Sirolimus , también conocido como rapamicina y vendido bajo la marca Rapamune entre otros, es un compuesto macrólido que se utiliza para recubrir stents coronarios , prevenir el rechazo de trasplantes de órganos , tratar una enfermedad pulmonar rara llamada linfangioleiomiomatosis y tratar el tumor de células epitelioides perivasculares (PEComa). [2] [3] [10] [11] Tiene funciones inmunosupresoras en humanos y es especialmente útil para prevenir el rechazo de trasplantes de riñón . Es un inhibidor de la diana quinasa de la rapamicina (mTOR) en mamíferos [3] que reduce la sensibilidad de las células T y las células B a la interleucina-2 (IL-2), inhibiendo su actividad. [12]
Este compuesto también tiene uso en tecnologías de stents liberadores de fármacos cardiovasculares para inhibir la reestenosis .
Es producido por la bacteria Streptomyces hygroscopicus y fue aislado por primera vez en 1972, a partir de muestras de Streptomyces hygroscopicus encontradas en la Isla de Pascua . [13] [14] [15] El compuesto se denominó originalmente rapamicina en honor al nombre nativo de la isla, Rapa Nui. [10] El sirolimus se desarrolló inicialmente como un agente antifúngico . Sin embargo, este uso se abandonó cuando se descubrió que tenía potentes propiedades inmunosupresoras y antiproliferativas debido a su capacidad para inhibir mTOR . Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1999. [16] Hyftor (gel de sirolimus) fue aprobado para el tratamiento tópico del angiofibroma facial en la Unión Europea en mayo de 2023. [6]
El sirolimus está indicado para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos y para el tratamiento de la linfangioleiomiomatosis (LAM). [2]
Sirolimus (Fyarro), en forma de partículas unidas a proteínas, está indicado para el tratamiento de adultos con tumor de células epitelioides perivasculares maligno metastásico o irresecable localmente avanzado (PEComa). [3] [17]
En la UE, el sirolimus, como Rapamune, está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en adultos con riesgo inmunológico bajo a moderado que reciben un trasplante renal [5] y, como Hyftor, está indicado para el tratamiento del angiofibroma facial asociado con el complejo de esclerosis tuberosa . [6]
La principal ventaja del sirolimus sobre los inhibidores de la calcineurina es su baja toxicidad para los riñones. Los pacientes trasplantados que reciben tratamiento con inhibidores de la calcineurina a largo plazo tienden a desarrollar una función renal deteriorada o incluso insuficiencia renal ; esto se puede evitar utilizando sirolimus en su lugar. Es particularmente ventajoso en pacientes con trasplantes de riñón para el síndrome hemolítico-urémico , ya que es probable que esta enfermedad recurra en el riñón trasplantado si se utiliza un inhibidor de la calcineurina. Sin embargo, el 7 de octubre de 2008, la FDA aprobó revisiones del etiquetado de seguridad para sirolimus para advertir sobre el riesgo de disminución de la función renal asociado con su uso. [18] [19] En 2009, la FDA notificó a los profesionales sanitarios que un ensayo clínico realizado por Wyeth mostró un aumento de la mortalidad en pacientes estables con trasplante de hígado después de cambiar de un régimen inmunosupresor basado en inhibidores de la calcineurina a sirolimus. [20] Un estudio de cohorte de 2019 de casi 10 000 receptores de trasplantes de pulmón en los EE. UU. demostró una supervivencia a largo plazo significativamente mejorada utilizando sirolimus + tacrolimus en lugar de micofenolato de mofetilo + tacrolimus para la terapia inmunosupresora a partir de un año después del trasplante. [21]
El sirolimus también se puede utilizar solo o junto con un inhibidor de la calcineurina (como el tacrolimus ) y/o micofenolato de mofetilo para proporcionar regímenes de inmunosupresión sin esteroides. La cicatrización deficiente de las heridas y la trombocitopenia son posibles efectos secundarios del sirolimus; por lo tanto, algunos centros de trasplante prefieren no usarlo inmediatamente después de la operación de trasplante, sino que lo administran solo después de un período de semanas o meses. Su papel óptimo en la inmunosupresión aún no se ha determinado y sigue siendo objeto de varios ensayos clínicos en curso. [12]
En mayo de 2015, la FDA aprobó el sirolimus para tratar la linfangioleiomiomatosis (LAM), una enfermedad pulmonar rara y progresiva que afecta principalmente a mujeres en edad fértil. Esto convirtió al sirolimus en el primer fármaco aprobado para tratar esta enfermedad. [22] La LAM implica la infiltración del tejido pulmonar con células similares al músculo liso con mutaciones del gen del complejo de esclerosis tuberosa ( TSC2 ). La pérdida de la función del gen TSC2 activa la vía de señalización mTOR , lo que da como resultado la liberación de factores de crecimiento linfangiogénicos . El sirolimus bloquea esta vía. [2]
La seguridad y eficacia del tratamiento con sirolimus de LAM se investigaron en ensayos clínicos que compararon el tratamiento con sirolimus con un grupo placebo en 89 pacientes durante 12 meses. Los pacientes fueron observados durante 12 meses después de que el tratamiento había terminado. Los efectos secundarios notificados con más frecuencia del tratamiento con sirolimus de LAM fueron úlceras en la boca y los labios, diarrea , dolor abdominal, náuseas, dolor de garganta, acné, dolor en el pecho, hinchazón de las piernas, infección del tracto respiratorio superior , dolor de cabeza, mareos, dolor muscular y colesterol elevado. Se han observado efectos secundarios graves que incluyen hipersensibilidad e hinchazón ( edema ) en pacientes con trasplante renal . [22]
Si bien se consideró el sirolimus para el tratamiento de la LAM, recibió la designación de medicamento huérfano porque la LAM es una enfermedad poco común. [22]
No se ha probado la seguridad del tratamiento LAM con sirolimus en personas menores de 18 años. [2]
El efecto antiproliferativo del sirolimus también se ha utilizado junto con los stents coronarios para prevenir la reestenosis en las arterias coronarias después de una angioplastia con balón. El sirolimus está formulado en un recubrimiento de polímero que permite una liberación controlada durante el período de curación después de la intervención coronaria. Varios estudios clínicos a gran escala han demostrado tasas de reestenosis más bajas en pacientes tratados con stents liberadores de sirolimus en comparación con los stents de metal desnudo, lo que resulta en menos procedimientos repetidos. Cordis , una división de Johnson & Johnson , comercializó un stent coronario liberador de sirolimus con el nombre comercial Cypher . [11] Sin embargo, este tipo de stent también puede aumentar el riesgo de trombosis vascular. [23]
El sirolimus se utiliza para tratar malformaciones vasculares. El tratamiento con sirolimus puede disminuir el dolor y la plenitud de las malformaciones vasculares, mejorar los niveles de coagulación y retardar el crecimiento de los vasos linfáticos anormales. [24] El sirolimus es una terapia médica relativamente nueva para el tratamiento de malformaciones vasculares . [25] En los últimos años, el sirolimus ha surgido como una nueva opción de tratamiento médico tanto para tumores vasculares como para malformaciones vasculares, como diana mamífera de la rapamicina (mTOR), capaz de integrar señales de la vía PI3K/AKT para coordinar el crecimiento y la proliferación celular adecuados. Por lo tanto, el sirolimus es ideal para tumores vasculares "proliferativos" a través del control de trastornos de sobrecrecimiento tisular causados por la activación inapropiada de la vía PI3K/AKT/mTOR como agente antiproliferativo. [26] [27]
El sirolimus se ha utilizado como tratamiento tópico de los angiofibromas con complejo de esclerosis tuberosa (CET). Los angiofibromas faciales se producen en el 80% de los pacientes con CET y la afección es muy desfigurante. Una revisión retrospectiva de publicaciones médicas en idioma inglés que informaban sobre el tratamiento tópico con sirolimus de los angiofibromas faciales encontró dieciséis estudios separados con resultados positivos en los pacientes después de usar el fármaco. Los informes involucraron un total de 84 pacientes y se observó una mejoría en el 94% de los sujetos, especialmente si el tratamiento comenzó durante las primeras etapas de la enfermedad. El tratamiento con sirolimus se aplicó en varias formulaciones diferentes (pomada, gel, solución y crema), que oscilaron entre el 0,003 y el 1% de las concentraciones. Los efectos adversos notificados incluyeron un caso de dermatitis perioral, un caso de cefalea y cuatro casos de irritación. [28]
En abril de 2022, la FDA aprobó el sirolimus para el tratamiento de los angiofibromas. [29]
Las reacciones adversas más comunes (≥30% de incidencia, lo que lleva a una tasa de interrupción del tratamiento del 5%) observadas con sirolimus en estudios clínicos de profilaxis del rechazo de órganos en individuos con trasplantes de riñón incluyen: edema periférico , hipercolesterolemia , dolor abdominal, dolor de cabeza, náuseas, diarrea, dolor, estreñimiento, hipertrigliceridemia , hipertensión , aumento de creatinina , fiebre, infección del tracto urinario , anemia , artralgia y trombocitopenia . [2]
Las reacciones adversas más comunes (≥20% de incidencia, lo que lleva a una tasa de interrupción del tratamiento del 11%) observadas con sirolimus en estudios clínicos para el tratamiento de la linfangioleiomiomatosis son: edema periférico, hipercolesterolemia, dolor abdominal, dolor de cabeza, náuseas, diarrea, dolor de pecho, estomatitis , nasofaringitis , acné, infección del tracto respiratorio superior , mareos y mialgia . [2]
Los siguientes efectos adversos ocurrieron en el 3-20% de las personas que tomaron sirolimus para la profilaxis del rechazo de órganos después de un trasplante de riñón: [2]
Si bien la inhibición de mTORC1 por sirolimus parece mediar los beneficios del fármaco, también inhibe mTORC2 , lo que produce síntomas similares a los de la diabetes. [30] Esto incluye una menor tolerancia a la glucosa e insensibilidad a la insulina. [30] El tratamiento con sirolimus puede aumentar además el riesgo de diabetes tipo 2. [31] En estudios con ratones, estos síntomas se pueden evitar mediante el uso de regímenes de dosificación alternativos o análogos como everolimus o temsirolimus . [32]
La toxicidad pulmonar es una complicación grave asociada con la terapia con sirolimus, [33] [34] [35 ] [36] [37] [38] [39] [ citas excesivas ] especialmente en el caso de trasplantes de pulmón. [40] El mecanismo de la neumonitis intersticial causada por sirolimus y otros inhibidores macrólidos de MTOR no está claro y puede no tener nada que ver con la vía mTOR . [41] [42] [43] La neumonitis intersticial no depende de la dosis, pero es más común en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente. [33] [44]
Se han emitido advertencias sobre el uso de sirolimus en trasplantes, donde puede aumentar la mortalidad debido a un mayor riesgo de infecciones. [2]
El sirolimus puede aumentar el riesgo de una persona de contraer cáncer de piel por exposición a la luz solar o la radiación UV, y el riesgo de desarrollar linfoma . [2] En estudios, el riesgo de cáncer de piel con sirolimus fue menor que con otros inmunosupresores como la azatioprina y los inhibidores de la calcineurina , y menor que con placebo . [2] [45]
Las personas que toman sirolimus tienen un mayor riesgo de sufrir una cicatrización de heridas retrasada o deteriorada, en particular si tienen un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2 ( clasificado como obeso). [2]
El sirolimus es metabolizado por la enzima CYP3A4 y es un sustrato de la bomba de eflujo de la glicoproteína P (P-gp) ; por lo tanto, los inhibidores de cualquiera de las proteínas pueden aumentar las concentraciones de sirolimus en el plasma sanguíneo , mientras que los inductores de CYP3A4 y P-gp pueden disminuir las concentraciones de sirolimus en el plasma sanguíneo. [2]
A diferencia del tacrolimus , que tiene un nombre similar , el sirolimus no es un inhibidor de la calcineurina , pero tiene un efecto supresor similar sobre el sistema inmunológico. El sirolimus inhibe la IL-2 y otros mecanismos de transducción de señales dependientes del receptor de citocinas, a través de la acción sobre mTOR , y por lo tanto bloquea la activación de las células T y B. La ciclosporina y el tacrolimus inhiben la secreción de IL-2, al inhibir la calcineurina . [12]
El modo de acción del sirolimus es unirse a la proteína citosólica FK-binding protein 12 (FKBP12) de una manera similar al tacrolimus. A diferencia del complejo tacrolimus-FKBP12, que inhibe la calcineurina (PP2B), el complejo sirolimus-FKBP12 inhibe la vía mTOR (mammalian Target Of Rapamycin, rapamicina es otro nombre para el sirolimus) al unirse directamente al complejo mTOR 1 (mTORC1). [12]
El mTOR también se ha denominado FRAP (proteína asociada a rapamicina-FKBP), RAFT (objetivo de rapamicina y FKBP), RAPT1 o SEP. Los nombres anteriores FRAP y RAFT se acuñaron para reflejar el hecho de que el sirolimus debe unirse primero a FKBP12, y solo el complejo FKBP12-sirolimus puede unirse al mTOR. Sin embargo, mTOR es ahora el nombre ampliamente aceptado, ya que Tor se descubrió por primera vez a través de estudios genéticos y moleculares de mutantes resistentes al sirolimus de Saccharomyces cerevisiae que identificaron a FKBP12, Tor1 y Tor2 como los objetivos del sirolimus y proporcionaron un sólido respaldo de que el complejo FKBP12-sirolimus se une a Tor1 y Tor2 e inhibe a Tor1 y Tor2. [46] [12]
El sirolimus es metabolizado por la enzima CYP3A4 y es un sustrato de la bomba de eflujo de la glicoproteína P (P-gp) . [2] Tiene una farmacocinética lineal. [47] En estudios en N=6 y N=36 sujetos, la concentración máxima se obtuvo en 1,3 horas +/- 0,5 horas y la eliminación terminal fue lenta, con una vida media de alrededor de 60 horas +/- 10 horas. [48] [47] No se encontró que el sirolimus afectara la concentración de ciclosporina , que también es metabolizada principalmente por la enzima CYP3A4 . [47]
La biodisponibilidad del sirolimus es baja y su absorción en el torrente sanguíneo desde el intestino varía ampliamente entre pacientes, y algunos pacientes tienen hasta ocho veces más exposición que otros para la misma dosis. Por lo tanto, se toman los niveles del fármaco para asegurarse de que los pacientes reciben la dosis correcta para su afección. [12] [ se necesita una fuente no primaria ] Esto se determina tomando una muestra de sangre antes de la siguiente dosis, lo que da el nivel mínimo. Sin embargo, se observa una buena correlación entre los niveles de concentración mínima y la exposición al fármaco, conocida como área bajo la curva de concentración-tiempo, tanto para el sirolimus (SRL) como para el tacrolimus (TAC) (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82), por lo que solo es necesario tomar un nivel para conocer su perfil farmacocinético (PK). Los perfiles PK de SRL y de TAC no se alteran con la administración simultánea. La exposición al fármaco corregida por dosis de TAC se correlaciona con SRL (r2 = 0,8), por lo que los pacientes tienen una biodisponibilidad similar de ambos. [49] [ se necesita una fuente no primaria ]
Sirolimus es un producto natural y una lactona macrocíclica . [8]
La biosíntesis del núcleo de rapamicina se lleva a cabo por una policétido sintasa de tipo I (PKS) junto con una péptido sintetasa no ribosómica (NRPS). Los dominios responsables de la biosíntesis del policétido lineal de rapamicina están organizados en tres multienzimas, RapA, RapB y RapC, que contienen un total de 14 módulos (figura 1). Las tres multienzimas están organizadas de tal manera que los primeros cuatro módulos de elongación de la cadena de policétido están en RapA, los siguientes seis módulos para la elongación continua están en RapB y los últimos cuatro módulos para completar la biosíntesis del policétido lineal están en RapC. [50] Luego, el policétido lineal es modificado por la NRPS, RapP, que une el L-pipecolato al extremo terminal del policétido y luego cicla la molécula, produciendo el producto no unido, prerapamicina. [51]
El macrociclo central , la prerapamicina (figura 2), es modificado (figura 3) por cinco enzimas adicionales, que conducen al producto final, la rapamicina. Primero, el macrociclo central es modificado por RapI, la O-metiltransferasa dependiente de SAM (MTasa), que O-metila en C39. A continuación, RapJ, una monooxigenasa del citocromo P-450 (P-450), instala un carbonilo en C9. Luego, RapM, otra MTasa, O-metila en C16. Finalmente, RapN, otra P-450, instala un hidroxilo en C27, seguida inmediatamente por O-metilación por Rap Q, una MTasa distinta, en C27 para producir rapamicina. [52]
Se han identificado los genes biosintéticos responsables de la síntesis de rapamicina. Como se esperaba, tres marcos de lectura abiertos (ORF) extremadamente grandes designados como rapA , rapB y rapC codifican tres multienzimas extremadamente grandes y complejas, RapA, RapB y RapC, respectivamente. [50] Se ha establecido que el gen rapL codifica una cicloamidasa de lisina dependiente de NAD+ , que convierte la L- lisina en ácido L-pipecólico (figura 4) para su incorporación al final del policétido. [53] [54] El gen rapP , que está incrustado entre los genes PKS y acoplado traduccionalmente a rapC , codifica una enzima adicional , una NPRS responsable de la incorporación de ácido L-pipecólico, la terminación de la cadena y la ciclización de la prerapamicina. Además, se han identificado los genes rapI , rapJ , rapM , rapN , rapO y rapQ como codificantes de enzimas de adaptación que modifican el núcleo macrocíclico para dar rapamicina (figura 3). Finalmente, se ha identificado que rapG y rapH codifican enzimas que tienen un papel regulador positivo en la preparación de rapamicina a través del control de la expresión del gen PKS de la rapamicina. [55] La biosíntesis de este macrociclo de 31 miembros comienza cuando el dominio de carga se prepara con la unidad de inicio, ácido 4,5-dihidroxociclohex-1-eno-carboxílico, que se deriva de la vía del shikimato . [50] Nótese que el anillo de ciclohexano de la unidad de inicio se reduce durante la transferencia al módulo 1. Luego, la unidad de inicio se modifica mediante una serie de condensaciones de Claisen con sustratos de malonilo o metilmalonilo, que se unen a una proteína transportadora de acilo (ACP) y extienden el policétido en dos carbonos cada uno. Después de cada condensación sucesiva , el policétido en crecimiento se modifica aún más según los dominios enzimáticos que están presentes para reducirlo y deshidratarlo. La rapamicina se transforma en ácido L-pipecólico, que se sintetiza mediante una cicloamidasa de lisina a partir de una L-lisina, y se convierte en prerapamicina, el primer producto libre de enzimas. El núcleo macrocíclico se personaliza mediante una serie de enzimas post-PKS a través de metilaciones por MTasas y oxidaciones por P-450 para producir rapamicina.
Los efectos antiproliferativos del sirolimus pueden tener un papel en el tratamiento del cáncer. Cuando se administra en dosis adecuadas, el sirolimus puede mejorar la respuesta inmunitaria a la acción sobre el tumor [56] o promover la regresión del tumor en ensayos clínicos. [57] El sirolimus parece reducir el riesgo de cáncer en algunos pacientes trasplantados. [58]
Se ha demostrado que el sirolimus inhibe la progresión del sarcoma de Kaposi dérmico en pacientes con trasplantes renales. [59] Se están probando otros inhibidores de mTOR , como el temsirolimus (CCI-779) o el everolimus (RAD001), para su uso en cánceres como el glioblastoma multiforme y el linfoma de células del manto . Sin embargo, estos fármacos tienen una tasa más alta de eventos adversos fatales en pacientes con cáncer que los fármacos de control. [60]
Se ha demostrado que una terapia combinada de doxorrubicina y sirolimus hace que los linfomas Akt -positivos entren en remisión en ratones. La señalización Akt promueve la supervivencia celular en los linfomas Akt-positivos y actúa para prevenir los efectos citotóxicos de los fármacos de quimioterapia , como la doxorrubicina o la ciclofosfamida . El sirolimus bloquea la señalización Akt y las células pierden su resistencia a la quimioterapia. Los linfomas Bcl-2 -positivos fueron completamente resistentes a la terapia; los linfomas que expresan eIF4E no son sensibles al sirolimus. [61] [62] [63] [64] [65]
El sirolimus también parece prometedor en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa (CET), un trastorno congénito que predispone a los afectados a un crecimiento de tumores benignos en el cerebro, el corazón, los riñones, la piel y otros órganos. Después de que varios estudios vincularan de manera concluyente los inhibidores de mTOR con la remisión de los tumores de CET, específicamente los astrocitomas subependimarios de células gigantes en niños y los angiomiolipomas en adultos, muchos médicos estadounidenses comenzaron a recetar sirolimus (Rapamune de Wyeth) y everolimus (RAD001 de Novartis) a pacientes con CET fuera de indicación. En los Estados Unidos se están realizando numerosos ensayos clínicos que utilizan ambos análogos de la rapamicina, tanto en niños como en adultos con CET. [66]
En 2003, se demostró por primera vez que mTOR , específicamente mTORC1, es importante para el envejecimiento en un estudio sobre gusanos; se demostró que sirolimus inhibe y retrasa el envejecimiento en gusanos, levaduras y moscas, y luego mejora la condición de modelos de ratón de varias enfermedades del envejecimiento. [67] [68] Se demostró por primera vez que sirolimus prolonga la vida útil en ratones de tipo salvaje en un estudio publicado por investigadores del NIH en 2009; los estudios se han replicado en ratones de muchos antecedentes genéticos diferentes. [68] Un estudio publicado en 2020 encontró que los programas de dosificación de sirolimus en la vejez mejoraron la vida útil de los ratones de una manera específica para el sexo: la exposición limitada a la rapamicina mejoró la vida útil de los machos pero no de las hembras, lo que proporciona evidencia de diferencias sexuales en la respuesta al sirolimus. [69] [70] Los resultados están respaldados además por el hallazgo de que los ratones modificados genéticamente con señalización mTORC1 deteriorada viven más tiempo. [68]
El sirolimus tiene potencial para un uso generalizado como fármaco promotor de la longevidad, y existen pruebas que apuntan a su capacidad para prevenir el deterioro de la salud cognitiva y física asociado con la edad. En 2014, los investigadores de Novartis demostraron que un compuesto relacionado, el everolimus , aumentaba la respuesta inmunitaria de los pacientes de edad avanzada con una dosis intermitente. [71] Esto llevó a que muchos miembros de la comunidad antienvejecimiento experimentaran por sí mismos con el compuesto. [72] Sin embargo, debido a las diferentes propiedades bioquímicas del sirolimus, la dosis es potencialmente muy diferente a la del everolimus. En última instancia, debido a los efectos secundarios conocidos del sirolimus, así como a la evidencia inadecuada de una dosis óptima, en 2016 se concluyó que se necesitaba más investigación antes de que el sirolimus pudiera prescribirse ampliamente para este propósito. [68] [73] Dos estudios en humanos sobre los efectos del sirolimus (rapamicina) en la longevidad no mostraron beneficios estadísticamente significativos. Sin embargo, debido a las limitaciones de los estudios, se necesita más investigación para evaluar completamente su potencial en humanos. [74]
El sirolimus tiene efectos complejos sobre el sistema inmunológico: mientras que la IL-12 aumenta y la IL-10 disminuye, lo que sugiere una respuesta inmunoestimulante, el TNF y la IL-6 disminuyen, lo que sugiere una respuesta inmunosupresora. La duración de la inhibición y el grado exacto en que se inhiben mTORC1 y mTORC2 desempeñan un papel, pero aún no se comprenden bien según un artículo de 2015. [75]
Cuando se aplica como preparación tópica, los investigadores demostraron que la rapamicina puede regenerar el colágeno y revertir los signos clínicos del envejecimiento en pacientes de edad avanzada. [76] Las concentraciones son mucho más bajas que las utilizadas para tratar los angiofibromas.
Se ha propuesto la rapamicina como tratamiento para el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 en la medida en que sus efectos inmunosupresores podrían prevenir o reducir la tormenta de citocinas observada en casos muy graves de COVID-19. [77] Además, la inhibición de la proliferación celular por rapamicina podría reducir la replicación viral . [77]
La rapamicina puede acelerar la degradación del colesterol LDL oxidado en las células endoteliales , reduciendo así el riesgo de aterosclerosis. [78] El colesterol LDL oxidado es un contribuyente importante a la aterosclerosis. [79]
A partir de 2016, estudios en células, animales y humanos han sugerido que la activación de mTOR es un proceso subyacente al lupus eritematoso sistémico y que la inhibición de mTOR con rapamicina puede ser un tratamiento modificador de la enfermedad. [80] A partir de 2016, la rapamicina se había probado en pequeños ensayos clínicos en personas con lupus. [80]
La malformación linfática , linfangioma o higroma quístico, es un crecimiento anormal de los vasos linfáticos que generalmente afecta a los niños alrededor del área de la cabeza y el cuello y, más raramente, afecta la lengua y causa macroglosia. La LM es causada por una mutación de PIK3CA durante la linfangiogénesis al principio de la formación de células gestacionales que causa la malformación del tejido linfático. El tratamiento a menudo consiste en la eliminación del tejido afectado mediante escisión, ablación láser o escleroterapia, pero la tasa de recurrencia puede ser alta y la cirugía puede tener complicaciones. Se ha demostrado que el sirolimus es un tratamiento eficaz para aliviar los síntomas y reducir el tamaño de la malformación mediante la alteración de la vía mTOR en la linfangiogénesis. Aunque es un uso no aprobado del fármaco, se ha demostrado que el sirolimus es un tratamiento eficaz tanto para la LM microquística como para la macroquística. Sin embargo, se necesita más investigación para desarrollar y crear terapias de tratamiento específicas y efectivas para la LM. [81]
Debido a su actividad inmunosupresora, la rapamicina se ha evaluado como agente profiláctico o de tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), una complicación del trasplante de células madre hematopoyéticas . Si bien se obtuvieron resultados contrastados en ensayos clínicos, [82] los estudios preclínicos han demostrado que la rapamicina puede mitigar la EICH al aumentar la proliferación de células T reguladoras, inhibir las células T citotóxicas y reducir la diferenciación de las células T efectoras. [83] [84]
La rapamicina se utiliza en la investigación biológica como agente para la dimerización inducida químicamente . [85] En esta aplicación, la rapamicina se añade a las células que expresan dos construcciones de fusión, una de las cuales contiene el dominio FRB de unión a la rapamicina de mTOR y la otra contiene un dominio FKBP. Cada proteína de fusión también contiene dominios adicionales que se acercan cuando la rapamicina induce la unión de FRB y FKBP. De esta manera, la rapamicina se puede utilizar para controlar y estudiar la localización y las interacciones de las proteínas.
Varios hospitales docentes de medicina veterinaria están participando en un estudio clínico a largo plazo que examina el efecto de la rapamicina en la longevidad de los perros . [86]
(De Medical Reviews Part 1) La solución oral de rapamicina (sirolimus) debe aprobarse para la indicación de profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes renales alogénicos, para usarse concomitantemente con ciclosporina y corticosteroides.
conjunto diverso y grave de efectos secundarios negativos probablemente impida el uso a gran escala de la rapamicina y sus análogos como agente de prolongación de la longevidad.
