Temsirolimus , vendido bajo la marca Torisel , es un fármaco intravenoso para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR), desarrollado por Wyeth Pharmaceuticals y aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en mayo de 2007, [3] y también fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en noviembre de 2007. [1] Es un derivado y profármaco del sirolimus .
Temsirolimus es un inhibidor específico de mTOR e interfiere con la síntesis de proteínas que regulan la proliferación, el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales. Aunque el temsirolimus muestra actividad por sí solo, también se sabe que se convierte en sirolimus (rapamicina) in vivo; [4] por lo tanto, su actividad puede atribuirse más a su metabolito que al profármaco en sí (a pesar de que el fabricante afirma lo contrario). [5] El tratamiento con temsirolimus conduce a la detención del ciclo celular en la fase G1 y también inhibe la angiogénesis tumoral al reducir la síntesis de VEGF . [6]
mTOR ( diana de la rapamicina en mamíferos ) es una enzima quinasa dentro de la célula que recopila e interpreta las numerosas y variadas señales de crecimiento y supervivencia que reciben las células tumorales. [7] Cuando se activa la actividad quinasa de mTOR, aumentan sus efectores posteriores, la síntesis de proteínas del ciclo celular como la ciclina D y el factor 1a inducible por hipoxia ( HIF-1a ). HIF-1a luego estimula VEGF . [8] La activación o no de la quinasa mTOR determina si la célula tumoral produce proteínas clave necesarias para la proliferación, el crecimiento, la supervivencia y la angiogénesis . [9]
mTOR se activa en las células tumorales mediante varios mecanismos que incluyen tirosina quinasas del receptor de superficie del factor de crecimiento, oncogenes y pérdida de genes supresores de tumores . Se sabe que estos factores activadores son importantes para la transformación y progresión maligna . [10] mTOR es particularmente importante en la biología del cáncer renal (CCR) debido a su función en la regulación de los niveles de HIF-1a. La mutación o pérdida del gen supresor de tumores de von Hippel Lindau es común en el CCR y se manifiesta por una degradación reducida de HIF-1a. En los tumores de CCR, mTOR activado exacerba aún más la acumulación de HIF-1a al aumentar la síntesis de este factor de transcripción y sus productos genéticos angiogénicos diana. [11]
En un estudio internacional de fase III de tres brazos con 626 pacientes de mal pronóstico y no tratados previamente, se comparó temsirolimus, interferón-α y la combinación de ambos agentes. La mediana de supervivencia general mejoró significativamente en el grupo de temsirolimus (10,9 meses) en comparación con el grupo de interferón-α (7,3 meses) y el grupo de combinación (8,4 meses). Se necesitan más estudios para determinar el papel de temsirolimus en el tratamiento de primera línea de pacientes con un pronóstico más favorable, cómo se puede combinar con otros agentes dirigidos y como terapia secuencial con sunitinib o sorafenib . [12]
El perfil de toxicidad se basa en lo encontrado en el ensayo de fase III. [13]
En general, temsirolimus ha sido bien tolerado en entornos clínicos por pacientes con CCR avanzado. En pacientes con CCR, el perfil de efectos adversos de temsirolimus es principalmente de naturaleza metabólica, con un impacto mínimo en la calidad de vida en comparación con los efectos secundarios comúnmente observados con los inhibidores multiquinasa orales. El alto nivel de especificidad de temsirolimus para mTOR probablemente contribuya a la tolerabilidad de temsirolimus. Sin embargo, el temsirolimus aumenta la mortalidad en pacientes con cáncer. [14]
Temsirolimus se asocia con toxicidad pulmonar y el riesgo de desarrollar esta complicación puede aumentar entre sujetos con funciones pulmonares anormales antes del tratamiento o antecedentes de enfermedad pulmonar. [15] El riesgo de enfermedad pulmonar intersticial aumenta con dosis de temsirolimus superiores a 25 mg, cuyos síntomas pueden incluir tos seca, fiebre, eosinofilia, dolor de pecho y disnea de esfuerzo. La toxicidad generalmente ocurrió temprano (entre días y semanas) o tarde (meses o años) después del tratamiento. [dieciséis]
Aunque pueden ocurrir reacciones a la infusión mientras se administra temsirolimus, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad que ocurrieron el mismo día de la administración de temsirolimus no fueron graves. Se recomienda el tratamiento previo con antihistamínicos (p. ej., 25 a 50 mg de difenhidramina, 30 minutos antes de la administración) para minimizar el riesgo de una reacción alérgica. [13] [16]
