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MMP9

La metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9), también conocida como colagenasa tipo IV de 92 kDa , gelatinasa de 92 kDa o gelatinasa B (GELB), es una matrixina, una clase de enzimas que pertenecen a la familia de las zinc - metaloproteinasas involucradas en la degradación de la matriz extracelular . En humanos, el gen MMP9 [5] codifica un péptido señal , un propéptido , un dominio catalítico con tres repeticiones insertadas del dominio tipo II de fibronectina seguido de un dominio similar a la hemopexina C-terminal . [6]

Función

Las proteínas de la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP) están implicadas en la degradación de la matriz extracelular en procesos fisiológicos normales, como el desarrollo embrionario , la reproducción , la angiogénesis , el desarrollo óseo , la cicatrización de heridas , la migración celular, el aprendizaje y la memoria , así como en procesos patológicos, como la artritis , la hemorragia intracerebral [7] y la metástasis . [8] La mayoría de las MMP se secretan como proproteínas inactivas que se activan cuando son escindidas por proteinasas extracelulares . La enzima codificada por este gen degrada los colágenos de tipo IV y V y otras proteínas de la matriz extracelular. [9] Los estudios en monos rhesus sugieren que la enzima está implicada en la movilización inducida por IL-8 de células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea, y los estudios murinos sugieren un papel en la remodelación tisular asociada a tumores. [5]

Las trombospondinas , proteínas del disco intervertebral, regulan la interacción con las metaloproteinasas de matriz (MMP) 2 y 9, que son efectores clave de la remodelación de la matriz extracelular . [10]

Acción de los neutrófilos

La MMP9, junto con la elastasa, parece ser un factor regulador en la migración de neutrófilos a través de la membrana basal . [11]

La MMP9 desempeña varias funciones importantes dentro de la acción de los neutrófilos, como la degradación de la matriz extracelular, la activación de IL-1β y la escisión de varias quimiocinas . [12] En un modelo de ratón, la deficiencia de MMP9 resultó en resistencia al choque de endotoxinas, lo que sugiere que la MMP9 es importante en la sepsis . [13]

Angiogénesis

La MMP9 puede desempeñar un papel importante en la angiogénesis y la neovascularización. Por ejemplo, la MMP9 parece estar involucrada en la remodelación asociada con la neovascularización del glioma maligno . [14] También es un regulador clave de la formación de la placa de crecimiento, tanto de la angiogénesis de la placa de crecimiento como de la generación de condrocitos hipertróficos . Los modelos knock out de MMP9 dan como resultado una apoptosis, vascularización y osificación retardadas de los condrocitos hipertróficos. [15] Por último, existe evidencia significativa de que la gelatinasa B es necesaria para el reclutamiento de células madre endoteliales, un componente crítico de la angiogénesis [16]

Reparación de heridas

La MMP9 aumenta considerablemente durante la cicatrización del epitelio respiratorio humano . [17] Utilizando un modelo de ratón deficiente en MMP9, se observó que la MMP9 coordinaba la reparación de heridas epiteliales y los ratones deficientes no podían eliminar la matriz de fibrinógeno durante la cicatrización de heridas. [18] Al interactuar con TGF-ß1, la gelatinasa B también estimula la contracción del colágeno, lo que ayuda al cierre de heridas. [19]

Estructura

ProMMP9 (pro-péptido (rojo), dominio catalítico (verde) con dominios de fibronectina (cian), con detalle del "interruptor de cisteína" (de la entrada 1L6J del PDB)

La MMP9 se sintetiza como una preproenzima de 707 residuos de aminoácidos, incluido un péptido señal de 19 aminoácidos , y se secreta como una pro-MMP inactiva. La proenzima MMP9 humana consta de cinco dominios. El propéptido amino-terminal , el dominio catalítico de unión al zinc y el dominio carboxilo-terminal similar a la hemopexina están conservados. Su estructura primaria comprende varios motivos de dominio . El dominio propéptido se caracteriza por una secuencia PRCGVPD conservada. La Cys dentro de esta secuencia se conoce como el "interruptor de cisteína". Liga el zinc catalítico para mantener la enzima en un estado inactivo. [6]

Dominio catalítico de MMP-9 en complejo con un sustrato peptídico sintético fluorogénico. De la entrada 4JIJ del PDB. [20]

La activación se logra a través de una cascada de proteasas interactuantes que involucra plasmina y estromelisina 1 (MMP-3) . La plasmina genera MMP-3 activa a partir de su zimógeno. La MMP-3 activa escinde el propéptido de la pro-MMP-9 de 92 kDa, produciendo una enzima enzimáticamente activa de 82 kDa. [21] En la enzima activa, un sustrato , o una sonda de actividad fluorogénica, [20] reemplaza al propéptido en el sitio activo de la enzima donde se escinde. El dominio catalítico contiene dos átomos de zinc y tres de calcio. El zinc catalítico está coordinado por tres histidinas del motivo de unión HEXXHXXGXXH conservado. El otro átomo de zinc y los tres átomos de calcio son estructurales. Una metionina conservada, que forma una estructura única de "giro Met", clasifica a MMP9 como una metzincina. [22] Tres repeticiones de fibronectina tipo II se insertan en el dominio catalítico, aunque estos dominios se omiten en la mayoría de las estructuras cristalográficas de MMP9 en complejo con inhibidores. La forma activa de MMP9 también contiene un dominio similar a hemopexina C-terminal. Este dominio tiene forma elipsoidal, formado por cuatro palas de hélice β y una hélice α . Cada pala consta de cuatro hebras β antiparalelas dispuestas alrededor de un túnel en forma de embudo que contiene dos iones de calcio y dos iones de cloruro. [23] El dominio de hemopexina es importante para facilitar la escisión de los colágenos intersticiales de triple hélice.

Importancia clínica

Se ha descubierto que la MMP9 está asociada con numerosos procesos patológicos, incluidos el cáncer, la malaria placentaria y las enfermedades inmunológicas y cardiovasculares.

Artritis

Se pueden encontrar niveles elevados de MMP9 en casos de artritis reumatoide [24] e isquemia cerebral focal. [25]

Cáncer

Una de las patologías más ampliamente asociadas a la MMP9 es su relación con el cáncer, debido a su papel en la remodelación de la matriz extracelular y la angiogénesis. Por ejemplo, se observó un aumento de su expresión en una línea celular de cáncer mamario metastásico. [26] La gelatinasa B desempeña un papel central en la progresión tumoral, desde la angiogénesis hasta la remodelación del estroma y, en última instancia, la metástasis. [27] Sin embargo, debido a su función fisiológica, puede resultar difícil aprovechar la inhibición de la gelatinasa B en las modalidades de terapia del cáncer. Sin embargo, la gelatinasa B se ha investigado en el diagnóstico de metástasis tumoral: se ha observado que los complejos de gelatinasa B/inhibidores tisulares de metaloproteinasas aumentan en el cáncer gastrointestinal y las neoplasias malignas ginecológicas [28].

Las MMP como la MMP9 pueden estar implicadas en el desarrollo de varias neoplasias malignas humanas, ya que la degradación del colágeno IV en la membrana basal y la matriz extracelular facilita la progresión del tumor, incluida la invasión, la metástasis, el crecimiento y la angiogénesis. [29]

Cardiovascular

Los niveles de MMP9 aumentan con la progresión de la fibrilación auricular idiopática . [30]

Se ha descubierto que la MMP9 está asociada con el desarrollo de aneurismas aórticos, [31] y su interrupción previene el desarrollo de aneurismas aórticos. [32] La doxiciclina suprime el crecimiento de aneurismas aórticos en modelos animales a través de su inhibición de la MMP9 reduce la inflamación aórtica en humanos. [33]

Malaria asociada al embarazo (malaria placentaria)

Un estudio sobre la población de Ghana mostró que el polimorfismo de un solo nucleótido 1562 C > T (rs3918242) de MMP-9 era protector contra la malaria placentaria, lo que sugiere un posible papel de MMP-9 en la susceptibilidad a la malaria. [34]

Ojo seco

Los pacientes con ojo seco , especialmente con disfunción de la glándula de Meibomio, presentan niveles más elevados de MMP-9. [35]

Referencias

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Lectura adicional

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