Las proteínas 14-3-3 son una familia de moléculas reguladoras conservadas que se expresan en todas las células eucariotas . Las proteínas 14-3-3 tienen la capacidad de unirse a una multitud de proteínas de señalización funcionalmente diversas , incluidas las quinasas , las fosfatasas y los receptores transmembrana . Se han descrito más de 200 proteínas de señalización como ligandos 14-3-3.
Las cantidades elevadas de proteína 14-3-3 en el líquido cefalorraquídeo suelen ser un signo de neurodegeneración rápida; un indicador común de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob . [2]
En la mayoría de los mamíferos, siete genes codifican siete proteínas 14-3-3 distintas (véase Genes humanos más abajo) y entre 13 y 15 genes en muchas plantas superiores, aunque en los hongos normalmente sólo están presentes en pares. Los protistas tienen al menos uno. Los eucariotas pueden tolerar la pérdida de un solo gen 14-3-3 si se expresan varios genes, pero la eliminación de todos los 14-3-3 (como se determinó experimentalmente en la levadura) provoca la muerte. [ cita requerida ]
Las proteínas 14-3-3 son estructuralmente similares a la superfamilia de repeticiones tetratrópicas de péptidos (TPR) , que generalmente tienen 9 o 10 hélices alfa y suelen formar interacciones homo- y/o heterodímeras a lo largo de sus hélices amino-terminales. Estas proteínas contienen una serie de dominios de modificación comunes conocidos, incluidas regiones para la interacción de cationes divalentes , fosforilación y acetilación y escisión proteolítica, entre otras establecidas y predichas. [3]
La 14-3-3 se une a péptidos. Existen motivos de reconocimiento comunes para las proteínas 14-3-3 que contienen un residuo de serina o treonina fosforilado, aunque también se ha informado de la unión a ligandos no fosforilados . Esta interacción se produce a lo largo de un denominado surco o hendidura de unión que es de naturaleza anfipática . Hasta la fecha, se han resuelto las estructuras cristalinas de seis clases de estas proteínas y se han depositado en el dominio público. [ cita requerida ]
Las proteínas 14-3-3 se encontraron inicialmente en el tejido cerebral en 1967 y se purificaron mediante cromatografía y electroforesis en gel . En muestras de cerebro bovino, las proteínas 14-3-3 se ubicaron en la fracción 14 que se eluía de una columna de DEAE-celulosa y en la posición 3.3 en un gel de electroforesis de almidón. [6]
Las proteínas 14-3-3 desempeñan un papel específico de isoforma en la recombinación de cambio de clase . Se cree que interactúan con la proteína desaminasa inducida por activación (citidina) para mediar la recombinación de cambio de clase. [7]
La fosforilación de Cdc25C por CDS1 y CHEK1 crea un sitio de unión para la familia 14-3-3 de proteínas de unión a fosfoserina. La unión de 14-3-3 tiene poco efecto sobre la actividad de Cdc25C, y se cree que 14-3-3 regula Cdc25C secuestrándola en el citoplasma, evitando así las interacciones con CycB-Cdk1 que se localizan en el núcleo en la transición G2/M. [8]
Se informa que la isoforma eta ( YWHAH ) es un biomarcador (en el líquido sinovial ) de la artritis reumatoide . [9] En una revisión sistemática, se ha descrito al 14-3-3η como una adición bienvenida al campo de la reumatología. Los autores indican que el marcador 14-3-3η basado en suero se suma al arsenal de herramientas existentes disponibles para los médicos, y que existe evidencia clínica adecuada para respaldar sus beneficios clínicos en el tratamiento de pacientes diagnosticados con artritis reumatoide (AR). [10]
Las proteínas 14-3-3 se unen y secuestran los correguladores transcripcionales YAP/ TAZ en el citoplasma, inhibiendo su función.
Las proteínas 14-3-3 alfa y delta (YWHAA y YWHAD) son formas fosforiladas de YWHAB y YWHAZ , respectivamente.
La presencia de grandes familias de genes de proteínas 14-3-3 en el reino Viridiplantae refleja su papel esencial en la fisiología vegetal. Un análisis filogenético de 27 especies de plantas agrupó las proteínas 14-3-3 en cuatro grupos.
Las proteínas 14-3-3 activan las ATPasas H + de tipo P de la membrana plasmática autoinhibidas y se unen al extremo C de las ATPasas en una treonina conservada. [12]