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Glutatión peroxidasa 4

La glutatión peroxidasa 4 , también conocida como GPX4 , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen GPX4 . [5] GPX4 es una hidroperoxidasa de fosfolípidos que protege a las células contra la peroxidación lipídica de la membrana .

Descubrimiento

GPX4 fue descubierto por primera vez en los laboratorios de bioquímica de la Universidad de Padua , donde fue descrito como una enzima capaz de proteger contra la peroxidación. Su papel como inhibidor de la muerte celular fue descubierto recién en 2012 por un grupo de investigación de la Universidad de Columbia .

Función

La enzima antioxidante glutatión peroxidasa 4 (GPX4) pertenece a la familia de las glutatión peroxidasas , que consta de 8 isoenzimas conocidas de mamíferos (GPX1–8). GPX4 cataliza la reducción de peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos orgánicos y peróxidos lipídicos a expensas del glutatión reducido y funciona en la protección de las células contra el estrés oxidativo . La forma oxidada del glutatión ( disulfuro de glutatión ), que se genera durante la reducción de hidroperóxidos por GPX4, es reciclada por la glutatión reductasa y el NADPH/H + . GPX4 se diferencia de los otros miembros de la familia GPX en términos de su estructura monomérica, una dependencia menos restringida del glutatión como sustrato reductor y la capacidad de reducir los hidroperóxidos lipídicos dentro de las membranas biológicas.

La inactivación de GPX4 conduce a una acumulación de peróxidos lipídicos, lo que resulta en muerte celular ferroptótica . [6] [7] Las mutaciones en GPX4 causan displasia espondilometafisaria . [8] Los estudios in vitro sugieren que GPX4 protege a las células contra la muerte celular inducida por el frío. [9] [ fuente no confiable ]

Estructura

Se ha demostrado que GPX1 , GPX2 , GPX3 y GPX4 (esta proteína) de mamíferos son enzimas que contienen selenio , mientras que GPX6 es una selenoproteína en humanos con homólogos que contienen cisteína en roedores. En las selenoproteínas, el aminoácido selenocisteína se inserta en la cadena polipeptídica naciente durante el proceso de recodificación traduccional del codón de terminación UGA . GPX4 comparte el motivo de aminoácidos de selenocisteína, glutamina y triptófano ( tríada catalítica ) con otras glutatión peroxidasas.

Mecanismo de reacción

GPX4 cataliza la siguiente reacción:

Esta reacción ocurre en la selenocisteína dentro del centro catalítico de GPX4. Durante el ciclo catalítico de GPX4, el selenol activo (-SeH) es oxidado por peróxidos a ácido selenénico (-SeOH), que luego es reducido con glutatión (GSH) a un selenodisulfuro intermedio (-Se-SG). GPX4 es finalmente reactivado por una segunda molécula de glutatión, liberando disulfuro de glutatión (GS-SG).

Distribución subcelular de isoformas

En ratones y ratas, se producen tres isoformas distintas de GPX4 con diferente localización subcelular a través del empalme alternativo y la iniciación de la transcripción: GPX4 citosólico, GPX4 mitocondrial (mGPX4) y GPX4 nuclear (nGPX4). El GPX4 citosólico se ha identificado como la única isoforma de GPX4 esencial para el desarrollo embrionario y la supervivencia celular. Las isoformas de GPX4 mGPX4 y nGPX4 se han implicado en la espermatogénesis y la fertilidad masculina. [10] En humanos, existe evidencia experimental de empalme alternativo; la iniciación de la transcripción alternativa y los sitios de escisión de los péptidos de tránsito mitocondriales y nucleares deben verificarse experimentalmente. [11]

Modelos animales

Los ratones knock-out de GPX4 mueren en el día embrionario 8 [12] [13] y la deleción inducible condicional en ratones adultos (neuronas) da como resultado degeneración y muerte en menos de un mes. [14] La interrupción dirigida de la isoforma mitocondrial GPX4 (mGPX4) causó infertilidad en ratones machos y la interrupción de la isoforma nuclear GPX4 (nGPX4) redujo la estabilidad estructural de la cromatina del esperma, sin embargo, ambos modelos de ratón knock-out (para mGPX4 y nGPX4) fueron completamente viables. Sorprendentemente, la eliminación de GPX4 de forma heterocigótica en ratones (GPX4 +/− ) aumenta su esperanza de vida media. [15] Los estudios de knock-out con ratones deficientes en GPX1, GPX2 o GPX3 mostraron que la GPX4 citosólica es hasta ahora la única glutatión peroxidasa indispensable para el desarrollo embrionario y la supervivencia celular. Como los mecanismos para eliminar tanto el peróxido de hidrógeno como los hidroperóxidos lipídicos son esenciales para la vida, esto indica que, a diferencia de las múltiples vías metabólicas que se pueden utilizar para eliminar el peróxido de hidrógeno , las vías para la eliminación de los hidroperóxidos lipídicos son limitadas.

Mientras que los mamíferos tienen sólo una copia del gen GPX4, los peces tienen dos copias, GPX4a y GPX4b. [16] Los GPX4 parecen desempeñar un papel más importante en el sistema GPX de los peces que en los mamíferos. Por ejemplo, en los peces la actividad GPX4 contribuye en mayor medida a la actividad total de GPX, [17] GPX4a es el ARNm de selenoproteína más expresado (en contraste con los mamíferos donde es el ARNm de GPX1) [18] y GPX4a parece ser altamente inducible a cambios dentro del entorno celular, como cambios en el estado de metilmercurio y selenio. [19]

Patología

La interacción de GPX4 con la vía de degradación autofágica modula aún más la respuesta de las células al estrés oxidativo. La función alterada de GPX4 desempeña un papel en la tumorogénesis, la neurodegeneración, la infertilidad, la inflamación, los trastornos inmunológicos y la lesión por isquemia-reperfusión. Además, la mutación R152H en GPX4 está involucrada en el desarrollo de la displasia metafisaria espinal de tipo sedaghatian, una enfermedad rara y mortal en los recién nacidos. [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000167468 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000075706 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Esworthy RS, Doan K, Doroshow JH, Chu FF (julio de 1994). "Clonación y secuenciación del ADNc que codifica una glutatión peroxidasa de hidroperóxido de fosfolípidos de testículo humano". Gene . 144 (2): 317–8. doi :10.1016/0378-1119(94)90400-6. PMID  8039723.
  6. ^ Yang WS, Sriramaratnam R, Welsch ME, Shimada K, Skouta R, Viswanathan VS, Cheah JH, Clemons PA, Shamji AF, Clish CB, Brown LM, Girotti AW, Cornish VW, Schreiber SL, Stockwell BR (16 de enero de 2014) . "Regulación de la muerte de células cancerosas ferroptóticas por GPX4". Celúla . 156 (1–2): 317–31. doi :10.1016/j.cell.2013.12.010. PMC 4076414 . PMID  24439385. 
  7. ^ Friedmann Angeli JP, Schneider M, Proneth B, Tyurina YY, Tyurin VA, Hammond VJ, Herbach N, Aichler M, Walch A, Eggenhofer E, Basavarajappa D, Rådmark O, Kobayashi S, Seibt T, Beck H, Neff F, Esposito I, Wanke R, Förster H, Yefremova O, Heinrichmeyer M, Bornkamm GW, Geissler EK, Thomas SB, Stockwell BR, o'Donnell VB, Kagan VE, Schick JA, Conrad M (17 de noviembre de 2014). "La inactivación del regulador de ferroptosis Gpx4 desencadena una insuficiencia renal aguda en ratones". Nature Cell Biology . 16 (12): 1180–1191. doi :10.1038/ncb3064. PMC 4894846 . Número de modelo:  PMID25402683. 
  8. ^ Smith AC, Mears AJ, Bunker R, Ahmed A, MacKenzie M, Schwartzentruber JA, Beaulieu CL, Ferretti E, Majewski J, Bulman DE, Celik FC, Boycott KM, Graham GE, Graham GE (2014). "Las mutaciones en la enzima glutatión peroxidasa 4 causan displasia espondilometafisaria de tipo sedaghatian". Journal of Medical Genetics . 51 (7): 470–4. doi :10.1136/jmedgenet-2013-102218. PMID  24706940. S2CID  22887914.
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  11. ^ "Gen Entrez: GPX4 glutatión peroxidasa 4 (hidroperoxidasa de fosfolípidos)".
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