Gen codificador de proteínas en humanos.
La proteína M1 de la caja de Forkhead es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FOXM1 . [5] [6] La proteína codificada por este gen es miembro de la familia FOX de factores de transcripción . [5] [7] Su potencial como objetivo para futuros tratamientos contra el cáncer llevó a que fuera designada Molécula del año 2010 . [8]
Función
Se sabe que FOXM1 desempeña un papel clave en la progresión del ciclo celular donde la expresión endógena de FOXM1 alcanza su punto máximo en las fases S y G2/M . [9] Los embriones de ratón sin FOXM1 fueron letales neonatales como resultado del desarrollo de cardiomiocitos y hepatocitos poliploides , destacando el papel de FOXM1 en la división mitótica . Más recientemente, un estudio que utiliza fibroblastos embrionarios de ratón transgénicos / inactivados y células de osteosarcoma humano (U2OS) ha demostrado que FOXM1 regula la expresión de una gran variedad de genes específicos de G2/M, como Plk1 , ciclina B2 , Nek2 y CENPF , y desempeña un papel importante. papel importante en el mantenimiento de la segregación cromosómica y la estabilidad genómica. [10]
vínculo con el cáncer
El gen FOXM1 ahora se conoce como protooncogén humano . [11] La regulación positiva anormal de FOXM1 está implicada en la oncogénesis del carcinoma de células basales , el cáncer humano más común en todo el mundo. [12] Posteriormente se encontró una regulación positiva de FOXM1 en la mayoría de los cánceres humanos sólidos, incluidos hígado, [13] mama, [14] pulmón, [15] próstata, [16] cuello uterino, [17] colon, [18] y cerebro. . [19]
Isoformas
Hay tres isoformas de FOXM1 en humanos, A, B y C. Se ha demostrado que la isoforma FOXM1A es un represor transcripcional de genes , mientras que las isoformas restantes (B y C) son activadoras transcripcionales . Por lo tanto, no es sorprendente que se haya descubierto que las isoformas FOXM1B y C están reguladas positivamente en los cánceres humanos. [9]
Mecanismo de oncogénesis.
Aún se desconoce el mecanismo exacto de FOXM1 en la formación del cáncer. Se cree que la regulación positiva de FOXM1 promueve la oncogénesis a través de un impacto anormal en sus múltiples funciones en el ciclo celular y el mantenimiento cromosómico/genómico. La regulación positiva aberrante de FOXM1 en queratinocitos primarios de la piel humana puede inducir directamente inestabilidad genómica en forma de pérdida de heterocigosidad (LOH) y aberraciones en el número de copias. [20]
"La sobreexpresión de FOXM1 está implicada en eventos tempranos de carcinogénesis en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello" . Se ha demostrado que la exposición a la nicotina activa directamente la actividad de FOXM1 en los queratinocitos orales humanos y induce la transformación maligna . [21]
Papel en el destino de las células madre
Un informe reciente del grupo de investigación que descubrió por primera vez que la sobreexpresión de FOXM1 está asociada con el cáncer humano, mostró que la regulación positiva aberrante de FOXM1 en células madre epiteliales humanas adultas induce un fenotipo precanceroso en un sistema de regeneración de tejido organotípico 3D, una condición similar a la hiperplasia humana. Los autores demostraron que la expresión excesiva de FOXM1 explota el potencial inherente de proliferación y autorrenovación de las células madre al interferir con la vía de diferenciación, expandiendo así el compartimento de las células progenitoras. Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que FOXM1 induce el inicio del cáncer a través de la expansión de células madre/progenitoras. [22]
Papel en las regulaciones del epigenoma.
Dado el papel en la expansión de las células progenitoras/madre, [22] se ha demostrado que FOXM1 modula el epigenoma . Se descubrió que la sobreexpresión de FOXM1 "lava el cerebro" de las células normales para que adopten un epigenoma similar al cáncer . [23] A partir del estudio se identificaron varios nuevos biomarcadores epigenéticos influenciados por FOXM1 y se pensó que representaban la firma epigenética del desarrollo temprano del cáncer que tiene potencial para el diagnóstico y pronóstico temprano del cáncer. [23]
Interacciones
Se ha demostrado que FOXM1 interactúa con Cdh1 . [24]
Ver también
Referencias
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enlaces externos
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