stringtranslate.com

O-GlcNAc

La O -GlcNAc es una modificación postraduccional que se encuentra en los residuos de serina y treonina, definidos por un enlace β-glicosídico entre el hidroxilo de la cadena lateral y la N -acetilglucosamina. La fracción GlcNAc se muestra en rojo.

O -GlcNAc (abreviatura de O -linked GlcNAc o O -linked β- N -acetilglucosamina ) es una modificación postraduccional enzimática reversible que se encuentra enlos residuos de serina y treonina de las proteínas nucleocitoplasmáticas . La modificación se caracteriza por un enlace β-glicosídico entre el grupo hidroxilo de las cadenas laterales de serina o treonina y N -acetilglucosamina (GlcNAc) . O -GlcNAc difiere de otras formas de glicosilación de proteínas : (i) O -GlcNAc no se alarga ni se modifica para formarestructuras de glicano más complejas , (ii) O -GlcNAc se encuentra casi exclusivamente en proteínas nucleares y citoplasmáticas en lugar de proteínas de membrana y proteínas secretoras , y (iii) O -GlcNAc es una modificación altamente dinámica que se renueva más rápidamente que las proteínas que modifica. La O -GlcNAc se conserva entre los metazoos . [1]

Serina en un polipéptido sin modificaciones (arriba) y con una modificación O -GlcNAc (abajo). ( PDB : 4GYW)

Debido a la naturaleza dinámica de la O -GlcNAc y su presencia en los residuos de serina y treonina, la O -GlcNAcilación es similar a la fosforilación de proteínas en algunos aspectos. Si bien existen aproximadamente 500 quinasas y 150 fosfatasas que regulan la fosforilación de proteínas en humanos, solo hay 2 enzimas que regulan el ciclo de la O -GlcNAc: la O -GlcNAc transferasa (OGT) y la O -GlcNAcase (OGA) catalizan la adición y eliminación de la O -GlcNAc, respectivamente. [2] La OGT utiliza UDP-GlcNAc como el azúcar donante para la transferencia de azúcar. [3]

Reportada por primera vez en 1984, esta modificación postraduccional ha sido identificada desde entonces en más de 5000 proteínas. [4] [5] Se han reportado numerosos roles funcionales para la O -GlcNAcilación incluyendo la comunicación cruzada con la fosforilación de serina/treonina, regulando interacciones proteína-proteína , alterando la estructura de la proteína o actividad enzimática, cambiando la localización subcelular de la proteína , y modulando la estabilidad y degradación de la proteína . [1] [6] Se han identificado numerosos componentes de la maquinaria de transcripción de la célula como modificados por O -GlcNAc, y muchos estudios han reportado vínculos entre O -GlcNAc, transcripción, y epigenética . [7] [8] Muchos otros procesos celulares son influenciados por O -GlcNAc tales como la apoptosis , el ciclo celular , y respuestas al estrés . [9] Como la UDP-GlcNAc es el producto final de la vía biosintética de la hexosamina, que integra el metabolismo de aminoácidos , carbohidratos , ácidos grasos y nucleótidos , se ha sugerido que la O -GlcNAc actúa como un " sensor de nutrientes " y responde al estado metabólico de la célula. [10] La desregulación de la O -GlcNAc se ha relacionado con muchas patologías, entre ellas la enfermedad de Alzheimer , el cáncer , la diabetes y los trastornos neurodegenerativos . [11]

Descubrimiento

El radiomarcado de GalT de proteínas celulares con UDP-[ 3 H]galactosa seguido de β-eliminación produjo Galβ1-4GlcNAcitol, lo que sugiere que el sustrato para GalT era O -GlcNAc. La [ 3 H]galactosa radiomarcada se muestra en rojo.

En 1984, el laboratorio Hart estaba investigando residuos terminales de GlcNAc en las superficies de timocitos y linfocitos . La β-1,4-galactosiltransferasa de leche bovina , que reacciona con residuos terminales de GlcNAc, se utilizó para realizar radiomarcaje con UDP-[ 3H ]galactosa. La β-eliminación de residuos de serina y treonina demostró que la mayor parte de la [ 3H ]galactosa estaba unida a proteínas O -glucosídicamente; la cromatografía reveló que el principal producto de β-eliminación era Galβ1-4GlcNAcitol. La insensibilidad al tratamiento con péptido N -glucosidasa proporcionó evidencia adicional de GlcNAc O -ligada. La permeabilización de las células con detergente antes del radiomarcaje aumentó en gran medida la cantidad de [ 3H ]galactosa incorporada en Galβ1-4GlcNAcitol, lo que llevó a los autores a concluir que la mayoría de los residuos de monosacárido GlcNAc O -ligados eran intracelulares. [12]

Mecanismo

La O -GlcNAcilación de residuos de serina y treonina está controlada dinámicamente por OGT y OGA.

La O -GlcNAc es generalmente una modificación dinámica que puede activarse y desactivarse cíclicamente en varias proteínas. Se cree que algunos residuos son modificados constitutivamente por la O -GlcNAc. [13] [14] La modificación de la O -GlcNAc es instalada por la OGT en un mecanismo bi-bi secuencial donde el azúcar donante, UDP-GlcNAc, se une a la OGT primero seguido por la proteína sustrato. [15] La modificación de la O -GlcNAc es eliminada por la OGA en un mecanismo de hidrólisis que implica asistencia anquimérica (catálisis asistida por sustrato) para producir la proteína no modificada y la GlcNAc. [16] Si bien se han informado estructuras cristalinas tanto para la OGT [15] como para la OGA, [17] [18] los mecanismos exactos por los cuales la OGT y la OGA reconocen sustratos no se han dilucidado por completo. A diferencia de la glicosilación ligada a N , para la cual la glicosilación ocurre en una secuencia de consenso específica (Asn-X-Ser/Thr, donde X es cualquier aminoácido excepto Pro), no se ha identificado una secuencia de consenso definitiva para O -GlcNAc. En consecuencia, predecir los sitios de modificación de O -GlcNAc es un desafío, e identificar los sitios de modificación generalmente requiere métodos de espectrometría de masas . Para OGT, los estudios han demostrado que el reconocimiento del sustrato está regulado por una serie de factores que incluyen motivos de escalera de aspartato [19] y asparagina [20] en el lumen del dominio TPR superhelicoidal , residuos del sitio activo [21] y proteínas adaptadoras. [22] Como las estructuras cristalinas han demostrado que OGT requiere que su sustrato esté en una conformación extendida, se ha propuesto que OGT tiene preferencia por sustratos flexibles. [21] En experimentos cinéticos in vitro que midieron la actividad de OGT y OGA en un panel de sustratos proteicos, se demostró que los parámetros cinéticos de OGT eran variables entre varias proteínas, mientras que los parámetros cinéticos de OGA eran relativamente constantes entre varias proteínas. Este resultado sugirió que OGT es el "socio principal" en la regulación de O -GlcNAc y que OGA reconoce principalmente los sustratos a través de la presencia de O -GlcNAc en lugar de la identidad de la proteína modificada. [13]

Izquierda : Modelo de ncOGT de longitud completa en complejo con sustrato peptídico CKII y UDP. [15] Los colores indican el dominio TPR (gris), la región N-terminal del dominio catalítico (rosa claro), el dominio intermedio (verde claro), la región C-terminal del dominio catalítico (azul claro), el sustrato peptídico CKII (verde) y UDP (cian). Derecha : Estructura del dímero OGA D175N humano en complejo con sustrato peptídico TAB1 O -GlcNAcilado. Los monómeros se muestran en azul-blanco/amarillo claro con los respectivos sustratos peptídicos en azul/amarillo. (PDB: 5VVU)

Detección y caracterización

Existen varios métodos para detectar la presencia de O -GlcNAc y caracterizar los residuos específicos modificados.

Lectinas

La aglutinina de germen de trigo , una lectina vegetal , es capaz de reconocer residuos terminales de GlcNAc y, por lo tanto, se utiliza a menudo para la detección de O -GlcNAc. Esta lectina se ha aplicado en la cromatografía de afinidad de lectinas para el enriquecimiento y la detección de O -GlcNAc. [23]

Anticuerpos

Los anticuerpos Pan- O -GlcNAc que reconocen la modificación O -GlcNAc independientemente de la identidad de la proteína modificada son de uso común. Estos incluyen RL2, [24] un anticuerpo IgG generado contra proteínas del complejo de poro nuclear O -GlcNAciladas , y CTD110.6, [25] un anticuerpo IgM generado contra un péptido inmunogénico con una única modificación de serina O -GlcNAc. Se ha informado de otros anticuerpos específicos de O -GlcNAc y se ha demostrado que tienen cierta dependencia de la identidad de la proteína modificada. [26]

Etiquetado metabólico

Se han desarrollado muchos reporteros químicos metabólicos para identificar O -GlcNAc. Los reporteros químicos metabólicos son generalmente análogos de azúcar que tienen una fracción química adicional que permite una reactividad adicional. Por ejemplo, la GlcNAc peracetilada (Ac 4 GlcNAz) es un azúcar azido permeable a las células que se desesterifica intracelularmente por esterasas a GlcNAz y se convierte en UDP-GlcNAz en la vía de recuperación de hexosamina. La UDP-GlcNAz puede utilizarse como donante de azúcar por OGT para producir la modificación de O -GlcNAz. [27] La ​​presencia del azúcar azido puede visualizarse a través de sondas químicas bioortogonales que contienen alquino en una reacción de cicloadición azida-alquino . Estas sondas pueden incorporar etiquetas fácilmente identificables como el péptido FLAG , biotina y moléculas de colorante . [27] [28] También se han utilizado etiquetas de masa basadas en polietilenglicol (PEG) para medir la estequiometría de O -GlcNAc. La conjugación de moléculas de PEG de 5 kDa conduce a un cambio de masa para las proteínas modificadas: las proteínas más fuertemente O -GlcNAciladas tendrán múltiples moléculas de PEG y, por lo tanto, migrarán más lentamente en la electroforesis en gel . [29] Se han informado otros reporteros químicos metabólicos que contienen azidas o alquinos (generalmente en las posiciones 2 o 6). [30] En lugar de análogos de GlcNAc, también se pueden utilizar análogos de GalNAc, ya que UDP-GalNAc está en equilibrio con UDP-GlcNAc en las células debido a la acción de la UDP-galactosa-4'-epimerasa (GALE) . Se descubrió que el tratamiento con Ac 4 GalNAz produce un marcado mejorado de O -GlcNAc en relación con Ac 4 GlcNAz, posiblemente debido a un cuello de botella en el procesamiento de GlcNAz-1-P a UDP-GlcNAz por la pirofosforilasa UDP-GlcNAc. [31] Se ha demostrado que Ac 3 GlcN-β-Ala-NBD-α-1-P(Ac-SATE) 2 , un reportero químico metabólico que se procesa intracelularmente a un análogo de UDP-GlcNAc marcado con fluoróforo, logra un marcado fluorescente de un solo paso de O -GlcNAc en células vivas. [32]

Marcaje quimioenzimático para la detección de O -GlcNAc. GalT Y289L transfiere GalNAz a O -GlcNAc, lo que proporciona un punto de apoyo para la química de clic. Se pueden conjugar varias sondas mediante cicloadición de azida-alquino. La fijación de una etiqueta de masa PEG5K permite visualizar la estequiometría de O -GlcNAc.

El marcaje metabólico también puede utilizarse para identificar los socios de unión de las proteínas O -GlcNAciladas. El grupo N -acetilo puede alargarse para incorporar una fracción de diazirina . El tratamiento de células con Ac 3 GlcNDAz-1-P(Ac-SATE) 2 peracetilado y protegido con fosfato conduce a la modificación de las proteínas con O -GlcNDAz. La irradiación UV induce entonces la fotoentrecruzamiento entre las proteínas que llevan la modificación O -GlcNDaz y las proteínas que interactúan. [33]

Se han identificado algunos problemas con varios reporteros químicos metabólicos, por ejemplo, su uso puede inhibir la vía biosintética de la hexosamina, [30] pueden no ser reconocidos por OGA y por lo tanto no son capaces de capturar el ciclo de O -GlcNAc, [34] o pueden ser incorporados en modificaciones de glicosilación además de O -GlcNAc como se ve en proteínas secretadas. [35] Los reporteros químicos metabólicos con manijas químicas en la posición N -acetilo también pueden marcar proteínas acetiladas ya que el grupo acetilo puede ser hidrolizado en análogos de acetato que pueden utilizarse para la acetilación de proteínas. [36] Además, se ha identificado que los monosacáridos per- O -acetilados reaccionan con cisteínas dando lugar a S -glicosilación artificial. [37] Esto ocurre a través de un mecanismo de eliminación-adición. [38]

Marcaje quimioenzimático

El etiquetado quimioenzimático proporciona una estrategia alternativa para incorporar identificadores para la química de clic . El sistema de etiquetado enzimático Click-IT O -GlcNAc, desarrollado por el grupo Hsieh-Wilson y posteriormente comercializado por Invitrogen , utiliza una enzima GalT Y289L mutante que es capaz de transferir azidogalactosa (GalNAz) a O -GlcNAc. [28] [39] La presencia de GalNAz (y por lo tanto también de O -GlcNAc) se puede detectar con varias sondas que contienen alquinos con etiquetas identificables como biotina, [39] moléculas de colorante, [28] y PEG. [29]

Biosensor FRET para O -GlcNAc. En condiciones de alto contenido de O -GlcNAc, GafD se unirá al grupo O -GlcNAc en el sustrato peptídico CKII, lo que acercará a CFP y YFP para la FRET. Se pueden fusionar varias secuencias de localización para localizar el sensor en varios compartimentos celulares, por ejemplo, núcleo, citoplasma y membrana plasmática.

Biosensor de transferencia de energía por resonancia de Förster

Se ha desarrollado un biosensor proteico diseñado que puede detectar cambios en los niveles de O -GlcNAc utilizando transferencia de energía de resonancia de Förster . Este sensor consta de cuatro componentes unidos entre sí en el siguiente orden: proteína fluorescente cian (CFP), un dominio de unión de O -GlcNAc (basado en GafD, una lectina sensible a la β - O -GlcNAc terminal), un péptido CKII que es un sustrato conocido de OGT y proteína fluorescente amarilla (YFP). Tras la O -GlcNAcilación del péptido CKII, el dominio GafD se une a la fracción O -GlcNAc, acercando los dominios CFP e YFP y generando una señal FRET. La generación de esta señal es reversible y se puede utilizar para monitorear la dinámica de O -GlcNAc en respuesta a varios tratamientos. Este sensor puede codificarse genéticamente y utilizarse en células. [40] La adición de una secuencia de localización permite la orientación de este sensor de O -GlcNAc al núcleo, al citoplasma o a la membrana plasmática. [41]

Espectrometría de masas

Los métodos bioquímicos como el Western blotting pueden proporcionar evidencia de que una proteína es modificada por O -GlcNAc; la espectrometría de masas (MS) puede proporcionar evidencia definitiva sobre la presencia de O -GlcNAc. Los estudios glicoproteómicos que utilizan MS han contribuido a la identificación de proteínas modificadas por O -GlcNAc.

Como la O -GlcNAc es subestequiométrica y la supresión iónica ocurre en presencia de péptidos no modificados, generalmente se realiza un paso de enriquecimiento antes del análisis de espectrometría de masas. Esto se puede lograr usando lectinas, anticuerpos o marcado químico. La modificación de O -GlcNAc es lábil bajo métodos de fragmentación inducida por colisión, como la disociación inducida por colisión (CID) y la disociación colisional de mayor energía (HCD) , por lo que estos métodos de forma aislada no son fácilmente aplicables para el mapeo del sitio de O -GlcNAc. La HCD genera iones de fragmentos característicos de las N -acetilhexosaminas que se pueden usar para determinar el estado de O -GlcNAcilación. [42] Para facilitar el mapeo del sitio con HCD, se puede usar la β-eliminación seguida de la adición de Michael con ditiotreitol (BEMAD) para convertir la modificación lábil de O -GlcNAc en una etiqueta de masa más estable. Para el mapeo BEMAD de O -GlcNAc, la muestra debe tratarse con fosfatasa, de lo contrario, se pueden detectar otras modificaciones postraduccionales de serina/treonina, como la fosforilación. [43] La disociación por transferencia de electrones (ETD) se utiliza para el mapeo del sitio, ya que la ETD causa la escisión de la cadena principal del péptido mientras deja intactas las modificaciones postraduccionales como O -GlcNAc. [44]

Los estudios proteómicos tradicionales realizan MS en tándem sobre las especies más abundantes en los espectros de masas de barrido completo, lo que impide la caracterización completa de las especies de menor abundancia. Una estrategia moderna para la proteómica dirigida utiliza etiquetas isotópicas, por ejemplo, dibromuro, para etiquetar proteínas O -GlcNAciladas. Este método permite la detección algorítmica de especies de baja abundancia, que luego se secuencian mediante MS en tándem. [45] La MS en tándem dirigida y la asignación de glucopéptidos dirigida permiten la identificación de secuencias de péptidos O -GlcNAcilados. Una sonda de ejemplo consiste en una etiqueta de afinidad de biotina, un silano escindible por ácido, un motivo de recodificación isotópica y un alquino. [46] [47] [48] El mapeo de sitios inequívoco es posible para péptidos con solo un residuo de serina/treonina. [49]

El procedimiento general para este método de glicoproteómica dirigida a isótopos (IsoTaG) es el siguiente:

Estructura de la sonda IsoTaG. La sonda consta de una etiqueta de afinidad de biotina (roja), un enlazador (negro), un silano escindible por ácido (azul), un motivo de recodificación de isótopos (verde) y un alquino (violeta).
  1. Marcar metabólicamente O -GlcNAc para instalar O -GlcNAz en las proteínas
  2. Utilice la química de clic para vincular la sonda IsoTaG a O -GlcNAz
  3. Utilice perlas de estreptavidina para enriquecer las proteínas marcadas
  4. Tratar las perlas con tripsina para liberar péptidos no modificados
  5. Escindir glicopéptidos recodificados isotópicamente de perlas usando ácido suave
  6. Obtener un espectro de masas de barrido completo a partir de glicopéptidos recodificados isotópicamente
  7. Aplicar algoritmo para detectar la firma isotópica única de la sonda
  8. Realizar MS en tándem en las especies recodificadas isotópicamente para obtener secuencias de aminoácidos de glucopéptidos
  9. Búsqueda en la base de datos de proteínas de las secuencias identificadas

Se han desarrollado otras metodologías para el perfil cuantitativo de O -GlcNAc utilizando el etiquetado isotópico diferencial. [50] Las sondas de ejemplo generalmente consisten en una etiqueta de afinidad de biotina, un enlazador escindible (escindible por ácido o fotoescindible), una etiqueta isotópica pesada o ligera y un alquino. [51] [52]

Estrategias para manipularOh-GlcNAc

Se han desarrollado diversas estrategias químicas y genéticas para manipular O -GlcNAc, tanto a nivel de todo el proteoma como en proteínas específicas.

Métodos químicos

Se han descrito inhibidores de moléculas pequeñas tanto para OGT [53] [54] como para OGA [55] [56] que funcionan en células o in vivo . Los inhibidores de OGT dan como resultado una disminución global de O -GlcNAc mientras que los inhibidores de OGA dan como resultado un aumento global de O -GlcNAc; estos inhibidores no pueden modular O -GlcNAc en proteínas específicas.

La inhibición de la vía biosintética de la hexosamina también puede reducir los niveles de O -GlcNAc. Por ejemplo, los análogos de glutamina azaserina y 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON) pueden inhibir la GFAT , aunque estas moléculas también pueden afectar de forma no específica a otras vías. [57]

Síntesis de proteínas

La ligación de proteínas expresadas se ha utilizado para preparar proteínas modificadas con O -GlcNAc de manera específica para cada sitio. Existen métodos para la incorporación de serina, treonina o cisteína modificadas con GlcNAc en la síntesis de péptidos en fase sólida. [58] [59]

Métodos genéticos

Mutagénesis dirigida al sitio

Mutagénesis dirigida para manipular O -GlcNAc. La mutagénesis S/T-a-A evita la modificación de O -GlcNAc en ese residuo. La mutagénesis S/T-a-C permite la generación de la modificación S -GlcNAc, un análogo estructural de O -GlcNAc que no se hidroliza fácilmente con OGA.

La mutagénesis dirigida al sitio de residuos de serina o treonina modificados con O -GlcNAc a alanina se puede utilizar para evaluar la función de O -GlcNAc en residuos específicos. Como la cadena lateral de la alanina es un grupo metilo y, por lo tanto, no puede actuar como un sitio de O -GlcNAc, esta mutación elimina de manera permanente y efectiva O -GlcNAc en un residuo específico. Si bien la fosforilación de serina/treonina se puede modelar mediante mutagénesis a aspartato o glutamato , que tienen cadenas laterales de carboxilato cargadas negativamente , ninguno de los 20 aminoácidos canónicos recapitula suficientemente las propiedades de O -GlcNAc. [60] La mutagénesis a triptófano se ha utilizado para imitar la masa estérica de O -GlcNAc, aunque el triptófano es mucho más hidrófobo que O -GlcNAc. [61] [62] La mutagénesis también puede perturbar otras modificaciones postraduccionales, por ejemplo, si una serina es fosforilada o O -GlcNAcilada alternativamente, la mutagénesis de alanina elimina permanentemente las posibilidades tanto de fosforilación como de O -GlcNAcilación.

S-GlcNAc

La espectrometría de masas identificó a S -GlcNAc como una modificación postraduccional encontrada en residuos de cisteína. Experimentos in vitro demostraron que OGT podría catalizar la formación de S -GlcNAc y que OGA es incapaz de hidrolizar S -GlcNAc. [63] Aunque un informe previo sugirió que OGA es capaz de hidrolizar tioglucósidos, esto solo se demostró en el tioglucósido arílico para -nitrofenol- S -GlcNAc; el para -nitrotiofenol es un grupo saliente más activado que un residuo de cisteína. [64] Estudios recientes han apoyado el uso de S -GlcNAc como un modelo estructural enzimáticamente estable de O -GlcNAc que se puede incorporar a través de síntesis de péptidos en fase sólida o mutagénesis dirigida al sitio. [65] [60] [58] [66]

OGT diseñado

Las construcciones de fusión de un nanocuerpo y OGT truncado por TPR permiten la O- GlcNAcilación específica de proteína inducida por proximidad en las células. El nanocuerpo puede dirigirse hacia etiquetas de proteína, por ejemplo, GFP , que están fusionadas a la proteína objetivo, o el nanocuerpo puede dirigirse hacia proteínas endógenas. Por ejemplo, un nanocuerpo que reconoce una secuencia EPEA C-terminal puede dirigir la actividad enzimática de OGT a la α-sinucleína . [67]

Funciones deOh-GlcNAc

Apoptosis

Se ha sugerido que la apoptosis, una forma de muerte celular controlada, está regulada por O -GlcNAc. En varios tipos de cáncer, se ha informado que los niveles elevados de O -GlcNAc suprimen la apoptosis. [68] [69] Se ha informado que la O -GlcNAc modifica la caspasa-3 , la caspasa-8 y la caspasa-9 . La caspasa-8 se modifica cerca de sus sitios de escisión/activación; la modificación de O -GlcNAc puede bloquear la escisión y activación de la caspasa-8 por impedimento estérico. La reducción farmacológica de O -GlcNAc con 5 S -GlcNAc aceleró la activación de la caspasa, mientras que el aumento farmacológico de O -GlcNAc con tiamet-G inhibió la activación de la caspasa. [62]

Epigenética

Escritores y borradores

Las proteínas que regulan la genética a menudo se clasifican como escritoras, lectoras y borradoras, es decir, enzimas que instalan modificaciones epigenéticas, proteínas que reconocen estas modificaciones y enzimas que eliminan estas modificaciones. [70] Hasta la fecha, se ha identificado O -GlcNAc en enzimas escritoras y borradoras. O -GlcNAc se encuentra en múltiples ubicaciones en EZH2 , la subunidad catalítica de metiltransferasa de PRC2 , y se cree que estabiliza EZH2 antes de la formación del complejo PRC2 y regula la actividad de di- y tri-metiltransferasa. [71] [72] Se sabe que los tres miembros de la familia de dioxigenasas de translocación diez-once (TET) ( TET1 , TET2 y TET3 ) son modificados por O -GlcNAc. [73] Se ha sugerido que O -GlcNAc causa la exportación nuclear de TET3, reduciendo su actividad enzimática al agotarla del núcleo. [74] La O -GlcNAcilación de HDAC1 está asociada con una elevada fosforilación activadora de HDAC1. [75]

HistonaOh-GlcNAcilación

Se sabe que las proteínas histonas , el componente proteico primario de la cromatina , son modificadas por O -GlcNAc. [8] O -GlcNAc ha sido identificada en todas las histonas centrales ( H2A , [8] H2B , [8] H3 , [76] y H4 [8] ). Se ha sugerido que la presencia de O -GlcNAc en las histonas afecta la transcripción genética, así como otras marcas de histonas como la acetilación [8] y la monoubiquitinación . [77] Se ha informado que TET2 interactúa con el dominio TPR de OGT y facilita el reclutamiento de OGT a las histonas. [78] Esta interacción está asociada con H2B S112 O -GlcNAc, que a su vez está asociada con la monoubiquitinación de H2B K120. [77] Se ha descubierto que la fosforilación de OGT T444 a través de AMPK inhibe la asociación OGT-cromatina y regula negativamente H2B S112 O -GlcNAc. [79]

Detección de nutrientes

El producto de la vía biosintética de la hexosamina, UDP-GlcNAc, es utilizado por la OGT para catalizar la adición de O -GlcNAc. Esta vía integra información sobre las concentraciones de varios metabolitos, incluidos aminoácidos, carbohidratos, ácidos grasos y nucleótidos. En consecuencia, los niveles de UDP-GlcNAc son sensibles a los niveles de metabolitos celulares. La actividad de la OGT está regulada en parte por la concentración de UDP-GlcNAc, lo que establece un vínculo entre el estado nutricional celular y la O -GlcNAc. [80]

La privación de glucosa provoca una disminución de los niveles de UDP-GlcNAc y una disminución inicial de O -GlcNAc, pero contrariamente a la intuición, O -GlcNAc se regula al alza de manera significativa más adelante. Se ha demostrado que este aumento posterior depende de la activación de AMPK y p38 MAPK , y este efecto se debe parcialmente a aumentos en los niveles de ARNm y proteína de OGT. [81] También se ha sugerido que este efecto depende del calcio y CaMKII . [82] El p38 activado es capaz de reclutar OGT a objetivos proteicos específicos, incluido el neurofilamento H ; la modificación de O -GlcNAc del neurofilamento H mejora su solubilidad. [81] Durante la privación de glucosa, la glucógeno sintasa es modificada por O -GlcNAc que inhibe su actividad. [83]

Estrés oxidativo

Se ha descubierto que NRF2 , un factor de transcripción asociado con la respuesta celular al estrés oxidativo, está regulado indirectamente por O -GlcNAc. KEAP1 , una proteína adaptadora para el complejo de ubiquitina ligasa E3 dependiente de cullin 3 , media la degradación de NRF2; el estrés oxidativo conduce a cambios conformacionales en KEAP1 que reprimen la degradación de NRF2. La modificación de O -GlcNAc de KEAP1 en S104 es necesaria para la ubiquitinación eficiente y la posterior degradación de NRF2, vinculando O -GlcNAc al estrés oxidativo. La privación de glucosa conduce a una reducción de O -GlcNAc y reduce la degradación de NRF2. Las células que expresan un mutante S104A de KEAP1 son resistentes a la ferroptosis inducida por erastina , en consonancia con niveles más altos de NRF2 tras la eliminación de S104 O -GlcNAc. [84]

Los niveles elevados de O -GlcNAc se han asociado con una síntesis disminuida de glutatión hepático , un importante antioxidante celular . La sobredosis de paracetamol conduce a la acumulación del metabolito fuertemente oxidante NAPQI en el hígado, que es desintoxicado por el glutatión. En ratones, la inactivación de OGT tiene un efecto protector contra la lesión hepática inducida por paracetamol, mientras que la inhibición de OGA con tiamet-G exacerba la lesión hepática inducida por paracetamol. [85]

Agregación de proteínas

Se ha descubierto que la O -GlcNAc retarda la agregación de proteínas, aunque se desconoce la generalidad de este fenómeno.

Se utilizó la síntesis de péptidos en fase sólida para preparar α-sinucleína de longitud completa con una modificación de O -GlcNAc en T72. Los ensayos de agregación de tioflavina T y la microscopía electrónica de transmisión demostraron que esta α-sinucleína modificada no forma agregados fácilmente. [59]

Se ha demostrado que el tratamiento de ratones transgénicos tau JNPL3 con un inhibidor de OGA aumenta la O -GlcNAcilación de la proteína tau asociada a microtúbulos . El análisis inmunohistoquímico del tronco encefálico reveló una disminución en la formación de ovillos neurofibrilares . Se ha demostrado que la tau O -GlcNAcilada recombinante se agrega más lentamente que la tau no modificada en un ensayo de agregación de tioflavina S in vitro . Se obtuvieron resultados similares para una construcción de TAB1 O -GlcNAcilada preparada de forma recombinante frente a su forma no modificada. [86]

Fosforilación de proteínas

Diafonía

Muchos sitios de fosforilación conocidos y sitios de O -GlcNAcilación están cerca uno del otro o se superponen. [49] Como la O -GlcNAcilación y la fosforilación de la proteína ocurren en residuos de serina y treonina, estas modificaciones postraduccionales pueden regularse entre sí. Por ejemplo, en CKIIα , se ha demostrado que S347 O -GlcNAc antagoniza la fosforilación de T344. [58] Se ha observado inhibición recíproca, es decir, inhibición de la fosforilación de la O -GlcNAcilación y O -GlcNAcilación de la fosforilación, en otras proteínas, incluido el receptor de estrógeno murino β , [87] RNA Pol II , [88] tau, [89] p53 , [90] CaMKIV , [91] p65 , [92] β-catenina , [93] y α-sinucleína. [59] También se ha observado una cooperatividad positiva entre estas dos modificaciones postraduccionales, es decir, la fosforilación induce la O -GlcNAcilación o la O -GlcNAcilación induce la fosforilación. Esto se ha demostrado en MeCP2 [29] y HDAC1. [75] En otras proteínas, por ejemplo, la cofilina , la fosforilación y la O -GlcNAcilación parecen ocurrir independientemente una de la otra. [94]

En algunos casos, se están investigando estrategias terapéuticas para modular la O -GlcNAcilación y así tener un efecto posterior sobre la fosforilación. Por ejemplo, aumentar la O -GlcNAcilación de tau puede ofrecer un beneficio terapéutico al inhibir la hiperfosforilación patológica de tau. [95]

Además de la fosforilación, se ha descubierto que O -GlcNAc influye en otras modificaciones postraduccionales como la acetilación de lisina [92] y la monoubiquitinación. [77]

Quinasas

Las proteínas quinasas son las enzimas responsables de la fosforilación de los residuos de serina y treonina. Se ha identificado O -GlcNAc en más de 100 quinasas (~20% del cinoma humano ), y esta modificación a menudo se asocia con alteraciones en la actividad de la quinasa o en el alcance del sustrato de la quinasa. [96]

En 2009 se publicó el primer informe de una quinasa regulada directamente por O -GlcNAc. La CaMKIV está glicosilada en varios sitios, aunque se descubrió que S189 es el sitio principal. Un mutante S189A se activó más fácilmente por la fosforilación de CaMKIV T200, lo que sugiere que la O -GlcNAc en S189 inhibe la actividad de CaMKIV. El modelado de homología mostró que la O -GlcNAc en S189 puede interferir con la unión de ATP . [91]

Se sabe que AMPK y OGT se modifican entre sí, es decir, AMPK fosforila OGT y OGT O -GlcNAcilatos AMPK. La activación de AMPK por el ribonucleótido AICA está asociada con la localización nuclear de OGT en miotubos de músculo esquelético de ratón C2C12 diferenciados, lo que resulta en un aumento de O -GlcNAc nuclear. Este efecto no se observó en células proliferantes y células mioblásticas indiferenciadas. [97] Se ha descubierto que la fosforilación de AMPK de OGT T444 bloquea la asociación de OGT con la cromatina y disminuye H2B S112 O -GlcNAc. [79] Se ha descubierto que la sobreexpresión de GFAT, la enzima que controla el flujo de glucosa en la vía biosintética de hexosamina, en el tejido adiposo del ratón conduce a la activación de AMPK y la inhibición de ACC corriente abajo y una oxidación elevada de ácidos grasos . El tratamiento con glucosamina en adipocitos 3T3L1 cultivados mostró un efecto similar. [98] La relación exacta entre O -GlcNAc y AMPK no se ha dilucidado por completo ya que varios estudios han informado que la inhibición de OGA inhibe la activación de AMPK, [97] la inhibición de OGT también inhibe la activación de AMPK, [79] la regulación positiva de O -GlcNAc por tratamiento con glucosamina activa AMPK, [98] y la inhibición de OGT activa AMPK; [99] estos resultados sugieren que existe una comunicación indirecta adicional entre las vías de AMPK y O -GlcNAc o efectos específicos del tipo de célula.

Se ha demostrado que el reconocimiento del sustrato CKIIα se altera tras la S347 O -GlcNAcilación. [58]

Fosfatasas

Se ha demostrado que las subunidades PP1β y PP1γ de la proteína fosfatasa 1 forman complejos funcionales con OGT. Un inmunoprecipitado de OGT permitió desfosforilar y O -GlcNAcilar un fosfopéptido sintético. Este complejo se ha denominado "complejo yin-yang", ya que reemplaza una modificación de fosfato por una modificación de O -GlcNAc. [100]

MYPT1 es otra subunidad de la proteína fosfatasa que forma complejos con OGT y está a su vez O -GlcNAcilada. MYPT1 parece tener un papel en la dirección de OGT hacia sustratos específicos. [101]

Interacciones proteína-proteína

La O -GlcNAcilación de una proteína puede alterar su interactoma. Como la O -GlcNAc es altamente hidrofílica, su presencia puede alterar las interacciones hidrofóbicas proteína-proteína. Por ejemplo, la O -GlcNAc altera la interacción de Sp1 con TAF II 110, [102] y la O -GlcNAc altera la interacción de CREB con TAF II 130 y CRTC. [103] [104]

Algunos estudios también han identificado casos en los que las interacciones proteína-proteína son inducidas por O -GlcNAc. El marcaje metabólico con O -GlcNDAz que contiene diazirina se ha aplicado para identificar interacciones proteína-proteína inducidas por O -GlcNAc. [33] Utilizando un glicopéptido cebo basado aproximadamente en una secuencia de consenso para O -GlcNAc, se identificaron α-enolasa , EBP1 y 14-3-3 como posibles lectores de O -GlcNAc. La cristalografía de rayos X mostró que 14-3-3 reconoció O -GlcNAc a través de un surco anfipático que también se une a ligandos fosforilados. [105] También se ha propuesto que Hsp70 actúe como una lectina para reconocer O -GlcNAc. [106] Se ha sugerido que O -GlcNAc desempeña un papel en la interacción de α-catenina y β-catenina. [93]

Estabilidad y degradación de proteínas

Se ha identificado la O -GlcNAc co-traduccional en Sp1 y Nup62 . Esta modificación suprime la ubiquitinación co-traduccional y, por lo tanto, protege a los polipéptidos nacientes de la degradación proteasomal. Se han observado efectos protectores similares de la O -GlcNAc en Sp1 de longitud completa. Se desconoce si este patrón es universal o solo aplicable a proteínas específicas. [14]

La fosforilación de proteínas se utiliza a menudo como una marca para la degradación posterior. La proteína supresora de tumores p53 es el objetivo de la degradación proteosomal a través de la fosforilación de T155 mediada por el señalosoma COP9 . La O -GlcNAcilación de p53 S149 se ha asociado con una disminución de la fosforilación de T155 y la protección de p53 de la degradación. [90] La O -GlcNAcilación de β-catenina compite con la fosforilación de T41, que envía señales a β-catenina para su degradación, estabilizando la proteína. [93]

Se ha demostrado que la O -GlcNAcilación de la subunidad ATPasa Rpt2 del proteasoma 26S inhibe la actividad del proteasoma. Las pruebas de varias secuencias de péptidos revelaron que esta modificación ralentiza la degradación proteasómica de péptidos hidrofóbicos, mientras que la degradación de péptidos hidrofílicos no parece verse afectada. [107] Se ha demostrado que esta modificación suprime otras vías que activan el proteasoma, como la fosforilación de Rpt6 por la proteína quinasa dependiente de AMPc . [108]

OGA-S se localiza en las gotitas lipídicas y se ha propuesto que activa localmente el proteasoma para promover la remodelación de las proteínas de la superficie de las gotitas lipídicas. [109]

Respuesta al estrés

Varios estímulos de estrés celular se han asociado con cambios en O -GlcNAc. El tratamiento con peróxido de hidrógeno , cloruro de cobalto (II) , luz UVB , etanol , cloruro de sodio , choque térmico y arsenito de sodio , todos dan como resultado un aumento de O -GlcNAc. La eliminación de OGT sensibiliza a las células al estrés térmico. El aumento de O -GlcNAc se ha asociado con la expresión de Hsp40 y Hsp70. [110]

Relevancia terapéutica

Enfermedad de Alzheimer

Numerosos estudios han identificado la fosforilación aberrante de tau como un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. [111] La O -GlcNAcilación de tau bovina se caracterizó por primera vez en 1996. [112] Un informe posterior en 2004 demostró que la tau del cerebro humano también es modificada por O -GlcNAc. Se demostró que la O -GlcNAcilación de tau regula la fosforilación de tau con hiperfosforilación de tau observada en el cerebro de ratones que carecen de OGT, [113] que se ha asociado con la formación de ovillos neurofibrilares. El análisis de muestras de cerebro mostró que la proteína O -GlcNAcilación está comprometida en la enfermedad de Alzheimer y el fragmento helicoidal emparejado-tau no fue reconocido por los métodos tradicionales de detección de O -GlcNAc, lo que sugiere que la tau patológica tiene O -GlcNAcilación deteriorada en relación con la tau aislada de muestras de cerebro de control. Se propuso elevar la O -GlcNAcilación de tau como una estrategia terapéutica para reducir la fosforilación de tau. [89]

MK-8719, un inhibidor de OGA, suprime la agregación de tau al elevar los niveles de O -GlcNAc en tau. Las modificaciones postraduccionales se indican como G ( O -GlcNAc), P (fosforilación), Ub (ubiquitinación), Ac (acetilación) y N (nitración). Adaptado de. [95]

Para probar esta hipótesis terapéutica, se desarrolló un inhibidor selectivo de OGA permeable a la barrera hematoencefálica , el thiamet-G. El tratamiento con thiamet-G fue capaz de aumentar la O -GlcNAcilación de tau y suprimir la fosforilación de tau en cultivos celulares e in vivo en ratas Sprague-Dawley sanas. [56] Un estudio posterior mostró que el tratamiento con thiamet-G también aumentó la O- GlcNAcilación de tau en un modelo de ratón transgénico tau JNPL3. En este modelo, la fosforilación de tau no se vio afectada significativamente por el tratamiento con thiamet-G, aunque se observó una disminución en el número de ovillos neurofibrilares y una pérdida más lenta de neuronas motoras. Además, se observó que la O -GlcNAcilación de tau ralentizaba la agregación de tau in vitro . [86]

La inhibición de OGA con MK -8719 se está investigando en ensayos clínicos como una posible estrategia de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías , incluida la parálisis supranuclear progresiva . [95] [114] [115]

Cáncer

La desregulación de O -GlcNAc está asociada con la proliferación de células cancerosas y el crecimiento de tumores.

Se ha descubierto que la O - GlcNAcilación de la enzima glucolítica PFK1 en S529 inhibe la actividad enzimática de PFK1, reduciendo el flujo glucolítico y redirigiendo la glucosa hacia la vía de las pentosas fosfato . El modelado estructural y los experimentos bioquímicos sugirieron que la O -GlcNAc en S529 inhibiría la activación alostérica de PFK1 por fructosa 2,6-bisfosfato y la oligomerización en formas activas. En un modelo de ratón, los ratones inyectados con células que expresaban el mutante PFK1 S529A mostraron un menor crecimiento tumoral que los ratones inyectados con células que expresaban PFK1 de tipo salvaje. Además, la sobreexpresión de OGT mejoró el crecimiento tumoral en el último sistema, pero no tuvo un efecto significativo en el sistema con PFK1 mutante. La hipoxia induce PFK1 S529 O -GlcNAc y aumenta el flujo a través de la vía de las pentosas fosfato para generar más NADPH, que mantiene los niveles de glutatión y desintoxica las especies reactivas de oxígeno , lo que imparte una ventaja de crecimiento a las células cancerosas. Se encontró que PFK1 estaba glicosilado en tejidos tumorales de mama y pulmón humanos. [116] También se ha informado que OGT regula positivamente HIF-1α . HIF-1α normalmente se degrada en condiciones normóxicas por prolil hidroxilasas que utilizan α-cetoglutarato como cosustrato. OGT suprime los niveles de α-cetoglutarato, protegiendo a HIF-1α de la degradación proteasomal por pVHL y promoviendo la glucólisis aeróbica . A diferencia del estudio anterior sobre PFK1, este estudio encontró que aumentar la OGT o la O -GlcNAc aumentaba la regulación de PFK1, aunque los dos estudios coinciden en que los niveles de O -GlcNAc están asociados positivamente con el flujo a través de la vía de las pentosas fosfato. Este estudio también encontró que disminuir la O -GlcNAc mataba selectivamente las células cancerosas a través de la apoptosis inducida por estrés del RE . [68]

Las líneas celulares de adenocarcinoma ductal pancreático humano (PDAC) tienen niveles más altos de O -GlcNAc que las células epiteliales del conducto pancreático humano (HPDE). Las células PDAC tienen cierta dependencia de O -GlcNAc para la supervivencia, ya que la supresión de OGT inhibió selectivamente la proliferación de células PDAC (la supresión de OGT no afectó significativamente la proliferación de células HPDE), y la inhibición de OGT con 5 S -GlcNAc mostró el mismo resultado. La hiper -O -GlcNAcilación en células PDAC pareció ser antiapoptótica, inhibiendo la escisión y activación de la caspasa-3 y la caspasa-9 . Se encontró que numerosos sitios en la subunidad p65 de NF-κB eran modificados por O -GlcNAc de manera dinámica; La O -GlcNAc en p65 T305 y S319 a su vez regula positivamente otras modificaciones asociadas con la activación de NF-κB, como la acetilación de K310 mediada por p300 y la fosforilación de S536 mediada por IKK . Estos resultados sugirieron que NF-κB es activado constitutivamente por O -GlcNAc en el cáncer de páncreas. [69] [92]

Se ha descubierto que la estabilización de EZH2 por OGT en varias líneas celulares de cáncer de mama inhibe la expresión de genes supresores de tumores. [71] En modelos de carcinoma hepatocelular , O -GlcNAc está asociada con la activación de la fosforilación de HDAC1, que a su vez regula la expresión del regulador del ciclo celular p21 Waf1/Cip1 y el regulador de la motilidad celular E-cadherina . [75]

Se ha descubierto que la OGT estabiliza la SREBP-1 y activa la lipogénesis en líneas celulares de cáncer de mama. Esta estabilización dependía del proteasoma y de la AMPK. La inhibición de la OGT resultó en una disminución de la SREBP-1 nuclear, pero la inhibición proteasomal con MG132 bloqueó este efecto. La inhibición de la OGT también aumentó la interacción entre la SREBP-1 y la ligasa de ubiquitina E3 FBW7. La AMPK se activa por la fosforilación de T172 tras la inhibición de la OGT, y la AMPK fosforila la S372 de la SREBP-1 para inhibir su escisión y maduración. La inhibición de la OGT tuvo un efecto reducido en los niveles de SREBP-1 en líneas celulares sin AMPK. En un modelo de ratón, la inhibición de la OGT inhibió el crecimiento del tumor, pero la sobreexpresión de la SREBP-1 rescató parcialmente este efecto. [99] Estos resultados contrastan con los de un estudio previo que encontró que la supresión/inhibición de OGT inhibía la fosforilación de AMPK T172 y aumentaba la lipogénesis. [79]

En líneas celulares de cáncer de mama y próstata, altos niveles de OGT y O -GlcNAc se han asociado tanto in vitro como in vivo con procesos asociados con la progresión de la enfermedad, por ejemplo, angiogénesis , invasión y metástasis . Se encontró que la supresión o inhibición de OGT regulaba a la baja el factor de transcripción FoxM1 y regulaba al alza el inhibidor del ciclo celular p27 Kip1 (que está regulado por la expresión dependiente de FoxM1 del componente de la ligasa de ubiquitina E3 Skp2 ), causando un arresto del ciclo celular G1. Esto pareció depender de la degradación proteasomal de FoxM1, ya que la expresión de un mutante de FoxM1 que carecía de un degron rescató los efectos de la supresión de OGT. Se encontró que FoxM1 no era modificado directamente por O -GlcNAc, lo que sugiere que la hiper- O -GlcNAcilación de los reguladores de FoxM1 perjudica la degradación de FoxM1. La focalización de OGT también redujo los niveles de proteínas reguladas por FoxM1 asociadas con la invasión y metástasis del cáncer ( MMP-2 y MMP-9 ), y la angiogénesis ( VEGF ). [117] [118] También se ha informado que la modificación de O -GlcNAc de la cofilina S108 es importante para la invasión de células de cáncer de mama al regular la localización subcelular de la cofilina en los invadopodios . [94]

Diabetes

Se ha asociado un nivel elevado de O -GlcNAc con la diabetes.

Las células β pancreáticas sintetizan y secretan insulina para regular los niveles de glucosa en sangre. Un estudio descubrió que la inhibición de OGA con estreptozotocina seguida de un tratamiento con glucosamina resultó en la acumulación de O -GlcNAc y la apoptosis en las células β; [119] un estudio posterior demostró que un análogo de la estreptozotocina basado en galactosa no pudo inhibir OGA pero aun así resultó en apoptosis, lo que sugiere que los efectos apoptóticos de la estreptozotocina no se deben directamente a la inhibición de OGA. [120]

Se ha sugerido que la O -GlcNAc atenúa la señalización de la insulina . En los adipocitos 3T3-L1 , la inhibición de OGA con PUGNAc inhibió la captación de glucosa mediada por insulina. El tratamiento con PUGNAc también inhibió la fosforilación de Akt T308 estimulada por insulina y la fosforilación de GSK3β S9 corriente abajo. [121] En un estudio posterior, la estimulación de insulina de las células COS-7 hizo que la OGT se localizara en la membrana plasmática. La inhibición de PI3K con wortmannin revirtió este efecto, lo que sugiere dependencia del fosfatidilinositol(3,4,5)-trifosfato . El aumento de los niveles de O -GlcNAc al someter las células a condiciones de alta glucosa o al tratamiento con PUGNAc inhibió la fosforilación estimulada por insulina de Akt T308 y la actividad de Akt. Se mejoró la fosforilación de IRS1 en S307 y S632/S635, que está asociada con la señalización de insulina atenuada. Experimentos posteriores en ratones con administración adenoviral de OGT mostraron que la sobreexpresión de OGT regulaba negativamente la señalización de insulina in vivo . Se descubrió que muchos componentes de la vía de señalización de insulina, incluida la β-catenina , [121] IR-β , IRS1, Akt, PDK1 y la subunidad p110α de PI3K, eran modificados directamente por O -GlcNAc. [122] También se ha informado que la señalización de insulina conduce a la fosforilación de tirosina de OGT y la activación de OGT, lo que resulta en un aumento de los niveles de O -GlcNAc. [123]

Como el PUGNAc también inhibe las β-hexosaminidasas lisosomales , se desarrolló el inhibidor selectivo de OGA NButGT para investigar más a fondo la relación entre la O -GlcNAc y la señalización de insulina en los adipocitos 3T3-L1. Este estudio también encontró que el PUGNAc resultó en una señalización de insulina alterada, pero el NButGT no, según lo medido por los cambios en la fosforilación de Akt T308, lo que sugiere que los efectos observados con el PUGNAc pueden deberse a efectos fuera del objetivo además de la inhibición del OGA. [124]

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson está asociada con la agregación de α-sinucleína. [125] Como se ha descubierto que la modificación de la α-sinucleína con O-GlcNAc inhibe su agregación, se está explorando la elevación de la O -GlcNAc de la α-sinucleína como una estrategia terapéutica para tratar la enfermedad de Parkinson. [59] [126]

Enfermedad infecciosa

Bacteriano

El tratamiento de macrófagos con lipopolisacárido (LPS) , un componente principal de la membrana externa de las bacterias Gram-negativas , da como resultado un aumento de O -GlcNAc en modelos celulares y de ratón. Durante la infección, la OGT citosólica fue des -S -nitrosada y activada. La supresión de O -GlcNAc con DON inhibió la O -GlcNAcilación y la translocación nuclear de NF-κB, así como la inducción posterior de la óxido nítrico sintasa inducible y la producción de IL-1β . El tratamiento con DON también mejoró la supervivencia celular durante el tratamiento con LPS. [127]

Viral

La O -GlcNAc se ha visto implicada en la tormenta de citocinas inducida por el virus de la influenza A (IAV) . Específicamente, se ha demostrado que la O -GlcNAcilación de S430 en el factor regulador del interferón-5 (IRF5) promueve su interacción con el factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF6) en modelos celulares y de ratón. TRAF6 media la ubiquitinación ligada a K63 de IRF5, que es necesaria para la actividad de IRF5 y la posterior producción de citocinas. El análisis de muestras clínicas mostró que los niveles de glucosa en sangre estaban elevados en pacientes infectados con IAV en comparación con individuos sanos. En pacientes infectados con IAV, los niveles de glucosa en sangre se correlacionaron positivamente con los niveles de IL-6 e IL-8 . La O -GlcNAcilación de IRF5 también fue relativamente mayor en las células mononucleares de sangre periférica de pacientes infectados con IAV. [128]

Otras aplicaciones

Los péptidos terapéuticos como los que se encuentran en la literatura son atractivos por su alta especificidad y potencia, pero a menudo tienen perfiles farmacocinéticos deficientes debido a su degradación por las proteasas séricas . [129] Aunque la O -GlcNAc se asocia generalmente con proteínas intracelulares, se ha descubierto que los péptidos terapéuticos diseñados modificados por O -GlcNAc han mejorado la estabilidad sérica en un modelo de ratón y tienen una estructura y actividad similares en comparación con los respectivos péptidos no modificados. Este método se ha aplicado para diseñar péptidos GLP-1 y PTH. [130]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Zeidan, Quira; Hart, Gerald W. (1 de enero de 2010). "Las intersecciones entre la O-GlcNAcylation y la fosforilación: implicaciones para múltiples vías de señalización". Journal of Cell Science . 123 (1): 13–22. doi :10.1242/jcs.053678. ISSN  0021-9533. PMC  2794709 . PMID  20016062.
  2. ^ Dias, Wagner B.; Cheung, Win D.; Hart, Gerald W. (1 de junio de 2012). "O-GlcNAcylation of Kinases". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 422 (2): 224–228. doi :10.1016/j.bbrc.2012.04.124. ISSN  0006-291X. PMC 3387735. PMID 22564745  . 
  3. ^ Haltiwanger, RS; Holt, GD; Hart, GW (15 de febrero de 1990). "Adición enzimática de O-GlcNAc a proteínas nucleares y citoplasmáticas. Identificación de una uridina difosfo-N-acetilglucosamina:péptido beta-N-acetilglucosaminiltransferasa". Journal of Biological Chemistry . 265 (5): 2563–8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)39838-2 . PMID  2137449.
  4. ^ Wulff-Fuentes E, Berendt RR, Massman L, Danner L, Malard F, Vora J, Kahsay R, Olivier-Van Stichelen S (enero de 2021). "La base de datos y el metanálisis de O-GlcNAcome humano". Datos científicos . 8 (1): 25. Código Bib : 2021NatSD...8...25W. doi :10.1038/s41597-021-00810-4. PMC 7820439 . PMID  33479245. 
  5. ^ Ma, Junfeng; Hart, Gerald W (5 de marzo de 2014). "Perfiles de O-GlcNAc: de las proteínas a los proteomas". Clinical Proteomics . 11 (1): 8. doi : 10.1186/1559-0275-11-8 . ISSN  1542-6416. PMC 4015695 . PMID  24593906. 
  6. ^ King, Dustin T.; Serrano-Negrón, Jesús E.; Zhu, Yanping; Moore, Christopher L.; Shoulders, Matthew D.; Foster, Leonard J.; Vocadlo, David J. (9 de marzo de 2022). "El perfil térmico del proteoma revela el meltoma dependiente de O-GlcNAc". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 144 (9): 3833–3842. doi :10.1021/jacs.1c10621. ISSN  1520-5126. PMC 8969899 . PMID  35230102. 
  7. ^ Kelly, WG; Dahmus, ME; Hart, GW (15 de mayo de 1993). "La ARN polimerasa II es una glicoproteína. Modificación del dominio COOH-terminal por O-GlcNAc". Journal of Biological Chemistry . 268 (14): 10416–24. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82216-5 . PMID  8486697.
  8. ^ abcdef Sakabe, K; Wang, Z; Hart, GW (16 de noviembre de 2010). "Beta-N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) es parte del código de histonas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (46): 19915–20. Bibcode :2010PNAS..10719915S. doi : 10.1073/pnas.1009023107 . PMC 2993388 . PMID  21045127. 
  9. ^ Levine, Z; Walker, S (2 de junio de 2016). "La bioquímica de la O-GlcNAc transferasa: ¿Qué funciones la hacen esencial en las células de mamíferos?". Revisión anual de bioquímica . 85 : 631–57. doi : 10.1146/annurev-biochem-060713-035344 . PMID  27294441.
  10. ^ Ong, Qunxiang; Han, Weiping; Yang, Xiaoyong (16 de octubre de 2018). "O-GlcNAc como integrador de vías de señalización". Frontiers in Endocrinology . 9 : 599. doi : 10.3389/fendo.2018.00599 . ISSN  1664-2392. PMC 6234912 . PMID  30464755. 
  11. ^ Hart, Gerald W.; Slawson, Chad; Ramirez-Correa, Genaro; Lagerlof, Olof (7 de junio de 2011). "Interacción entre la O-GlcNAcilación y la fosforilación: funciones en la señalización, la transcripción y las enfermedades crónicas". Revista anual de bioquímica . 80 : 825–858. doi :10.1146/annurev-biochem-060608-102511. ISSN  0066-4154. PMC 3294376 . PMID  21391816. 
  12. ^ Torres, CR; Hart, GW (1984-03-10). "Topografía y distribución polipeptídica de residuos terminales de N-acetilglucosamina en las superficies de linfocitos intactos. Evidencia de GlcNAc O-ligada". Journal of Biological Chemistry . 259 (5): 3308–17. doi : 10.1016/S0021-9258(17)43295-9 . PMID  6421821.
  13. ^ ab Shen, David L.; Gloster, Tracey M.; Yuzwa, Scott A.; Vocadlo, David J. (4 de mayo de 2012). "Información sobre el procesamiento y la dinámica de la N-acetilglucosamina O-ligada (O-GlcNAc) a través del análisis cinético de la actividad de la O-GlcNAc transferasa y la O-GlcNAcasa en sustratos proteicos". Journal of Biological Chemistry . 287 (19): 15395–15408. doi : 10.1074/jbc.M111.310664 . ISSN  0021-9258. PMC 3346082 . PMID  22311971. 
  14. ^ ab Zhu, Y; Liu, TW; Cecioni, S; Eskandari, R; Zandberg, WF; Vocadlo, DJ (mayo de 2015). "O-GlcNAc se produce cotraduccionalmente para estabilizar las cadenas polipeptídicas nacientes". Nature Chemical Biology . 11 (5): 319–25. doi :10.1038/nchembio.1774. PMID  25774941.
  15. ^ abc Lazarus, MB; Nam, Y; Jiang, J; Sliz, P; Walker, S (27 de enero de 2011). "Estructura de la transferasa O-GlcNAc humana y su complejo con un sustrato peptídico". Nature . 469 (7331): 564–7. Bibcode :2011Natur.469..564L. doi :10.1038/nature09638. PMC 3064491 . PMID  21240259. 
  16. ^ Macauley, MS; Whitworth, GE; Debowski, AW; Chin, D; Vocadlo, DJ (8 de julio de 2005). "O-GlcNAcase utiliza catálisis asistida por sustrato: análisis cinético y desarrollo de inhibidores altamente selectivos inspirados en mecanismos". Journal of Biological Chemistry . 280 (27): 25313–22. doi : 10.1074/jbc.M413819200 . PMID  15795231.
  17. ^ Roth, Christian; Chan, Sherry; Offen, Wendy A; Hemsworth, Glyn R; Willems, Lianne I; King, Dustin T; Varghese, Vimal; Britton, Robert; Vocadlo, David J; Davies, Gideon J (junio de 2017). "Información estructural y funcional sobre la O-GlcNAcase humana". Nature Chemical Biology . 13 (6): 610–612. doi :10.1038/nchembio.2358. ISSN  1552-4450. PMC 5438047 . PMID  28346405. 
  18. ^ Elsen, NL; Patel, SB; Ford, RE; Hall, DL; Hess, F; Kandula, H; Kornienko, M; Reid, J; Selnick, H (junio de 2017). "Información sobre la actividad y la inhibición a partir de la estructura cristalina de la O-GlcNAcase humana". Nature Chemical Biology . 13 (6): 613–615. doi :10.1038/nchembio.2357. PMID  28346407.
  19. ^ Joiner, CM; Levine, ZG; Aonbangkhen, C; Woo, CM; Walker, S (21 de agosto de 2019). "Los residuos de aspartato alejados del sitio activo impulsan la selección del sustrato de la O-GlcNAc transferasa". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 141 (33): 12974–12978. doi :10.1021/jacs.9b06061. PMC 6849375 . PMID  31373491. 
  20. ^ Levine, ZG; Fan, C; Melicher, MS; Orman, M; Benjamin, T; Walker, S (14 de marzo de 2018). "La transferasa O-GlcNAc reconoce sustratos proteicos utilizando una escalera de asparagina en la superhélice de repetición tetratricopeptídica (TPR)". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 140 (10): 3510–3513. doi :10.1021/jacs.7b13546. PMC 5937710 . PMID  29485866. 
  21. ^ ab S, Pathak; J, Alonso; M, Schimpl; K, Rafie; De, Blair; Vs, Borodkin; O, Albarbarawi; Dmf, van Aalten (septiembre de 2015). "El sitio activo de la O-GlcNAc transferasa impone restricciones en la secuencia del sustrato". Nature Structural & Molecular Biology . 22 (9): 744–750. doi :10.1038/nsmb.3063. PMC 4979681 . PMID  26237509. 
  22. ^ Cheung, WD; Sakabe, K; Housley, MP; Dias, WB; Hart, GW (5 de diciembre de 2008). "La especificidad del sustrato de la beta-N-acetilglucosaminiltransferasa O-ligada está regulada por la miosina fosfatasa y otras proteínas interactuantes". Journal of Biological Chemistry . 283 (49): 33935–41. doi : 10.1074/jbc.M806199200 . PMC 2590692 . PMID  18840611. 
  23. ^ Zachara, Natasha E.; Vosseller, Keith; Hart, Gerald W. (noviembre de 2011). "Detección y análisis de proteínas modificadas por N-acetilglucosamina O-ligada". Protocolos actuales en ciencia de proteínas . CAPÍTULO: 12.8.1–12.8.33. doi :10.1002/0471140864.ps1208s66. ISSN  1934-3655. PMC 3349994. PMID 22045558  . 
  24. ^ Snow, CM; Senior, A.; Gerace, L. (1 de mayo de 1987). "Los anticuerpos monoclonales identifican un grupo de glicoproteínas del complejo de poro nuclear". The Journal of Cell Biology . 104 (5): 1143–1156. doi :10.1083/jcb.104.5.1143. ISSN  0021-9525. PMC 2114474 . PMID  2437126. 
  25. ^ Comer, FI; Vosseller, K; Wells, L; Accavitti, MA; Hart, GW (15 de junio de 2001). "Caracterización de un anticuerpo monoclonal de ratón específico para la N-acetilglucosamina O-ligada". Analytical Biochemistry . 293 (2): 169–77. doi :10.1006/abio.2001.5132. PMID  11399029.
  26. ^ Teo, CF; Ingale, S; Wolfert, MA; Elsayed, GA; Nöt, LG; Chatham, JC; Wells, L; Boons, GJ (mayo de 2010). "Anticuerpos monoclonales específicos de glucopéptidos sugieren nuevos roles para O-GlcNAc". Nature Chemical Biology . 6 (5): 338–43. doi :10.1038/nchembio.338. PMC 2857662 . PMID  20305658. 
  27. ^ ab DJ, Vocadlo; HC, Hang; Ej, Kim; Ja, Hanover; Cr, Bertozzi (5 de agosto de 2003). "Un enfoque químico para identificar proteínas modificadas con O-GlcNAc en células". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (16): 9116–21. Bibcode :2003PNAS..100.9116V. doi : 10.1073/pnas.1632821100 . PMC 171382 . PMID  12874386. 
  28. ^ abc Clark, PM; Dweck, JF; Mason, DE; Hart, CR; Buck, SB; Peters, EC; Agnew, BJ; Hsieh-Wilson, LC (3 de septiembre de 2008). "Detección directa de fluorescencia en gel e imágenes celulares de proteínas modificadas con O-GlcNAc". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 130 (35): 11576–7. doi :10.1021/ja8030467. PMC 2649877 . PMID  18683930. 
  29. ^ abc Rexach, JE; Rogers, CJ; Yu, SH; Tao, J; Sun, YE; Hsieh-Wilson, LC (septiembre de 2010). "Cuantificación de la estequiometría y dinámica de la O-glicosilación utilizando etiquetas de masa resolubles". Nature Chemical Biology . 6 (9): 645–51. doi :10.1038/nchembio.412. PMC 2924450 . PMID  20657584. 
  30. ^ ab Walter, LA; Batt, AR; Darabedian, N; Zaro, BW; Pratt, MR (17 de septiembre de 2018). "Los reporteros químicos metabólicos de la glicosilación que contienen azida y alquino muestran una inhibición por retroalimentación dependiente de la estructura de la vía biosintética de la hexosamina". ChemBioChem . 19 (18): 1918–1921. doi :10.1002/cbic.201800280. PMC 6261355 . PMID  29979493. 
  31. ^ Boyce, M; Carrico, IS; Ganguli, AS; Yu, SH; Hangauer, MJ; Hubbard, SC; Kohler, JJ; Bertozzi, CR (22 de febrero de 2011). "La comunicación cruzada metabólica permite el etiquetado de proteínas modificadas con beta-N-acetilglucosamina O-enlazadas a través de la vía de rescate de N-acetilgalactosamina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (8): 3141–6. Bibcode :2011PNAS..108.3141B. doi : 10.1073/pnas.1010045108 . PMC 3044403 . PMID  21300897. 
  32. ^ Tan, HY; Eskandari, R; Shen, D; Zhu, Y; Liu, TW; Willems, LI; Alteen, MG; Madden, Z; Vocadlo, DJ (14 de noviembre de 2018). "Etiquetado fluorescente directo en un solo paso de proteínas modificadas con O-GlcNAc en células vivas utilizando intermediarios metabólicos". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 140 (45): 15300–15308. doi :10.1021/jacs.8b08260. PMID  30296064. S2CID  207194442.
  33. ^ ab Yu, SH; Boyce, M; Wands, AM; Bond, MR; Bertozzi, CR; Kohler, JJ (27 de marzo de 2012). "El etiquetado metabólico permite la fotoreticulación selectiva de proteínas modificadas con O-GlcNAc a sus socios de unión". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (13): 4834–9. Bibcode :2012PNAS..109.4834Y. doi : 10.1073/pnas.1114356109 . PMC 3323966 . PMID  22411826. 
  34. ^ Rodríguez, AC; Kohler, JJ (1 de agosto de 2014). "Reconocimiento de O-GlcNAc modificado con diazirina por O-GlcNAcase humano". MedChemComm . 5 (8): 1227–1234. doi :10.1039/C4MD00164H. PMC 4109824 . PMID  25068034. 
  35. ^ Zaro, BW; Yang, YY; Hang, HC; Pratt, MR (17 de mayo de 2011). "Reporteros químicos para la detección e identificación fluorescente de proteínas modificadas con O-GlcNAc revelan la glicosilación de la ligasa de ubiquitina NEDD4-1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (20): 8146–51. Bibcode :2011PNAS..108.8146Z. doi : 10.1073/pnas.1102458108 . PMC 3100932 . PMID  21540332. 
  36. ^ Zaro, Balyn W.; Chuh, Kelly N.; Pratt, Matthew R. (19 de septiembre de 2014). "Reportero químico para visualizar la interacción metabólica entre el metabolismo de los carbohidratos y la modificación de las proteínas". ACS Chemical Biology . 9 (9): 1991–1996. doi :10.1021/cb5005564. ISSN  1554-8929. PMC 4168799 . PMID  25062036. 
  37. ^ Qin, Wei; Qin, Ke; Fan, Xinqi; Peng, Linghang; Hong, Weiyao; Zhu, Yuntao; Lv, Pinou; Du, Yifei; Huang, Rongbing; Han, Mengting; Cheng, Bo; Liu, Yuan; Zhou, Wen; Wang, Chu; Chen, Xing (12 de febrero de 2018). "S-glicosilación artificial de cisteína inducida por monosacáridos no naturales per-O-acetilados durante el etiquetado de glucanos metabólicos". Edición internacional Angewandte Chemie . 57 (7): 1817–1820. doi :10.1002/anie.201711710. PMID  29237092.
  38. ^ Qin, Ke; Zhang, Hao; Zhao, Zhenqi; Chen, Xing (20 de mayo de 2020). "Modificación de la proteína S-glico a través de un mecanismo de eliminación-adición". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 142 (20): 9382–9388. doi :10.1021/jacs.0c02110. ISSN  0002-7863. PMID  32339456.
  39. ^ ab "Sistema de etiquetado enzimático Click-IT™ O-GlcNAc". www.thermofisher.com . Consultado el 30 de mayo de 2020 .
  40. ^ Carrillo, LD; Krishnamoorthy, L; Mahal, LK (22 de noviembre de 2006). "Un sensor celular basado en FRET para beta-O-GlcNAc, una modificación dinámica de carbohidratos involucrada en la señalización". Journal of the American Chemical Society . 128 (46): 14768–9. doi :10.1021/ja065835+. PMID  17105262.
  41. ^ Carrillo, Luz D.; Froemming, Joshua A.; Mahal, Lara K. (25 de febrero de 2011). "Sensores de O-GlcNAc in vivo dirigidos revelan dinámicas específicas de compartimentos discretos durante la transducción de señales". Journal of Biological Chemistry . 286 (8): 6650–6658. doi : 10.1074/jbc.M110.191627 . ISSN  0021-9258. PMC 3057821 . PMID  21138847. 
  42. ^ Ma, Junfeng; Hart, Gerald W. (2 de febrero de 2017). "Análisis de la O-GlcNAcilación de proteínas mediante espectrometría de masas". Protocolos actuales en ciencia de proteínas . 87 : 24.10.1–24.10.16. doi :10.1002/cpps.24. ISSN  1934-3655. PMC 5300742. PMID 28150883  . 
  43. ^ Wells, L; Vosseller, K; Cole, RN; Cronshaw, JM; Matunis, MJ; Hart, GW (octubre de 2002). "Mapeo de sitios de modificación de O-GlcNAc utilizando etiquetas de afinidad para modificaciones postraduccionales de serina y treonina". Proteómica molecular y celular . 1 (10): 791–804. doi : 10.1074/mcp.m200048-mcp200 . PMID  12438562.
  44. ^ Zhao, Peng; Viner, Rosa; Teo, Chin Fen; Boons, Geert-Jan; Horn, David; Wells, Lance (2011-09-02). "Combinación de disociación de trampa C de alta energía y disociación por transferencia de electrones para la asignación del sitio de modificación de la proteína O-GlcNAc". Journal of Proteome Research . 10 (9): 4088–4104. doi :10.1021/pr2002726. ISSN  1535-3893. PMC 3172619 . PMID  21740066. 
  45. ^ Palaniappan, Krishnan K.; Pitcher, Austin A.; Smart, Brian P.; Spiciarich, David R.; Iavarone, Anthony T.; Bertozzi, Carolyn R. (19 de agosto de 2011). "Transferencia de firma isotópica y predicción de patrones de masa (IsoStamp): una técnica facilitadora para la proteómica dirigida químicamente". ACS Chemical Biology . 6 (8): 829–836. doi :10.1021/cb100338x. ISSN  1554-8929. PMC 3220624 . PMID  21604797. 
  46. ^ Woo, CM; Iavarone, AT; Spiciarich, DR; Palaniappan, KK; Bertozzi, CR (junio de 2015). "Glicoproteómica dirigida a isótopos (IsoTaG): una plataforma independiente de la masa para el descubrimiento y análisis de N- y O-glicopéptidos intactos". Nature Methods . 12 (6): 561–7. doi :10.1038/nmeth.3366. PMC 4599779 . PMID  25894945. 
  47. ^ Woo, Christina M.; Felix, Alejandra; Byrd, William E.; Zuegel, Devon K.; Ishihara, Mayumi; Azadi, Parastoo; Iavarone, Anthony T.; Pitteri, Sharon J.; Bertozzi, Carolyn R. (7 de abril de 2017). "Desarrollo de IsoTaG, una técnica de glicoproteómica química para perfilar N- y O-glicopéptidos intactos de proteomas de células completas". Revista de investigación del proteoma . 16 (4): 1706–1718. doi :10.1021/acs.jproteome.6b01053. ISSN  1535-3893. PMC 5507588 . PMID  28244757. 
  48. ^ Woo, Christina M.; Felix, Alejandra; Zhang, Lichao; Elias, Joshua E.; Bertozzi, Carolyn R. (enero de 2017). "Análisis de glicoproteómica dirigida por isótopos (IsoTaG) de N- y O-glicopéptidos sialilados en un tríbrido de fusión Orbitrap utilizando azúcares azido y alquinílicos". Química analítica y bioanalítica . 409 (2): 579–588. doi :10.1007/s00216-016-9934-9. ISSN  1618-2642. PMC 5342897 . PMID  27695962. 
  49. ^ ab Woo, CM; Lund, PJ; Huang, AC; Davis, MM; Bertozzi, CR; Pitteri, SJ (abril de 2018). "Mapeo y cuantificación de más de 2000 glucopéptidos O-ligados en células T humanas activadas con glucoproteómica dirigida a isótopos (Isotag)". Proteómica molecular y celular . 17 (4): 764–775. doi : 10.1074/mcp.RA117.000261 . PMC 5880114 . PMID  29351928. 
  50. ^ Khidekel, N; Ficarro, SB; Clark, PM; Bryan, MC; Swaney, DL; Rexach, JE; Sun, YE; Coon, JJ; Peters, EC; Hsieh-Wilson, LC (junio de 2007). "Investigación de la dinámica de la glicosilación de O-GlcNAc en el cerebro mediante proteómica cuantitativa" (PDF) . Nature Chemical Biology . 3 (6): 339–48. doi :10.1038/nchembio881. PMID  17496889.
  51. ^ Qin, K; Zhu, Y; Qin, W; Gao, J; Shao, X; Wang, YL; Zhou, W; Wang, C; Chen, X (17 de agosto de 2018). "Perfil cuantitativo de sitios de O-GlcNAcilación de proteínas mediante un enlazador escindible marcado con isótopos". ACS Chemical Biology . 13 (8): 1983–1989. doi :10.1021/acschembio.8b00414. PMID  30059200. S2CID  206528204.
  52. ^ Li, J; Li, Z; Duan, X; Qin, K; Dang, L; Sun, S; Cai, L; Hsieh-Wilson, LC; Wu, L; Yi, W (18 de enero de 2019). "Una sonda fotoescindible codificada por isótopos para el perfil cuantitativo de la O-GlcNAcilación de proteínas" (PDF) . ACS Chemical Biology . 14 (1): 4–10. doi :10.1021/acschembio.8b01052. PMID  30620550. S2CID  58620368.
  53. ^ Liu, Tai-Wei; Zandberg, Wesley F.; Gloster, Tracey M.; Deng, Lehua; Murray, Kelsey D.; Shan, Xiaoyang; Vocadlo, David J. (25 de junio de 2018). "Los inhibidores metabólicos de la transferasa de O-GlcNAc que actúan in vivo implican una disminución de los niveles de O-GlcNAc en la detección de nutrientes mediada por leptina". Angewandte Chemie International Edition . 57 (26): 7644–7648. doi :10.1002/anie.201803254. ISSN  1521-3773. PMC 6055616 . PMID  29756380. 
  54. ^ Martín, Sara ES; Tan, Zhi-Wei; Itkonen, Harri M.; Duveau, Damien Y.; Paulo, Joao A.; Janetzko, John; Boutz, Paul L.; Törk, Lisa; Moss, Federico A.; Thomas, Craig J.; Gygi, Steven P. (24 de octubre de 2018). "Evolución basada en la estructura de inhibidores de la transferasa O-GlcNAc de bajo nanomolar". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 140 (42): 13542–13545. doi :10.1021/jacs.8b07328. ISSN  1520-5126. PMC 6261342 . PMID  30285435. 
  55. ^ Dorfmueller, Helge C.; Borodkin, Vladimir S.; Schimpl, Marianne; Pastor, Sharon M.; Shpiro, Natalia A.; van Aalten, Daan MF (27 de diciembre de 2006). "GlcNAcstatina: un inhibidor selectivo de O-GlcNAcasa picomolar que modula los niveles de O-glcNAcilación intracelular". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 128 (51): 16484–16485. doi :10.1021/ja066743n. ISSN  0002-7863. PMC 7116141 . PMID  17177381. 
  56. ^ ab Yuzwa, SA; Macauley, MS; Heinonen, JE; Shan, X; Dennis, RJ; He, Y; Whitworth, GE; Stubbs, KA; McEachern, EJ (agosto de 2008). "Un potente inhibidor de la O-GlcNAcase inspirado en un mecanismo que bloquea la fosforilación de Tau in vivo". Nature Chemical Biology . 4 (8): 483–90. doi :10.1038/nchembio.96. PMID  18587388.
  57. ^ Akella, Neha M.; Ciraku, Lorela; Reginato, Mauricio J. (4 de julio de 2019). "Alimentando el fuego: papel emergente de la vía biosintética de la hexosamina en el cáncer". BMC Biology . 17 (1): 52. doi : 10.1186/s12915-019-0671-3 . ISSN  1741-7007. PMC 6610925 . PMID  31272438. 
  58. ^ abcd Tarrant, MK; Rho, HS; Xie, Z; Jiang, YL; Gross, C; Culhane, JC; Yan, G; Qian, J; Ichikawa, Y (2012-01-22). "Regulación de CK2 por fosforilación y O-GlcNAcilación revelada por semisíntesis". Nature Chemical Biology . 8 (3): 262–9. doi :10.1038/nchembio.771. PMC 3288285 . PMID  22267120. 
  59. ^ abcd Marotta, NP; Lin, YH; Lewis, YE; Ambroso, MR; Zaro, BW; Roth, MT; Arnold, DB; Langen, R; Pratt, MR (noviembre de 2015). "La modificación de O-GlcNAc bloquea la agregación y toxicidad de la proteína α-sinucleína asociada con la enfermedad de Parkinson". Nature Chemistry . 7 (11): 913–20. Bibcode :2015NatCh...7..913M. doi :10.1038/nchem.2361. PMC 4618406 . PMID  26492012. 
  60. ^ ab Gorelik, A; Bartual, SG; Borodkin, VS; Varghese, J; Ferenbach, AT; van Aalten, DMF (noviembre de 2019). "Recodificación genética para analizar las funciones de la O-GlcNAcilación de proteínas en sitios específicos". Nature Structural & Molecular Biology . 26 (11): 1071–1077. doi :10.1038/s41594-019-0325-8. PMC 6858883 . PMID  31695185. 
  61. ^ Lewis, YE; Galesic, A; Levine, PM; De Leon, CA; Lamiri, N; Brennan, CK; Pratt, MR (21 de abril de 2017). "La O-GlcNAcilación de α-sinucleína en la serina 87 reduce la agregación sin afectar la unión a la membrana". ACS Chemical Biology . 12 (4): 1020–1027. doi :10.1021/acschembio.7b00113. PMC 5607117 . PMID  28195695. 
  62. ^ ab Chuh, Kelly N.; Batt, Anna R.; Zaro, Balyn W.; Darabedian, Narek; Marotta, Nicholas P.; Brennan, Caroline K.; Amirhekmat, Arya; Pratt, Matthew R. (14 de junio de 2017). "El nuevo reportero químico 6-alquinil-6-desoxi-GlcNAc revela la modificación de las caspasas apoptóticas por O-GlcNAc que pueden bloquear la escisión/activación de la caspasa-8". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 139 (23): 7872–7885. doi :10.1021/jacs.7b02213. ISSN  0002-7863. PMC 6225779 . PMID  28528544. 
  63. ^ Maynard, JC; Burlingame, AL; Medzihradszky, KF (noviembre de 2016). "N-acetilglucosamina S-ligada a cisteína (S-GlcNAcylation), una nueva modificación postraduccional en mamíferos". Molecular & Cellular Proteomics . 15 (11): 3405–3411. doi : 10.1074/mcp.M116.061549 . PMC 5098038 . PMID  27558639. 
  64. ^ Macauley, MS; Stubbs, KA; Vocadlo, DJ (14 de diciembre de 2005). "La O-GlcNAcase cataliza la escisión de tioglucósidos sin catálisis ácida general". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 127 (49): 17202–3. doi :10.1021/ja0567687. PMID  16332065.
  65. ^ Mehta, AY; Veeraiah, RKH; Dutta, S; Gótico, CK; Hanes, MS; Gao, C; Stavenhagen, K; Kardish, R; Matsumoto, Y; Heimburg-Molinaro, J; Boyce, M; Pohl, NLB; Cummings, RD (17 de septiembre de 2020). "Síntesis paralela de Glyco-SPOT de bibliotecas de glicopéptidos". Biología Química Celular . 27 (9): 1207–1219.e9. doi :10.1016/j.chembiol.2020.06.007. PMC 7556346 . PMID  32610041. 
  66. ^ De Leon, CA; Levine, PM; Craven, TW; Pratt, MR (11 de julio de 2017). "El análogo de O-GlcNAc ligado al azufre (S-GlcNAc) es un sustituto estructural enzimáticamente estable y razonable de O-GlcNAc a nivel de péptidos y proteínas". Bioquímica . 56 (27): 3507–3517. doi :10.1021/acs.biochem.7b00268. PMC 5598463 . PMID  28627871. 
  67. ^ Ramirez, DH; Aonbangkhen, C; Wu, HY; Naftaly, JA; Tang, S; O'Meara, TR; Woo, CM (17 de abril de 2020). "Ingeniería de una transferasa de O-GlcNAc dirigida por proximidad para la O-GlcNAcilación selectiva de proteínas en células". ACS Chemical Biology . 15 (4): 1059–1066. doi :10.1021/acschembio.0c00074. PMC 7296736 . PMID  32119511. 
  68. ^ ab Ferrer, Christina M.; Lynch, Thomas P.; Sodi, Valerie L.; Falcone, John N.; Schwab, Luciana P.; Peacock, Danielle L.; Vocadlo, David J.; Seagroves, Tiffany N.; Reginato, Mauricio J. (5 de junio de 2014). "La O-GlcNAcilación regula el metabolismo del cáncer y la señalización del estrés de supervivencia a través de la regulación de la vía HIF-1". Molecular Cell . 54 (5): 820–831. doi :10.1016/j.molcel.2014.04.026. ISSN  1097-4164. PMC 4104413 . PMID  24857547. 
  69. ^ ab Ma, Z; Vocadlo, DJ; Vosseller, K (24 de mayo de 2013). "La hiper-O-GlcNAcilación es antiapoptótica y mantiene la actividad constitutiva de NF-κB en células de cáncer de páncreas". The Journal of Biological Chemistry . 288 (21): 15121–30. doi : 10.1074/jbc.M113.470047 . PMC 3663532 . PMID  23592772. 
  70. ^ Torres, IO; Fujimori, DG (diciembre de 2015). "Acoplamiento funcional entre escritores, borradores y lectores de la metilación de histonas y ADN". Current Opinion in Structural Biology . 35 : 68–75. doi :10.1016/j.sbi.2015.09.007. PMC 4688207 . PMID  26496625. 
  71. ^ ab Chu, CS; Lo, PW; Yeh, YH; Hsu, PH; Peng, SH; Teng, YC; Kang, ML; Wong, CH; Juan, LJ (28 de enero de 2014). "La O-GlcNAcylation regula la estabilidad y la función de la proteína EZH2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (4): 1355–60. Bibcode :2014PNAS..111.1355C. doi : 10.1073/pnas.1323226111 . PMC 3910655 . PMID  24474760. 
  72. ^ Lo, PW; Shie, JJ; ChChen, CH; Wu, CY; Hsu, TL; Wong, CH (10 de julio de 2018). "La O-GlcNAcylation regula la estabilidad y la actividad enzimática de la histona metiltransferasa EZH2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 (28): 7302–7307. Bibcode :2018PNAS..115.7302L. doi : 10.1073/pnas.1801850115 . PMC 6048490 . PMID  29941599. 
  73. ^ Zhang, Q; Liu, X; Gao, W; Li, P; Hou, J; Li, J; Wong, J (28 de febrero de 2014). "Regulación diferencial de la familia de dioxigenasas de translocación diez-once (TET) por la β-N-acetilglucosamina transferasa O-ligada (OGT)". Journal of Biological Chemistry . 289 (9): 5986–96. doi : 10.1074/jbc.M113.524140 . PMC 3937666 . PMID  24394411. 
  74. ^ Zhang, Qiao; Liu, Xiaoguang; Gao, Wenqi; Li, Pishun; Hou, Jingli; Li, Jiwen; Wong, Jiemin (28 de febrero de 2014). "Regulación diferencial de la familia de dioxigenasas de translocación diez-once (TET) por la β-N-acetilglucosamina transferasa O-ligada (OGT)". Journal of Biological Chemistry . 289 (9): 5986–5996. doi : 10.1074/jbc.M113.524140 . ISSN  0021-9258. PMC 3937666 . PMID  24394411. 
  75. ^ abcZhu , Guizhou; Tao, Tao; Zhang, Dongmei; Liu, Xiaojuan; Qiu, Huiyuan; Han, LiJian; Xu, Zhiwei; Xiao, Ying; Cheng, Chun; Shen, Aiguo (agosto de 2016). "La O-GlcNAcilación de histonas desacetilasas 1 en el carcinoma hepatocelular promueve la progresión del cáncer". Glicobiología . 26 (8): 820–833. doi : 10.1093/glicob/cww025 . ISSN  1460-2423. PMID  27060025.
  76. ^ Fong, Jerry J.; Nguyen, Brenda L.; Bridger, Robert; Medrano, Estela E.; Wells, Lance; Pan, Shujuan; Sifers, Richard N. (6 de abril de 2012). "β-N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) es un nuevo regulador de las fosforilaciones específicas de la mitosis en la histona H3". Journal of Biological Chemistry . 287 (15): 12195–12203. doi : 10.1074/jbc.M111.315804 . ISSN  0021-9258. PMC 3320971 . PMID  22371497. 
  77. ^ abc Fujiki, R; Hashiba, W; Sekine, H; Yokoyama, A; Chikanishi, T; Ito, S; Imai, Y; Kim, J; He, HH (2011-11-27). "La gluconacilación de la histona H2B facilita su monoubiquitinación". Nature . 480 (7378): 557–60. Bibcode :2011Natur.480..557F. doi :10.1038/nature10656. PMC 7289526 . PMID  22121020. 
  78. ^ Chen, Q; Chen, Y; Bian, C; Fujiki, R; Yu, X (24 de enero de 2013). "TET2 promueve la O-GlcNAcilación de histonas durante la transcripción génica". Nature . 493 (7433): 561–4. Bibcode :2013Natur.493..561C. doi :10.1038/nature11742. PMC 3684361 . PMID  23222540. 
  79. ^ abcd Xu, Qiuran; Yang, Caihong; Du, Yu; Chen, Yali; Liu, Hai Long; Deng, Min; Zhang, Haoxing; Zhang, Lei; Liu, Tongzheng; Liu, Qingguang; Wang, Liewei (1 de mayo de 2014). "AMPK regula la O-GlcNAcilación de la histona H2B". Investigación de ácidos nucleicos . 42 (9): 5594–5604. doi : 10.1093/nar/gku236. ISSN  0305-1048. PMC 4027166 . PMID  24692660. 
  80. ^ Kreppel, LK; Hart, GW (5 de noviembre de 1999). "Regulación de una transferasa de O-GlcNAc citosólica y nuclear. Función de las repeticiones de tetratricopéptidos". Journal of Biological Chemistry . 274 (45): 32015–32022. doi : 10.1074/jbc.274.45.32015 . ISSN  0021-9258. PMID  10542233.
  81. ^ ab Cheung, Win D.; Hart, Gerald W. (9 de mayo de 2008). "La proteína quinasa activada por AMP y p38 MAPK activan la O-GlcNAcilación de proteínas neuronales durante la privación de glucosa". Journal of Biological Chemistry . 283 (19): 13009–13020. doi : 10.1074/jbc.M801222200 . ISSN  0021-9258. PMC 2435304 . PMID  18353774. 
  82. ^ Zou, Luyun; Zhu-Mauldin, Xiaoyuan; Marchase, Richard B.; Paterson, Andrew J.; Liu, Jian; Yang, Qinglin; Chatham, John C. (5 de octubre de 2012). "El aumento inducido por la privación de glucosa en la O-GlcNAcilación de la proteína en cardiomiocitos es dependiente del calcio". The Journal of Biological Chemistry . 287 (41): 34419–34431. doi : 10.1074/jbc.M112.393207 . ISSN  1083-351X. PMC 3464547 . PMID  22908225. 
  83. ^ Taylor, Rodrick P.; Parker, Glendon J.; Hazel, Mark W.; Soesanto, Yudi; Fuller, William; Yazzie, Marla J.; McClain, Donald A. (7 de marzo de 2008). "La privación de glucosa estimula la modificación de proteínas por O-GlcNAc a través de la regulación positiva de la N-acetilglucosaminiltransferasa ligada a O". Journal of Biological Chemistry . 283 (10): 6050–6057. doi : 10.1074/jbc.M707328200 . ISSN  0021-9258. PMID  18174169.
  84. ^ Chen, PH; Smith, TJ; Wu, J; Siesser, PJ; Bisnett, BJ; Khan, F; Hogue, M; Soderblom, E; Tang, F; Marks, JR; Major, MB; Swarts, BM; Boyce, M; Chi, Jen-Tsan (1 de agosto de 2017). "La glicosilación de KEAP1 vincula la detección de nutrientes a la señalización de estrés redox". The EMBO Journal . 36 (15): 2233–2250. doi :10.15252/embj.201696113. PMC 5538768 . PMID  28663241. 
  85. ^ McGreal, SR; Bhushan, B; Walesky, C; McGill, MR; Lebofsky, M; Kandel, SE; Winefield, RD; Jaeschke, H; Zachara, NE; Zhang, Z; Tan, EP; Slawson, C; Apte, U (1 de abril de 2018). "La modulación de los niveles de O-GlcNAc en el hígado afecta la lesión hepática inducida por paracetamol al afectar la formación de aductos de proteínas y la síntesis de glutatión". Ciencias toxicológicas . 162 (2): 599–610. doi :10.1093/toxsci/kfy002. PMC 6012490 . PMID  29325178. 
  86. ^ ab Yuzwa, SA; Shan, X; Macauley, MS; Clark, T; Skorobogatko, Y; Vosseller, K; Vocadlo, DJ (26 de febrero de 2012). "El aumento de O-GlcNAc ralentiza la neurodegeneración y estabiliza la proteína Tau frente a la agregación". Nature Chemical Biology . 8 (4): 393–9. doi :10.1038/nchembio.797. PMID  22366723.
  87. ^ Cheng, X.; Cole, RN; Zaia, J.; Hart, GW (26 de septiembre de 2000). "O-glicosilación/O-fosforilación alternativa del receptor de estrógeno murino beta". Bioquímica . 39 (38): 11609–11620. doi :10.1021/bi000755i. ISSN  0006-2960. PMID  10995228.
  88. ^ Comer, FI; Hart, GW (3 de julio de 2001). "Reciprocidad entre O-GlcNAc y O-fosfato en el dominio carboxilo terminal de la ARN polimerasa II". Bioquímica . 40 (26): 7845–7852. doi :10.1021/bi0027480. ISSN  0006-2960. PMID  11425311.
  89. ^ ab Liu, Fei; Iqbal, Khalid; Grundke-Iqbal, Inge; Hart, Gerald W.; Gong, Cheng-Xin (2004-07-20). "La O-GlcNAcylation regula la fosforilación de tau: un mecanismo implicado en la enfermedad de Alzheimer". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (29): 10804–10809. Bibcode :2004PNAS..10110804L. doi : 10.1073/pnas.0400348101 . ISSN  0027-8424. PMC 490015 . PMID  15249677. 
  90. ^ ab Yang, WH; Kim, JE; Nam, HW; Ju, JW; Kim, HS; Kim, YS; Cho, JW (octubre de 2006). "La modificación de p53 con N-acetilglucosamina O-ligada regula la actividad y la estabilidad de p53". Nature Cell Biology . 8 (10): 1074–83. doi :10.1038/ncb1470. PMID  16964247. S2CID  12326082.
  91. ^ ab Dias, WB; Cheung, WD; Wang, Z; Hart, GW (7 de agosto de 2009). "Regulación de la quinasa IV dependiente de calcio/calmodulina mediante modificación de O-GlcNAc". Journal of Biological Chemistry . 284 (32): 21327–37. doi : 10.1074/jbc.M109.007310 . PMC 2755857 . PMID  19506079. 
  92. ^ abc Ma, Z; Chalkley, RJ; Vosseller, K (2 de junio de 2017). "La hiper-O-GlcNAcilación activa la señalización del factor nuclear κ-cadena ligera potenciador de las células B activadas (NF-κB) a través de la interacción con la fosforilación y la acetilación". The Journal of Biological Chemistry . 292 (22): 9150–9163. doi : 10.1074/jbc.M116.766568 . PMC 5454098 . PMID  28416608. 
  93. ^ a b C Olivier-Van Stichelen, Stéphanie; Dehennaut, Vanessa; Buzy, Armelle; Zachayus, Jean-Luc; Guínez, Céline; Mir, Anne-Marie; El Yazidi-Belkoura, Ikram; Copin, Marie-Christine; Bouréme, Didier; Loyaux, Denis; Ferrara, Pascual (agosto de 2014). "La O-GlcNAcilación estabiliza la β-catenina mediante competencia directa con la fosforilación en la treonina 41". Revista FASEB . 28 (8): 3325–3338. doi : 10.1096/fj.13-243535 . ISSN  1530-6860. PMC 4101651 . PMID  24744147. 
  94. ^ ab Huang, Xun; Pan, Qiuming; Sun, Danni; Chen, Wei; Shen, Aijun; Huang, Min; Ding, Jian; Geng, Meiyu (2013-12-20). "La O-GlcNAcilación de la cofilina promueve la invasión de células de cáncer de mama". Journal of Biological Chemistry . 288 (51): 36418–36425. doi : 10.1074/jbc.M113.495713 . ISSN  0021-9258. PMC 3868755 . PMID  24214978. 
  95. ^ abc Selnick, Harold G.; Hess, J. Fred; Tang, Cuyue; Liu, Kun; Schachter, Joel B.; Ballard, Jeanine E.; Marcus, Jacob; Klein, Daniel J.; Wang, Xiaohai; Pearson, Michelle; Savage, Mary J.; Kaul, Ramesh; Li, Tong-Shuang; Vocadlo, David J.; Zhou, Yuanxi; Zhu, Yongbao; Mu, Changwei; Wang, Yaode; Wei, Zhongyong; Bai, Chang; Duffy, Joseph L.; McEachern, Ernest J. (noviembre de 2019). "Descubrimiento de MK-8719, un potente inhibidor de la O-GlcNAcase como posible tratamiento para las tauopatías". Revista de química medicinal . 62 (22): 10062–10097. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01090 . ISSN  1520-4804. PMID  31487175.
  96. ^ Schwein, Paul A; Woo, Christina M (2020-03-20). "La modificación de O-GlcNAc en las quinasas". ACS Chemical Biology . 15 (3): 602–617. doi :10.1021/acschembio.9b01015. PMC 7253032 . PMID  32155042. 
  97. ^ ab Bullen, JW; Balsbaugh, JL; Chanda, D; Shabanowitz, J; Hunt, DF; Neumann, D; Hart, GW (11 de abril de 2014). "Interacción cruzada entre dos enzimas esenciales sensibles a los nutrientes: la transferasa O-GlcNAc (OGT) y la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)". Journal of Biological Chemistry . 289 (15): 10592–606. doi : 10.1074/jbc.M113.523068 . PMC 4036179 . PMID  24563466. 
  98. ^ ab Luo, Bai; Parker, Glendon J.; Cooksey, Robert C.; Soesanto, Yudi; Evans, Mark; Jones, Deborah; McClain, Donald A. (9 de marzo de 2007). "El flujo crónico de hexosamina estimula la oxidación de ácidos grasos activando la proteína quinasa activada por AMP en los adipocitos". Journal of Biological Chemistry . 282 (10): 7172–7180. doi : 10.1074/jbc.M607362200 . ISSN  0021-9258. PMID  17227772.
  99. ^ ab Sodi, VL; Bacigalupa, ZA; Ferrer, CM; Lee, JV; Gocal, WA; Mukhopadhyay, D; Wellen, KE; Ivan, M; Reginato, MJ (15 de febrero de 2018). "La transferasa O-GlcNAc, sensor de nutrientes, controla el metabolismo lipídico del cáncer a través de la regulación de SREBP-1". Oncogene . 37 (7): 924–934. doi :10.1038/onc.2017.395. PMC 5814337 . PMID  29059153. 
  100. ^ Wells, Lance; Kreppel, Lisa K.; Comer, Frank I.; Wadzinski, Brian E.; Hart, Gerald W. (10 de septiembre de 2004). "La transferasa O-GlcNAc se encuentra en un complejo funcional con subunidades catalíticas de la proteína fosfatasa 1". The Journal of Biological Chemistry . 279 (37): 38466–38470. doi : 10.1074/jbc.M406481200 . ISSN  0021-9258. PMID  15247246.
  101. ^ Cheung, Win D.; Sakabe, Kaoru; Housley, Michael P.; Dias, Wagner B.; Hart, Gerald W. (5 de diciembre de 2008). "La especificidad del sustrato de la beta-N-acetilglucosaminiltransferasa O-ligada está regulada por la miosina fosfatasa y otras proteínas que interactúan". The Journal of Biological Chemistry . 283 (49): 33935–33941. doi : 10.1074/jbc.M806199200 . ISSN  0021-9258. PMC 2590692 . PMID  18840611. 
  102. ^ Yang, X.; Su, K.; Roos, MD; Chang, Q.; Paterson, AJ; Kudlow, JE (5 de junio de 2001). "El enlace O de la N-acetilglucosamina al dominio de activación Sp1 inhibe su capacidad transcripcional". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (12): 6611–6616. Bibcode :2001PNAS...98.6611Y. doi : 10.1073/pnas.111099998 . ISSN  0027-8424. PMC 34401 . PMID  11371615. 
  103. ^ Lamarre-Vincent, Nathan; Hsieh-Wilson, Linda C. (4 de junio de 2003). "Glicosilación dinámica del factor de transcripción CREB: un papel potencial en la regulación génica" (PDF) . Revista de la Sociedad Química Americana . 125 (22): 6612–6613. doi :10.1021/ja028200t. ISSN  0002-7863. PMID  12769553.
  104. ^ Rexach, Jessica E.; Clark, Peter M.; Mason, Daniel E.; Neve, Rachael L.; Peters, Eric C.; Hsieh-Wilson, Linda C. (22 de enero de 2012). "La modificación dinámica de O-GlcNAc regula la expresión génica mediada por CREB y la formación de la memoria". Nature Chemical Biology . 8 (3): 253–261. doi :10.1038/nchembio.770. ISSN  1552-4469. PMC 3288555 . PMID  22267118. 
  105. ^ Toleman, Clifford A.; Schumacher, Maria A.; Yu, Seok-Ho; Zeng, Wenjie; Cox, Nathan J.; Smith, Timothy J.; Soderblom, Erik J.; Wands, Amberlyn M.; Kohler, Jennifer J.; Boyce, Michael (5 de junio de 2018). "Base estructural del reconocimiento de O-GlcNAc por las proteínas 14-3-3 de mamíferos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 (23): 5956–5961. Bibcode :2018PNAS..115.5956T. doi : 10.1073/pnas.1722437115 . ISSN  0027-8424. PMC 6003352 . PMID  29784830. 
  106. ^ Guinez, Céline; Lemoine, Jérôme; Michalski, Jean-Claude; Lefebvre, Tony (18 de junio de 2004). "La proteína de choque térmico de 70 kDa presenta una actividad lectínica ajustable hacia la N-acetilglucosamina O-ligada". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 319 (1): 21–26. doi :10.1016/j.bbrc.2004.04.144. ISSN  0006-291X. PMID  15158436.
  107. ^ Zhang, F; Su, K; Yang, X; Bowe, DB; Paterson, AJ; Kudlow, JE (12 de diciembre de 2003). "La modificación de O-GlcNAc es un inhibidor endógeno del proteasoma". Cell . 115 (6): 715–25. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00974-7 . PMID  14675536. S2CID  8221476.
  108. ^ Zhang, Fengxue; Hu, Yong; Huang, Ping; Toleman, Clifford A.; Paterson, Andrew J.; Kudlow, Jeffrey E. (3 de agosto de 2007). "La función del proteasoma está regulada por la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico a través de la fosforilación de Rpt6". The Journal of Biological Chemistry . 282 (31): 22460–22471. doi : 10.1074/jbc.M702439200 . ISSN  0021-9258. PMID  17565987.
  109. ^ Keembiyehetty, Chithra N.; Krzeslak, Anna; Love, Dona C.; Hanover, John A. (15 de agosto de 2011). "Una isoforma de O-GlcNAcase dirigida a gotitas de lípidos es un regulador clave del proteasoma". Journal of Cell Science . 124 (Pt 16): 2851–2860. doi :10.1242/jcs.083287. ISSN  1477-9137. PMC 3148132 . PMID  21807949. 
  110. ^ Zachara, Natasha E.; O'Donnell, Niall; Cheung, Win D.; Mercer, Jessica J.; Marth, Jamey D.; Hart, Gerald W. (16 de julio de 2004). "Modificación dinámica de proteínas nucleocitoplasmáticas con O-GlcNAc en respuesta al estrés. Una respuesta de supervivencia de células de mamíferos". The Journal of Biological Chemistry . 279 (29): 30133–30142. doi : 10.1074/jbc.M403773200 . ISSN  0021-9258. PMID  15138254.
  111. ^ Iqbal, Khalid; Liu, Fei; Gong, Cheng-Xin; Grundke-Iqbal, Inge (diciembre de 2010). "Tau en la enfermedad de Alzheimer y tauopatías relacionadas". Current Alzheimer Research . 7 (8): 656–664. doi :10.2174/156720510793611592. ISSN  1567-2050. PMC 3090074 . PMID  20678074. 
  112. ^ Arnold, CS; Johnson, GV; Cole, RN; Dong, DL; Lee, M; Hart, GW (15 de noviembre de 1996). "La proteína tau asociada a microtúbulos se modifica ampliamente con N-acetilglucosamina O-enlazada". Journal of Biological Chemistry . 271 (46): 28741–4. doi : 10.1074/jbc.271.46.28741 . PMID  8910513.
  113. ^ O'Donnell, N, Zachara, N, Hart, GW, Marth JD. (2004). La glicosilación de proteínas ligada al cromosoma X dependiente de Ogt es una modificación necesaria en la función de las células somáticas y la viabilidad del embrión. Biología molecular y celular. 24: 1680-1690. Diol.
  114. ^ Sandhu, Punam; Lee, Junghoon; Ballard, Jeanine; Walker, Bretaña; Ellis, Juana; Marco, Jacob; Toolan, Amanecer; Dreyer, Daniel; McAvoy, Thomas; Duffy, José; Michener, María (julio de 2016). "P4-036: farmacocinética y farmacodinamia para respaldar los estudios clínicos de MK-8719: un inhibidor de O-GlcNAcasa para la parálisis supranuclear progresiva". Alzheimer y demencia . 12 (7S_Part_21): P1028. doi :10.1016/j.jalz.2016.06.2125. S2CID  54229492.
  115. ^ Medina, Miguel (11 de abril de 2018). "Una visión general del desarrollo clínico de terapias basadas en Tau". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 19 (4): 1160. doi : 10.3390/ijms19041160 . ISSN  1422-0067. PMC 5979300 . PMID  29641484. 
  116. ^ Yi, Wen; Clark, Peter M.; Mason, Daniel E.; Keenan, Marie C.; Hill, Collin; Goddard, William A.; Peters, Eric C.; Driggers, Edward M.; Hsieh-Wilson, Linda C. (24 de agosto de 2012). "La glicosilación de PFK1 es un regulador clave del crecimiento de las células cancerosas y de las vías metabólicas centrales". Science . 337 (6097): 975–980. doi :10.1126/science.1222278. ISSN  0036-8075. PMC 3534962 . PMID  22923583. 
  117. ^ Caldwell, SA; Jackson, SR; Shahriari, KS; Lynch, TP; Sethi, G; Walker, S; Vosseller, K; Reginato, MJ (13 de mayo de 2010). "La transferasa O-GlcNAc, sensor de nutrientes, regula la tumorigénesis del cáncer de mama mediante la focalización del factor de transcripción oncogénico FoxM1". Oncogene . 29 (19): 2831–42. doi : 10.1038/onc.2010.41 . PMID  20190804. S2CID  25957261.
  118. ^ Lynch, TP; Ferrer, CM; Jackson, SR; Shahriari, KS; Vosseller, K; Reginato, MJ (30 de marzo de 2012). "Función crítica de la β-N-acetilglucosamina transferasa ligada a O en la invasión, angiogénesis y metástasis del cáncer de próstata". The Journal of Biological Chemistry . 287 (14): 11070–81. doi : 10.1074/jbc.M111.302547 . PMC 3322861 . PMID  22275356. 
  119. ^ Liu, K; Paterson, AJ; Chin, E; Kudlow, JE (14 de marzo de 2000). "La glucosa estimula la modificación de proteínas por GlcNAc O-ligada en células beta pancreáticas: vinculación de GlcNAc O-ligada con la muerte de células beta". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (6): 2820–5. Bibcode :2000PNAS...97.2820L. doi : 10.1073/pnas.97.6.2820 . PMC 16013 . PMID  10717000. 
  120. ^ Pathak, Shalini; Dorfmueller, Helge C.; Borodkin, Vladimir S.; van Aalten, Daan MF (25 de agosto de 2008). "Disección química del vínculo entre estreptozotocina, O-GlcNAc y muerte celular pancreática". Química y biología . 15 (8): 799–807. doi :10.1016/j.chembiol.2008.06.010. ISSN  1074-5521. PMC 2568864 . PMID  18721751. 
  121. ^ ab Vosseller, K; Wells, L; Lane, MD; Hart, GW (16 de abril de 2002). "La glucosilación nucleocitoplasmática elevada por O-GlcNAc produce resistencia a la insulina asociada con defectos en la activación de Akt en adipocitos 3T3-L1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (8): 5313–8. Bibcode :2002PNAS...99.5313V. doi : 10.1073/pnas.072072399 . PMC 122766 . PMID  11959983. 
  122. ^ Yang, X; Ongusaha, PP; Miles, PD; Havstad, JC; Zhang, F; So, WV; Kudlow, JE; Michell, RH; Olefsky, HM; Field, SJ; Evans, RMdate=2008-02-21 (2008). "La señalización de fosfoinosítido vincula la O-GlcNAc transferasa a la resistencia a la insulina". Nature . 451 (7181): 964–9. Bibcode :2008Natur.451..964Y. doi :10.1038/nature06668. PMID  18288188. S2CID  18459576.{{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  123. ^ Whelan, Stephen A.; Lane, M. Daniel; Hart, Gerald W. (1 de agosto de 2008). "Regulación de la β-N-acetilglucosamina transferasa ligada a O mediante señalización de insulina". Journal of Biological Chemistry . 283 (31): 21411–21417. doi : 10.1074/jbc.M800677200 . ISSN  0021-9258. PMC 2490780 . PMID  18519567. 
  124. ^ Macauley, MS; Bubb, AK; Martinez-Fleites, C; Davies, GJ; Vocadlo, DJ (12 de diciembre de 2008). "El aumento de los niveles globales de O-GlcNAc en adipocitos 3T3-L1 mediante inhibición selectiva de O-GlcNAcase no induce resistencia a la insulina". The Journal of Biological Chemistry . 283 (50): 34687–95. doi : 10.1074/jbc.M804525200 . PMC 3259902 . PMID  18842583. 
  125. ^ Stefanis, Leonidas (febrero de 2012). "α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 2 (2): a009399. doi :10.1101/cshperspect.a009399. ISSN  2157-1422. PMC 3281589 . PMID  22355802. 
  126. ^ "La glucosilación como inhibidor de la agregación de la alfa-sinucleína". Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson | Enfermedad de Parkinson . Consultado el 5 de junio de 2020 .
  127. ^ Ryu, In-Hyun; Do, Su-Il (29 de abril de 2011). "La desnitrosación de OGT S-nitrosada se desencadena en la respuesta inmune innata estimulada por LPS". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 408 (1): 52–57. doi :10.1016/j.bbrc.2011.03.115. ISSN  1090-2104. PMID  21453677.
  128. ^ Wang, Qiming; Colmillo, Peining; Él, Rui; Li, Mengqi; Yu, Haisheng; Zhou, Li; Yi, Yu; Wang, Fubing; Rong, Yuan; Zhang, Yi; Chen, Aidong (15 de abril de 2020). "La O-GlcNAc transferasa promueve la tormenta de citoquinas inducida por el virus de la influenza A al atacar el factor regulador de interferón 5". Avances científicos . 6 (16): eaz7086. Código Bib : 2020SciA....6.7086W. doi :10.1126/sciadv.aaz7086. ISSN  2375-2548. PMC 7159909 . PMID  32494619. 
  129. ^ Kaspar, AA; Reichert, JM (septiembre de 2013). "Direcciones futuras para el desarrollo de terapias con péptidos". Drug Discovery Today . 18 (17–18): 807–17. doi :10.1016/j.drudis.2013.05.011. PMID  23726889.
  130. ^ Levine, PM; Balana, AT; Sturchler, E; Koole, C; Noda, H; Zarzycka, B; Daley, EJ; Truong, TT; Katritch, V; Gardella, TJ; Wootten, D; Sexton, PM; McDonald, P; Pratt, MR (11 de septiembre de 2019). "La ingeniería de O-GlcNAc de agonistas peptídicos de GPCR mejora su estabilidad y actividad in vivo". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 141 (36): 14210–14219. doi :10.1021/jacs.9b05365. PMC 6860926 . PMID  31418572. 

Lectura adicional

Enlaces externos