La oxitosis/ferroptosis es un tipo de muerte celular programada dependiente del hierro y caracterizada por la acumulación de peróxidos lipídicos , y es genética y bioquímicamente distinta de otras formas de muerte celular regulada como la apoptosis . [1] [2] La oxitosis/ferroptosis se inicia por la falla de las defensas antioxidantes dependientes del glutatión , lo que resulta en una peroxidación lipídica descontrolada y la muerte celular final. [3] Los antioxidantes lipofílicos [4] y los quelantes de hierro [5] pueden prevenir la muerte celular ferroptótica. Aunque la conexión entre el hierro y la peroxidación lipídica se ha apreciado durante años, [6] no fue hasta 2012 que Brent Stockwell y Scott J. Dixon acuñaron el término ferroptosis y describieron varias de sus características clave. [5] Pamela Maher y David Schubert descubrieron el proceso en 2001 y lo llamaron oxitosis. Aunque en su momento no se describió la participación del hierro, hoy se piensa que la oxitosis y la ferroptosis son el mismo mecanismo de muerte celular. [1] [7]
Los investigadores han identificado funciones en las que la oxitosis/ferroptosis puede contribuir al campo médico, como el desarrollo de terapias contra el cáncer. [8] La activación de la ferroptosis desempeña un papel regulador en el crecimiento de las células tumorales en el cuerpo humano. Sin embargo, los efectos positivos de la oxitosis/ferroptosis podrían neutralizarse potencialmente por su alteración de las vías metabólicas y la alteración de la homeostasis en el cuerpo humano. [9] Dado que la oxitosis/ferroptosis es una forma de muerte celular regulada, [10] algunas de las moléculas que regulan la oxitosis/ferroptosis están involucradas en las vías metabólicas que regulan la explotación de la cisteína, el estado del glutatión, la función del fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADP), la peroxidación lipídica y la homeostasis del hierro. [9]
La característica distintiva de la oxitosis/ferroptosis es la acumulación dependiente de hierro de fosfolípidos dañados oxidativamente (es decir, peróxidos lipídicos ). La implicación de la química de Fenton a través del hierro es crucial para la generación de especies reactivas de oxígeno y esta característica puede ser explotada secuestrando hierro en lisosomas. [11] La oxidación de fosfolípidos puede ocurrir cuando los radicales libres abstraen electrones de una molécula lipídica (normalmente afectando a los ácidos grasos poliinsaturados), promoviendo así su oxidación. El principal mecanismo celular de protección contra la oxitosis/ferroptosis está mediado por la glutatión peroxidasa 4 ( GPX4 ), una hidroperoxidasa dependiente del glutatión que convierte los peróxidos lipídicos en alcoholes lipídicos no tóxicos. [2] Recientemente, dos laboratorios descubrieron de forma independiente una segunda vía protectora paralela que involucra a la oxidorreductasa FSP1 (también conocida como AIFM2 ). [12] [13] Sus hallazgos indican que la FSP1 reduce enzimáticamente la coenzima no mitocondrial Q 10 , generando así un potente antioxidante lipofílico que suprime la propagación de peróxidos lipídicos. [12] [13] Un mecanismo similar para un cofactor que actúa como antioxidante difundible se descubrió en el mismo año para la tetrahidrobiopterina (BH 4 ), un producto de la enzima limitante de velocidad GCH1 . [14] [15]
Las moléculas pequeñas como la erastina , la sulfasalazina , el sorafenib , el (1 S , 3 R )-RSL3, el ML162 y el ML210 son inhibidores conocidos del crecimiento de células tumorales a través de la inducción de oxitosis/ferroptosis. Estos compuestos no desencadenan la apoptosis y, por lo tanto, no causan marginación de la cromatina ni escisión de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). En cambio, la oxitosis/ferroptosis causa cambios en el fenotipo mitocondrial. El hierro también es necesario para la inducción de oxitosis/ferroptosis de moléculas pequeñas; por lo tanto, estos compuestos pueden ser inhibidos por quelantes de hierro . La erastina actúa a través de la inhibición del transportador de cistina/glutamato , lo que provoca una disminución de los niveles intracelulares de glutatión (GSH). [5] Dado que el GSH es necesario para la función de GPX4, el agotamiento de este cofactor puede conducir a la muerte celular ferroptótica. [3] La oxitosis/ferroptosis también puede inducirse a través de la inhibición de GPX4, como es el mecanismo de acción molecular de RSL3, ML162 y ML210. [16] En algunas células, FSP1 compensa la pérdida de actividad de GPX4, y tanto GPX4 como FSP1 deben inhibirse simultáneamente para inducir oxitosis/ferroptosis.
La sustitución de los ácidos grasos poliinsaturados naturales (PUFA) por PUFA deuterados (dPUFA), que tienen deuterio en lugar de los hidrógenos bisalílicos, puede prevenir la muerte celular inducida por la erastina o RSL3. [17] Estos PUFA deuterados inhiben eficazmente la ferroptosis y varias enfermedades degenerativas crónicas asociadas con la ferroptosis. [18]
Se han utilizado imágenes de células vivas para observar los cambios morfológicos que experimentan las células durante la oxitosis/ferroptosis. Inicialmente, la célula se contrae y luego comienza a hincharse. El ensamblaje de lípidos perinucleares se observa inmediatamente antes de que se produzca la oxitosis/ferroptosis. Una vez completado el proceso, las gotitas de lípidos se redistribuyen por toda la célula (ver GIF en el lado derecho).
Otra forma de muerte celular que ocurre en el sistema nervioso es la apoptosis , que resulta en la ruptura de las células en pequeños cuerpos apoptóticos absorbidos a través de la fagocitosis . [19] Este proceso ocurre continuamente dentro de los procesos del sistema nervioso de los mamíferos que comienzan en el desarrollo fetal y continúan durante la vida adulta. La muerte apoptótica es crucial para el tamaño correcto de la población de células neuronales y gliales . De manera similar a la oxitosis/ferroptosis, las deficiencias en los procesos apoptóticos pueden resultar en muchas complicaciones de salud, incluida la neurodegeneración .
Dentro del estudio de la apoptosis neuronal, la mayoría de las investigaciones se han realizado en las neuronas del ganglio cervical superior . [20] Para que estas neuronas sobrevivan e inerven sus tejidos diana, deben tener factor de crecimiento nervioso (NGF). [20] Normalmente, el NGF se une a un receptor de tirosina quinasa, TrkA , que activa las vías de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa-Akt ( PI3K-Akt ) y la quinasa regulada por señales extracelulares (Raf-MEK-ERK). Esto ocurre durante el desarrollo normal lo que promueve el crecimiento neuronal en el sistema nervioso simpático . [20]
Durante el desarrollo embrionario, la ausencia de NGF activa la apoptosis al disminuir la actividad de las vías de señalización normalmente activadas por NGF. Sin NGF, las neuronas del sistema nervioso simpático comienzan a atrofiarse, las tasas de captación de glucosa caen y las tasas de síntesis de proteínas y expresión génica se hacen más lentas. [20] La muerte apoptótica por la retirada de NGF también requiere la actividad de la caspasa . [20] Tras la retirada de NGF, la activación de la caspasa-3 se produce a través de una vía in vitro que comienza con la liberación de citocromo c de las mitocondrias. [20] En una neurona simpática superviviente, la sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas de células B LLC/linfoma 2 (Bcl-2) previene la muerte inducida por la retirada de NGF. Sin embargo, la sobreexpresión de un gen Bcl-2 proapoptótico separado, Bax , estimula la liberación de citocromo c2 . El citocromo c promueve la activación de la caspasa-9 a través de la formación del apoptosoma. Una vez que la caspasa-9 se activa, puede escindir y activar la caspasa-3, lo que provoca la muerte celular. Cabe destacar que la apoptosis no libera líquido intracelular como lo hacen las neuronas que se degradan mediante oxitosis/ferroptosis. Durante la oxitosis/ferroptosis, las neuronas liberan metabolitos lipídicos desde el interior del cuerpo celular. Esta es una diferencia clave entre la oxitosis/ferroptosis y la apoptosis.
Las conexiones neuronales cambian constantemente dentro del sistema nervioso. Las conexiones sinápticas que se utilizan con más frecuencia se mantienen intactas y se promueven, mientras que las conexiones sinápticas que rara vez se utilizan están sujetas a degradación. Los niveles elevados de pérdida de conexión sináptica y degradación de las neuronas están vinculados a enfermedades neurodegenerativas. [21] Más recientemente, la oxitosis/ferroptosis se ha relacionado con diversas enfermedades cerebrales, [22] en particular, la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Parkinson . [23] Dos nuevos estudios muestran que la oxitosis/ferroptosis contribuye a la muerte neuronal después de una hemorragia intracerebral. [24] [25] Las neuronas que se degradan a través de la oxitosis/ferroptosis liberan metabolitos lipídicos desde el interior del cuerpo celular. Los metabolitos lipídicos son dañinos para las neuronas circundantes, causando inflamación en el cerebro. La inflamación es una característica patológica de la enfermedad de Alzheimer y la hemorragia intracerebral.
En un estudio realizado con ratones, se descubrió que la ausencia de Gpx4 promovía la oxitosis/ferroptosis. Los alimentos ricos en vitamina E promueven la actividad de Gpx4, inhibiendo en consecuencia la oxitosis/ferroptosis y previniendo la inflamación en las regiones cerebrales. [ cita requerida ] En el grupo experimental de ratones que fueron manipulados para tener niveles reducidos de Gpx4, se observó que los ratones presentaban deterioro cognitivo y neurodegeneración de las neuronas del hipocampo, vinculando nuevamente la oxitosis/ferroptosis con las enfermedades neurodegenerativas.
De manera similar, la presencia de factores de transcripción, específicamente ATF4 , puede influir en la facilidad con la que una neurona sufre muerte celular. La presencia de ATF4 promueve la resistencia en las células contra la oxitosis/ferroptosis. [ cita requerida ] Sin embargo, esta resistencia puede hacer que otras enfermedades, como el cáncer, progresen y se vuelvan malignas. [ cita requerida ] Si bien ATF4 proporciona resistencia a la oxitosis/ferroptosis, una abundancia de ATF4 causa neurodegeneración. [ cita requerida ]
Estudios recientes han sugerido que la oxitosis/ferroptosis contribuye a la muerte de células neuronales después de una lesión cerebral traumática. [26]
Los informes preliminares sugieren que la oxitosis/ferroptosis puede ser un medio a través del cual se pueden matar las células tumorales. La oxitosis/ferroptosis se ha relacionado con varios tipos de cáncer, entre ellos:
Se ha planteado la hipótesis de que estas formas de cáncer son muy sensibles a la inducción de oxitosis/ferroptosis. También se ha observado que una regulación positiva de los niveles de hierro induce oxitosis/ferroptosis en ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de mama. [8] Las células de cáncer de mama han mostrado vulnerabilidad a la oxitosis/ferroptosis mediante una combinación de siramesina y lapatinib . Estas células también mostraron un ciclo autofágico independiente de la actividad ferroptótica, lo que indica que las dos formas diferentes de muerte celular podrían controlarse para activarse en momentos específicos después del tratamiento. [27] Además, las bacterias intratumorales pueden eliminar el hierro mediante la producción de sideróforos de hierro, que protegen indirectamente a las células tumorales de la ferroptosis, lo que enfatiza la necesidad de inductores de ferroptosis (tiostreptona) para el tratamiento del cáncer. [28]
Cabe destacar que no todos los cánceres son necesariamente sensibles a la inducción de oxitosis/ferroptosis. Por ejemplo, un estudio ha demostrado que la oxitosis/ferroptosis en células supresoras derivadas de mieloides polimorfonucleares en el microambiente tumoral libera lípidos oxidados que contribuyen a la supresión inmunitaria .