lectores de histonas y metilación del ADN". Opinión actual en biología estructural . 35 : 68–75. doi :10.1016/j.sbi.2015.09.007. PMC 4688207 . PMID  26496625. 
  71. ^ ab Chu, CS; Lo, PW; Sí, YH; Hsu, PH; Peng, SH; Teng, YC; Kang, ML; Wong, CH; Juan, LJ (28 de enero de 2014). "La O-GlcNAcilación regula la estabilidad y función de la proteína EZH2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (4): 1355–60. Código Bib : 2014PNAS..111.1355C. doi : 10.1073/pnas.1323226111 . PMC 3910655 . PMID  24474760. 
  72. ^ Hola, PW; Shie, JJ; ChChen, CH; Wu, CY; Hsu, TL; Wong, CH (10 de julio de 2018). "La O-GlcNAcilación regula la estabilidad y la actividad enzimática de la histona metiltransferasa EZH2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 (28): 7302–7307. Código Bib : 2018PNAS..115.7302L. doi : 10.1073/pnas.1801850115 . PMC 6048490 . PMID  29941599. 
  73. ^ Zhang, Q; Liu, X; Gao, W; Li, P; Hou, J; Li, J; Wong, J (28 de febrero de 2014). "Regulación diferencial de la familia de dioxigenasas de translocación Ten-Eleven (TET) por la β-N-acetilglucosamina transferasa (OGT) ligada a O". Revista de Química Biológica . 289 (9): 5986–96. doi : 10.1074/jbc.M113.524140 . PMC 3937666 . PMID  24394411. 
  74. ^ Zhang, Qiao; Liu, Xiaoguang; Gao, Wenqi; Li, Pishun; Hou, Jingli; Li, Jiwen; Wong, Jiemin (28 de febrero de 2014). "Regulación diferencial de la familia de dioxigenasas de translocación Ten-Eleven (TET) por β-N-acetilglucosamina transferasa (OGT) ligada a O". Revista de Química Biológica . 289 (9): 5986–5996. doi : 10.1074/jbc.M113.524140 . ISSN  0021-9258. PMC 3937666 . PMID  24394411. 
  75. ^ abc Zhu, Guizhou; Tao, Tao; Zhang, Dongmei; Liu, Xiaojuan; Qiu, Huiyuan; Han, LiJian; Xu, Zhiwei; Xiao, Ying; Cheng, Chun; Shen, Aiguo (agosto de 2016). "La O-GlcNAcilación de histonas desacetilasas 1 en el carcinoma hepatocelular promueve la progresión del cáncer". Glicobiología . 26 (8): 820–833. doi : 10.1093/glicob/cww025 . ISSN  1460-2423. PMID  27060025.
  76. ^ Fong, Jerry J.; Nguyen, Brenda L.; Bridger, Robert; Medrano, Estela E.; Pozos, lanza; Pan, Shujuan; Sifers, Richard N. (6 de abril de 2012). "La β-N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) es un nuevo regulador de las fosforilaciones específicas de la mitosis en la histona H3". Revista de Química Biológica . 287 (15): 12195–12203. doi : 10.1074/jbc.M111.315804 . ISSN  0021-9258. PMC 3320971 . PMID  22371497. 
  77. ^ abc Fujiki, R; Hashiba, W; Sekine, H; Yokoyama, A; Chikanishi, T; Ito, S; Imai, Y; Kim, J; Él, HH (27-11-2011). "La glcNAcilación de la histona H2B facilita su monoubiquitinación". Naturaleza . 480 (7378): 557–60. Código Bib :2011Natur.480..557F. doi : 10.1038/naturaleza10656. PMC 7289526 . PMID  22121020. 
  78. ^ Chen, Q; Chen, Y; Bian, C; Fujiki, R; Yu, X (24 de enero de 2013). "TET2 promueve la O-GlcNAcilación de histonas durante la transcripción genética". Naturaleza . 493 (7433): 561–4. Código Bib :2013Natur.493..561C. doi : 10.1038/naturaleza11742. PMC 3684361 . PMID  23222540. 
  79. ^ abcd Xu, Qiuran; Yang, Caihong; Du, Yu; Chen, Yali; Liu, Hai Long; Deng, Min; Zhang, Haoxing; Zhang, Lei; Liu, Tongzheng; Liu, Qingguang; Wang, Liewei (1 de mayo de 2014). "AMPK regula la O-GlcNAcilación de la histona H2B". Investigación de ácidos nucleicos . 42 (9): 5594–5604. doi : 10.1093/nar/gku236. ISSN  0305-1048. PMC 4027166 . PMID  24692660. 
  80. ^ Kreppel, LK; Hart, GW (5 de noviembre de 1999). "Regulación de una O-GlcNAc transferasa citosólica y nuclear. El papel del tetratricopéptido se repite". Revista de Química Biológica . 274 (45): 32015–32022. doi : 10.1074/jbc.274.45.32015 . ISSN  0021-9258. PMID  10542233.
  81. ^ ab Cheung, ganar D.; Hart, Gerald W. (9 de mayo de 2008). "La proteína quinasa activada por AMP y p38 MAPK activan la O-GlcNAcilación de proteínas neuronales durante la privación de glucosa". Revista de Química Biológica . 283 (19): 13009–13020. doi : 10.1074/jbc.M801222200 . ISSN  0021-9258. PMC 2435304 . PMID  18353774. 
  82. ^ Zou, Luyun; Zhu-Mauldin, Xiaoyuan; Marchase, Richard B.; Paterson, Andrew J.; Liu, Jian; Yang, Qinglin; Chatham, John C. (5 de octubre de 2012). "El aumento de la proteína O-GlcNAcilación inducido por la privación de glucosa en los cardiomiocitos depende del calcio". La Revista de Química Biológica . 287 (41): 34419–34431. doi : 10.1074/jbc.M112.393207 . ISSN  1083-351X. PMC 3464547 . PMID  22908225. 
  83. ^ Taylor, Rodrick P.; Parker, Glendon J.; Hazel, Mark W.; Soesanto, Yudi; Más completo, William; Yazzie, Marla J.; McClain, Donald A. (7 de marzo de 2008). "La privación de glucosa estimula la modificación de proteínas por O-GlcNAc mediante la regulación positiva de la N-acetilglucosaminiltransferasa ligada a O". Revista de Química Biológica . 283 (10): 6050–6057. doi : 10.1074/jbc.M707328200 . ISSN  0021-9258. PMID  18174169.
  84. ^ Chen, PH; Smith, TJ; Wu, J; Siesser, PJ; Bisnett, BJ; Khan, F; Hogue, M; Soderblom, E; Tang, F; Marcas, JR; Mayor, MB; Swarts, BM; Boyce, M; Chi, Jen-Tsan (1 de agosto de 2017). "La glicosilación de KEAP1 vincula la detección de nutrientes con la señalización de estrés redox". La Revista EMBO . 36 (15): 2233–2250. doi :10.15252/embj.201696113. PMC 5538768 . PMID  28663241. 
  85. ^ McGreal, SR; Bhushan, B; Walesky, C; McGill, señor; Lebofsky, M; Kandel, SE; Campo de vino, RD; Jaeschke, H; Zachara, NE; Zhang, Z; Bronceado, EP; Slawson, C; Apte, U (1 de abril de 2018). "La modulación de los niveles de O-GlcNAc en el hígado afecta la lesión hepática inducida por paracetamol al afectar la formación de aductos de proteínas y la síntesis de glutatión". Ciencias Toxicológicas . 162 (2): 599–610. doi : 10.1093/toxsci/kfy002. PMC 6012490 . PMID  29325178. 
  86. ^ ab Yuzwa, SA; Shan, X; Macauley, MS; Clark, T; Skorobogatko, Y; Vosseller, K; Vocadlo, DJ (26 de febrero de 2012). "El aumento de O-GlcNAc ralentiza la neurodegeneración y estabiliza la Tau contra la agregación". Biología Química de la Naturaleza . 8 (4): 393–9. doi :10.1038/nchembio.797. PMID  22366723.
  87. ^ Cheng, X.; Cole, enfermera registrada; Zaia, J.; Hart, GW (26 de septiembre de 2000). "O-glicosilación / O-fosforilación alternativa del receptor beta de estrógeno murino". Bioquímica . 39 (38): 11609–11620. doi :10.1021/bi000755i. ISSN  0006-2960. PMID  10995228.
  88. ^ Comer, FI; Hart, GW (3 de julio de 2001). "Reciprocidad entre O-GlcNAc y O-fosfato en el dominio carboxilo terminal de la ARN polimerasa II". Bioquímica . 40 (26): 7845–7852. doi :10.1021/bi0027480. ISSN  0006-2960. PMID  11425311.
  89. ^ ab Liu, Fei; Iqbal, Jalid; Grundke-Iqbal, Inge; Hart, Gerald W.; Gong, Cheng-Xin (20 de julio de 2004). "La O-GlcNAcilación regula la fosforilación de tau: un mecanismo implicado en la enfermedad de Alzheimer". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (29): 10804–10809. Código Bib : 2004PNAS..10110804L. doi : 10.1073/pnas.0400348101 . ISSN  0027-8424. PMC 490015 . PMID  15249677. 
  90. ^ ab Yang, WH; Kim, JE; Nam, HW; Ju, JW; Kim, HS; Kim, YS; Cho, JW (octubre de 2006). "La modificación de p53 con N-acetilglucosamina ligada a O regula la actividad y estabilidad de p53". Biología celular de la naturaleza . 8 (10): 1074–83. doi :10.1038/ncb1470. PMID  16964247. S2CID  12326082.
  91. ^ ab Días, WB; Cheung, WD; Wang, Z; Hart, GW (7 de agosto de 2009). "Regulación de la quinasa IV dependiente de calcio / calmodulina mediante modificación de O-GlcNAc". Revista de Química Biológica . 284 (32): 21327–37. doi : 10.1074/jbc.M109.007310 . PMC 2755857 . PMID  19506079. 
  92. ^ abc Mamá, Z; Chalkley, RJ; Vosseller, K (2 de junio de 2017). "La hiper-O-GlcNAcilación activa la señalización del potenciador de la cadena ligera κ del factor nuclear de las células B activadas (NF-κB) a través de la interacción con la fosforilación y la acetilación". La Revista de Química Biológica . 292 (22): 9150–9163. doi : 10.1074/jbc.M116.766568 . PMC 5454098 . PMID  28416608. 
  93. ^ a b C Olivier-Van Stichelen, Stéphanie; Dehennaut, Vanessa; Buzy, Armelle; Zachayus, Jean-Luc; Guínez, Céline; Mir, Anne-Marie; El Yazidi-Belkoura, Ikram; Copin, Marie-Christine; Bouréme, Didier; Loyaux, Denis; Ferrara, Pascual (agosto de 2014). "La O-GlcNAcilación estabiliza la β-catenina mediante competencia directa con la fosforilación en la treonina 41". Revista FASEB . 28 (8): 3325–3338. doi : 10.1096/fj.13-243535 . ISSN  1530-6860. PMC 4101651 . PMID  24744147. 
  94. ^ ab Huang, Xun; Pan, Qiuming; Sol, Danni; Chen, Wei; Shen, Aijun; Huang, Min; Ding, Jian; Geng, Meiyu (20 de diciembre de 2013). "La O-GlcNAcilación de cofilina promueve la invasión de células de cáncer de mama". Revista de Química Biológica . 288 (51): 36418–36425. doi : 10.1074/jbc.M113.495713 . ISSN  0021-9258. PMC 3868755 . PMID  24214978. 
  95. ^ a b C Selnick, Harold G.; Hess, J. Fred; Tang, Cuyue; Liu, Kun; Schachter, Joel B.; Ballard, Jeanine E.; Marco, Jacob; Klein, Daniel J.; Wang, Xiaohai; Pearson, Michelle; Salvaje, María J.; Kaúl, Ramesh; Li, Tong-Shuang; Vocadlo, David J.; Zhou, Yuanxi; Zhu, Yongbao; Mu, Changwei; Wang, Yaode; Wei, Zhongyong; Bai, Chang; Duffy, José L.; McEachern, Ernest J. (noviembre de 2019). "Descubrimiento de MK-8719, un potente inhibidor de O-GlcNAcasa como tratamiento potencial para las tauopatías". Revista de Química Medicinal . 62 (22): 10062–10097. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01090 . ISSN  1520-4804. PMID  31487175.
  96. ^ Schwein, Paul A; Woo, Christina M (20 de marzo de 2020). "La modificación O-GlcNAc de las quinasas". Biología Química ACS . 15 (3): 602–617. doi :10.1021/acschembio.9b01015. PMC 7253032 . PMID  32155042. 
  97. ^ ab Bullen, JW; Balsbaugh, JL; Chanda, D; Shabanowitz, J; cazar, DF; Neumann, D; Hart, GW (11 de abril de 2014). "Interferencia entre dos enzimas esenciales sensibles a nutrientes: O-GlcNAc transferasa (OGT) y proteína quinasa activada por AMP (AMPK)". Revista de Química Biológica . 289 (15): 10592–606. doi : 10.1074/jbc.M113.523068 . PMC 4036179 . PMID  24563466. 
  98. ^ ab Luo, Bai; Parker, Glendon J.; Cooksey, Robert C.; Soesanto, Yudi; Evans, Marcos; Jones, Débora; McClain, Donald A. (9 de marzo de 2007). "El flujo crónico de hexosamina estimula la oxidación de ácidos grasos mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP en los adipocitos". Revista de Química Biológica . 282 (10): 7172–7180. doi : 10.1074/jbc.M607362200 . ISSN  0021-9258. PMID  17227772.
  99. ^ ab Sodi, VL; Bacigalupa, ZA; Ferrer, CM; Lee, JV; Gocal, WA; Mukhopadhyay, D; Wellen, KE; Iván, M; Reginato, MJ (15 de febrero de 2018). "El sensor de nutrientes O-GlcNAc transferasa controla el metabolismo de los lípidos cancerosos mediante la regulación SREBP-1". Oncogén . 37 (7): 924–934. doi :10.1038/onc.2017.395. PMC 5814337 . PMID  29059153. 
  100. ^ Pozos, lanza; Kreppel, Lisa K.; Comer, Frank I.; Wadzinski, Brian E.; Hart, Gerald W. (10 de septiembre de 2004). "La O-GlcNAc transferasa está en un complejo funcional con las subunidades catalíticas de la proteína fosfatasa 1". La Revista de Química Biológica . 279 (37): 38466–38470. doi : 10.1074/jbc.M406481200 . ISSN  0021-9258. PMID  15247246.
  101. ^ Cheung, Win D.; Sakabe, Kaoru; Housley, Michael P.; Días, Wagner B.; Hart, Gerald W. (5 de diciembre de 2008). "La especificidad del sustrato de la beta-N-acetilglucosaminiltransferasa ligada a O está regulada por la dirección de la miosina fosfatasa y otras proteínas que interactúan". La Revista de Química Biológica . 283 (49): 33935–33941. doi : 10.1074/jbc.M806199200 . ISSN  0021-9258. PMC 2590692 . PMID  18840611. 
  102. ^ Yang, X.; Su, K.; Roos, MD; Chang, Q.; Paterson, AJ; Kudlow, JE (5 de junio de 2001). "El enlace O de N-acetilglucosamina al dominio de activación Sp1 inhibe su capacidad transcripcional". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (12): 6611–6616. Código bibliográfico : 2001PNAS...98.6611Y. doi : 10.1073/pnas.111099998 . ISSN  0027-8424. PMC 34401 . PMID  11371615. 
  103. ^ Lamarre-Vincent, Nathan; Hsieh-Wilson, Linda C. (4 de junio de 2003). "Glicosilación dinámica del factor de transcripción CREB: un papel potencial en la regulación genética" (PDF) . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 125 (22): 6612–6613. doi :10.1021/ja028200t. ISSN  0002-7863. PMID  12769553.
  104. ^ Rexach, Jessica E.; Clark, Peter M.; Mason, Daniel E.; Neve, Rachael L.; Peters, Eric C.; Hsieh-Wilson, Linda C. (22 de enero de 2012). "La modificación dinámica de O-GlcNAc regula la expresión génica mediada por CREB y la formación de memoria". Biología Química de la Naturaleza . 8 (3): 253–261. doi :10.1038/nchembio.770. ISSN  1552-4469. PMC 3288555 . PMID  22267118. 
  105. ^ Toleman, Clifford A.; Schumacher, María A.; Yu, Seok Ho; Zeng, Wenjie; Cox, Nathan J.; Smith, Timothy J.; Soderblom, Erik J.; Varitas, Amberlyn M.; Kohler, Jennifer J.; Boyce, Michael (5 de junio de 2018). "Base estructural del reconocimiento de O-GlcNAc por proteínas 14-3-3 de mamíferos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 (23): 5956–5961. Código Bib : 2018PNAS..115.5956T. doi : 10.1073/pnas.1722437115 . ISSN  0027-8424. PMC 6003352 . PMID  29784830. 
  106. ^ Guinez, Céline; Lemoine, Jérôme; Michalski, Jean-Claude; Lefebvre, Tony (18 de junio de 2004). "La proteína de choque térmico de 70 kDa presenta una actividad lectínica ajustable hacia la N-acetilglucosamina unida a O". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 319 (1): 21–26. doi :10.1016/j.bbrc.2004.04.144. ISSN  0006-291X. PMID  15158436.
  107. ^ Zhang, F; Su, K; Yang, X; Bowe, DB; Paterson, AJ; Kudlow, JE (12 de diciembre de 2003). "La modificación de O-GlcNAc es un inhibidor endógeno del proteasoma". Celúla . 115 (6): 715–25. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00974-7 . PMID  14675536. S2CID  8221476.
  108. ^ Zhang, Fengxue; Hu, Yong; Huang, Ping; Toleman, Clifford A.; Paterson, Andrew J.; Kudlow, Jeffrey E. (3 de agosto de 2007). "La función del proteasoma está regulada por la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico mediante la fosforilación de Rpt6". La Revista de Química Biológica . 282 (31): 22460–22471. doi : 10.1074/jbc.M702439200 . ISSN  0021-9258. PMID  17565987.
  109. ^ Keembiyehetty, Chithra N.; Krzeslak, Anna; Con cariño, doña C.; Hannover, John A. (15 de agosto de 2011). "Una isoforma O-GlcNAcasa dirigida a gotitas de lípidos es un regulador clave del proteosoma". Revista de ciencia celular . 124 (parte 16): 2851–2860. doi :10.1242/jcs.083287. ISSN  1477-9137. PMC 3148132 . PMID  21807949. 
  110. ^ Zachara, Natasha E.; O'Donnell, Niall; Cheung, Win D.; Mercer, Jessica J.; Marth, Jamey D.; Hart, Gerald W. (16 de julio de 2004). "Modificación dinámica de O-GlcNAc de proteínas nucleocitoplasmáticas en respuesta al estrés. Una respuesta de supervivencia de células de mamíferos". La Revista de Química Biológica . 279 (29): 30133–30142. doi : 10.1074/jbc.M403773200 . ISSN  0021-9258. PMID  15138254.
  111. ^ Iqbal, Jalid; Liu, Fei; Gong, Cheng-Xin; Grundke-Iqbal, Inge (diciembre de 2010). "Tau en la enfermedad de Alzheimer y tauopatías relacionadas". Investigación actual sobre el Alzheimer . 7 (8): 656–664. doi :10.2174/156720510793611592. ISSN  1567-2050. PMC 3090074 . PMID  20678074. 
  112. ^ Arnold, CS; Johnson, GV; Cole, enfermera registrada; Dong, DL; Lee, M; Hart, GW (15 de noviembre de 1996). "La proteína Tau asociada a microtúbulos está ampliamente modificada con N-acetilglucosamina unida a O". Revista de Química Biológica . 271 (46): 28741–4. doi : 10.1074/jbc.271.46.28741 . PMID  8910513.
  113. ^ O'Donnell, N, Zachara, N, Hart, GW, Marth JD. (2004). La glicosilación de proteínas ligadas al cromosoma X dependiente de Ogt es una modificación necesaria en la función de las células somáticas y la viabilidad del embrión. Biología Molecular y Celular. 24: 1680-1690. Diol.
  114. ^ Sandhu, Punam; Lee, Junghoon; Ballard, Jeanine; Walker, Bretaña; Ellis, Juana; Marco, Jacob; Toolan, Amanecer; Dreyer, Daniel; McAvoy, Thomas; Duffy, José; Michener, María (julio de 2016). "P4-036: farmacocinética y farmacodinamia para respaldar los estudios clínicos de MK-8719: un inhibidor de O-GlcNAcasa para la parálisis supranuclear progresiva". Alzheimer y demencia . 12 (7S_Part_21): P1028. doi :10.1016/j.jalz.2016.06.2125. S2CID  54229492.
  115. ^ Medina, Miguel (11 de abril de 2018). "Una descripción general del desarrollo clínico de terapias basadas en Tau". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 19 (4): 1160. doi : 10.3390/ijms19041160 . ISSN  1422-0067. PMC 5979300 . PMID  29641484. 
  116. ^ Yi, Wen; Clark, Peter M.; Mason, Daniel E.; Keenan, Marie C.; Colina, Collin; Goddard, William A.; Peters, Eric C.; Drggers, Edward M.; Hsieh-Wilson, Linda C. (24 de agosto de 2012). "La glicosilación de PFK1 es un regulador clave del crecimiento de las células cancerosas y de las vías metabólicas centrales". Ciencia . 337 (6097): 975–980. doi : 10.1126/ciencia.1222278. ISSN  0036-8075. PMC 3534962 . PMID  22923583. 
  117. ^ Caldwell, SA; Jackson, SR; Shahriari, KS; Lynch, TP; Sethi, G; caminante, S; Vosseller, K; Reginato, MJ (13 de mayo de 2010). "El sensor de nutrientes O-GlcNAc transferasa regula la tumorigénesis del cáncer de mama mediante la focalización del factor de transcripción oncogénico FoxM1". Oncogén . 29 (19): 2831–42. doi : 10.1038/onc.2010.41 . PMID  20190804. S2CID  25957261.
  118. ^ Lynch, TP; Ferrer, CM; Jackson, SR; Shahriari, KS; Vosseller, K; Reginato, MJ (30 de marzo de 2012). "Papel fundamental de la β-N-acetilglucosamina transferasa ligada a O en la invasión, angiogénesis y metástasis del cáncer de próstata". La Revista de Química Biológica . 287 (14): 11070–81. doi : 10.1074/jbc.M111.302547 . PMC 3322861 . PMID  22275356. 
  119. ^ Liu, K; Paterson, AJ; barbilla, E; Kudlow, JE (14 de marzo de 2000). "La glucosa estimula la modificación de proteínas mediante GlcNAc ligada a O en células beta pancreáticas: vinculación de GlcNAc ligada a O con la muerte de las células beta". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (6): 2820–5. Código Bib : 2000PNAS...97.2820L. doi : 10.1073/pnas.97.6.2820 . PMC 16013 . PMID  10717000. 
  120. ^ Pathak, Shalini; Dorfmueller, Helge C.; Borodkin, Vladimir S.; van Aalten, Daan MF (25 de agosto de 2008). "Disección química del vínculo entre estreptozotocina, O-GlcNAc y muerte de células pancreáticas". Química y Biología . 15 (8): 799–807. doi :10.1016/j.chembiol.2008.06.010. ISSN  1074-5521. PMC 2568864 . PMID  18721751. 
  121. ^ ab Vosseller, K; pozos, L; Carril, Doctor en Medicina; Hart, GW (16 de abril de 2002). "La glicosilación nucleocitoplasmática elevada por O-GlcNAc da como resultado resistencia a la insulina asociada con defectos en la activación de Akt en adipocitos 3T3-L1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (8): 5313–8. Código Bib : 2002PNAS...99.5313V. doi : 10.1073/pnas.072072399 . PMC 122766 . PMID  11959983. 
  122. ^ Yang, X; Ongusaha, PP; Millas, policía; Havstad, JC; Zhang, F; Entonces, WV; Kudlow, JE; Michell, RH; Olefsky, HM; Campo, SJ; Evans, RM fecha = 2008-02-21 (2008). "La señalización de fosfoinositida vincula la O-GlcNAc transferasa con la resistencia a la insulina". Naturaleza . 451 (7181): 964–9. Código Bib :2008Natur.451..964Y. doi : 10.1038/naturaleza06668. PMID  18288188. S2CID  18459576.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  123. ^ Whelan, Stephen A.; Carril, M. Daniel; Hart, Gerald W. (1 de agosto de 2008). "Regulación de la β-N-acetilglucosamina transferasa ligada a O mediante señalización de insulina". Revista de Química Biológica . 283 (31): 21411–21417. doi : 10.1074/jbc.M800677200 . ISSN  0021-9258. PMC 2490780 . PMID  18519567. 
  124. ^ Macauley, MS; Bubb, Alaska; Martínez-Fleites, C; Davies, GJ; Vocadlo, DJ (12 de diciembre de 2008). "La elevación de los niveles globales de O-GlcNAc en adipocitos 3T3-L1 mediante inhibición selectiva de O-GlcNAcasa no induce resistencia a la insulina". La Revista de Química Biológica . 283 (50): 34687–95. doi : 10.1074/jbc.M804525200 . PMC 3259902 . PMID  18842583. 
  125. ^ Stefanis, Leonidas (febrero de 2012). "α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson". Perspectivas de Cold Spring Harbor en medicina . 2 (2): a009399. doi : 10.1101/cshperspect.a009399. ISSN  2157-1422. PMC 3281589 . PMID  22355802. 
  126. ^ "La glicosilación como inhibidor de la agregación de alfa-sinucleína". La Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson | Enfermedad de Parkinson . Consultado el 5 de junio de 2020 .
  127. ^ Ryu, In-Hyun; Hazlo, Su-Il (29 de abril de 2011). "La desnitrosilación de OGT S-nitrosilada se desencadena en la respuesta inmune innata estimulada por LPS". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 408 (1): 52–57. doi :10.1016/j.bbrc.2011.03.115. ISSN  1090-2104. PMID  21453677.
  128. ^ Wang, Qiming; Colmillo, Peining; Él, Rui; Li, Mengqi; Yu, Haisheng; Zhou, Li; Yi, Yu; Wang, Fubing; Rong, Yuan; Zhang, Yi; Chen, Aidong (15 de abril de 2020). "La O-GlcNAc transferasa promueve la tormenta de citoquinas inducida por el virus de la influenza A al atacar el factor regulador de interferón 5". Avances científicos . 6 (16): eaz7086. Código Bib : 2020SciA....6.7086W. doi :10.1126/sciadv.aaz7086. ISSN  2375-2548. PMC 7159909 . PMID  32494619. 
  129. ^ Gaspar, AA; Reichert, JM (septiembre de 2013). "Direcciones futuras para el desarrollo de terapias peptídicas". Descubrimiento de fármacos hoy . 18 (17–18): 807–17. doi :10.1016/j.drudis.2013.05.011. PMID  23726889.
  130. ^ Levine, primer ministro; Balana, AT; Sturchler, E; Koole, C; Noda, H; Zarzycka, B; Daley, EJ; Truong, TT; Katritch, V; Gardella, TJ; Wootten, D; Sexton, PM; McDonald, P; Pratt, señor (11 de septiembre de 2019). "La ingeniería O-GlcNAc de péptidos agonistas de GPCR mejora su estabilidad y actividad in vivo". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 141 (36): 14210–14219. doi :10.1021/jacs.9b05365. PMC 6860926 . PMID  31418572. 

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