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sorafenib

Sorafenib , vendido bajo la marca Nexavar , [3] es un fármaco inhibidor de la quinasa aprobado para el tratamiento del cáncer de riñón primario ( carcinoma de células renales avanzado ), cáncer de hígado primario avanzado ( carcinoma hepatocelular ), LMA positiva para FLT3-ITD y resistente al yodo radiactivo. Carcinoma de tiroides avanzado.

Mecanismo de acción

Sorafenib es un inhibidor de la proteína quinasa con actividad contra muchas proteínas quinasas , incluidas las quinasas VEGFR , PDGFR y RAF . [4] [5] De las quinasas RAF, sorafenib es más selectivo para c-Raf que B-RAF . [6] (Consulte BRAF (gen) #Sorafenib para obtener detalles sobre la interacción del medicamento con B-Raf).

El tratamiento con sorafenib induce autofagia , [7] que puede suprimir el crecimiento tumoral. Basado en su estructura de urea 1,3-disustituida, sorafenib también es un potente inhibidor de la epóxido hidrolasa soluble y esta actividad probablemente reduce la gravedad de sus efectos adversos. [8]

Usos médicos

Sorafenib está indicado como tratamiento para el carcinoma de células renales (CCR) avanzado, los carcinomas hepatocelulares irresecables (CHC) y el cáncer de tiroides . [9] [1] [10] [11]

Cancer de RIÑON

Los resultados de los ensayos clínicos, publicados en enero de 2007, mostraron que, en comparación con el placebo, el tratamiento con sorafenib prolonga la supervivencia libre de progresión en pacientes con carcinoma de células renales de células claras avanzado en quienes la terapia anterior ha fracasado. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,5 meses en el grupo de sorafenib y de 2,8 meses en el grupo de placebo ( índice de riesgo para la progresión de la enfermedad en el grupo de sorafenib, 0,44; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,35 a 0,55; P <0,01). [12]

En Australia, esta es una de las dos indicaciones de sorafenib certificadas por TGA , aunque no figura en el Programa de Beneficios Farmacéuticos para esta indicación. [11] [13]

Cáncer de hígado

En ASCO 2007 se presentaron los resultados del ensayo SHARP [14] , que demostró la eficacia de sorafenib en el carcinoma hepatocelular . El criterio de valoración principal fue la mediana de la supervivencia general , que mostró una mejora del 44 % en los pacientes que recibieron sorafenib en comparación con el placebo ( índice de riesgos instantáneos 0,69; IC del 95 %: 0,55 a 0,87; p = 0,0001). Tanto la mediana de supervivencia como el tiempo hasta la progresión mostraron mejoras de 3 meses; sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión sintomática ( p = 0,77). No hubo diferencias en las medidas de calidad de vida, posiblemente atribuibles a la toxicidad del sorafenib o a los síntomas relacionados con la progresión subyacente de la enfermedad hepática. Es de destacar que este ensayo solo incluyó pacientes con cirrosis de clase A de Child-Pugh (es decir, la más leve) . [14] Gracias a este ensayo, sorafenib obtuvo la aprobación de la FDA para el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado en noviembre de 2007. [5]

En un ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego que combina sorafenib con doxorrubicina , la mediana del tiempo hasta la progresión no se retrasó significativamente en comparación con la doxorrubicina sola en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado. La mediana de la duración de la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron sorafenib más doxorrubicina que en aquellos que recibieron doxorrubicina sola. [5]

Un estudio prospectivo de fase II, unicéntrico, que incluyó pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable y concluyó que la combinación de sorafenib y DEBTACE en pacientes con CHC irresecable es bien tolerada y segura, y la mayoría de las toxicidades están relacionadas con sorafenib. [15]

En Australia, esta es la única indicación para la cual sorafenib figura en la lista de PBS y, por lo tanto, la única indicación de sorafenib subsidiada por el gobierno. [13] Junto con el carcinoma de células renales, el carcinoma hepatocelular es una de las indicaciones marcadas con TGA para sorafenib. [11]

Cáncer de tiroides

El 22 de noviembre de 2013, la FDA aprobó sorafenib para el tratamiento del carcinoma de tiroides diferenciado (CDT) progresivo, localmente recurrente o metastásico, refractario al tratamiento con yodo radiactivo. [dieciséis]

El ensayo de fase III DECISION mostró una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión, pero no en la supervivencia general. Sin embargo, como se sabe, los efectos secundarios fueron muy frecuentes, especialmente reacciones cutáneas en manos y pies. [17]

Efectos adversos

Efectos adversos por frecuencia
Nota: Los efectos secundarios potencialmente graves están en negrita .
Muy común (>10% de frecuencia)

Común (frecuencia del 1 al 10 %)

Poco frecuentes (0,1-1 % de frecuencia)

Raro (0,01-0,1% de frecuencia)

Historia

cáncer de riñón

Sorafenib fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en diciembre de 2005 [20] y recibió la autorización de comercialización de la Comisión Europea en julio de 2006, [21] ambos para su uso en el tratamiento del cáncer renal avanzado.

Cáncer de hígado

La Comisión Europea otorgó la autorización de comercialización al medicamento para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC), la forma más común de cáncer de hígado, en octubre de 2007, [22] y la FDA aprobó esta indicación en noviembre de 2007. [23]

En noviembre de 2009, el Instituto Nacional de Excelencia Clínica del Reino Unido declinó aprobar el medicamento para su uso en el NHS de Inglaterra, Gales e Irlanda del Norte, afirmando que su eficacia (aumentando la supervivencia en el cáncer primario de hígado en 6 meses) no justificaba su alto precio. , hasta £ 3000 por paciente al mes. [24] En Escocia, el Consorcio Escocés de Medicamentos ya había rechazado la autorización del medicamento para su uso en el Servicio Nacional de Salud de Escocia , por el mismo motivo. [24]

En marzo de 2012, la Oficina de Patentes de la India concedió a una empresa nacional, Natco Pharma , una licencia para fabricar sorafenib genérico, lo que redujo su precio en un 97%. Bayer vende un suministro mensual de 120 comprimidos de Nexavar por 280.000 rupias (3.500 dólares estadounidenses). Natco Pharma venderá 120 comprimidos por 8.800 rupias (110 dólares estadounidenses) y seguirá pagando una regalía del 6% a Bayer. Posteriormente, Bayer aumentó la regalía al 7% en apelación. [25] [26] [27] Según la Ley de Patentes de 1970 y el Acuerdo sobre los ADPIC de la Organización Mundial del Comercio, el gobierno puede emitir una licencia obligatoria cuando un medicamento no está disponible a un precio asequible. [28]

sociedad y Cultura

Controversia de Nexavar

En enero de 2014, el director general de Bayer, Marijn Dekkers, supuestamente afirmó que Nexavar fue desarrollado para "pacientes occidentales que pueden permitírselo, no para los indios". Un paciente con cáncer de riñón pagaría 96.000 dólares (58.000 libras esterlinas) por un tratamiento anual del medicamento fabricado por Bayer, mientras que el coste de la versión india del medicamento genérico sería de unos 2.800 dólares (1.700 libras esterlinas). [29]

Investigación

Pulmón

En algunos tipos de cáncer de pulmón (con histología de células escamosas), la administración de sorafenib además de paclitaxel y carboplatino puede ser perjudicial para los pacientes. [30]

Cáncer de ovarios

Sorafenib se ha estudiado como terapia de mantenimiento después del tratamiento del cáncer de ovario y en combinación con quimioterapia para el cáncer de ovario recurrente, pero no mostró resultados que condujeran a la aprobación del fármaco para estas indicaciones. [31]

Cerebro (glioblastoma recurrente)

Hay un estudio de fase I/II en la Clínica Mayo [32] de sorafenib y CCI-779 ( temsirolimus ) para el glioblastoma recurrente .

Tumor desmoide (fibromatosis agresiva)

Un estudio realizado en 2008 demostró que sorafenib es activo contra la fibromatosis agresiva . Este estudio se utiliza como justificación para el uso de sorafenib como tratamiento inicial en algunos pacientes con esta afección. [33]

Un ensayo clínico de fase III está probando la eficacia de sorafenib para tratar los tumores desmoides (también conocidos como fibromatosis agresiva), tras resultados positivos en las dos primeras etapas del ensayo. La dosis suele ser la mitad de la que se aplica para los cánceres malignos (400 mg frente a 800 mg). El NCI está patrocinando este ensayo. [34] [35]

Notas

  1. ^ Niveles bajos de fosfato en sangre
  2. ^ Sangrado; incluyendo hemorragias graves como hemorragias intracraneales e intrapulmonares
  3. ^ Presión arterial alta
  4. ^ Incluyendo dolor abdominal, dolor de cabeza, dolor tumoral, etc.
  5. ^ Se considera un agente quimioterapéutico de bajo riesgo (~10-30%) de causar emesis)
  6. ^ Nivel bajo de glóbulos blancos en la sangre.
  7. ^ Nivel bajo de neutrófilos en la sangre.
  8. ^ Nivel bajo de glóbulos rojos en la sangre.
  9. ^ Nivel bajo de células plasmáticas en la sangre.
  10. ^ Nivel bajo de calcio en sangre
  11. ^ Nivel bajo de potasio en sangre
  12. ^ Escuchar zumbidos en los oídos.
  13. ^ Ataque al corazón
  14. ^ Falta de suministro de sangre al músculo cardíaco.
  15. ^ Hinchazón de la boca, también sequedad de boca y glosodinia.
  16. ^ Indigestión
  17. ^ No poder tragar
  18. ^ Dolor en las articulaciones
  19. ^ Dolores musculares
  20. ^ Insuficiencia renal
  21. ^ Excretar proteínas [generalmente proteínas plasmáticas] en la orina. No es peligroso en sí mismo, pero es indicativo de daño renal.
  22. ^ Incluyendo reacciones cutáneas y urticaria (urticaria)
  23. ^ Tiroides poco activa
  24. ^ Tiroides hiperactiva
  25. ^ Nivel bajo de sodio en sangre
  26. ^ Secreción nasal
  27. ^ Neumonitis , neumonitis por radiación, dificultad respiratoria aguda, etc.
  28. ^ Hinchazón del páncreas
  29. ^ Hinchazón del estómago
  30. ^ Formación de un agujero en el tracto gastrointestinal , que provoca hemorragias potencialmente mortales.
  31. ^ Coloración amarillenta de la piel y los ojos debido a una falla del hígado para hacer frente adecuadamente a la cantidad de bilirrubina producida por las acciones diarias del cuerpo.
  32. ^ Hinchazón de la vesícula biliar
  33. ^ Hinchazón del conducto biliar
  34. ^ abc Una reacción cutánea potencialmente mortal
  35. ^ Una forma bastante benigna de cáncer de piel.
  36. ^ Una anomalía potencialmente mortal en la actividad eléctrica del corazón.
  37. ^ Hinchazón de la piel y las membranas mucosas.
  38. ^ Una reacción alérgica potencialmente fatal
  39. ^ Hinchazón del hígado
  40. ^ La rápida descomposición del tejido muscular que conduce a la acumulación de mioglobina en la sangre y daña los riñones.

Referencias

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