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c-Raf

El protooncogén serina/treonina-proteína quinasa RAF , también conocido como protooncogén c-RAF o simplemente c-Raf o incluso Raf-1 , es una enzima [4] que en los humanos está codificada por el gen RAF1 . [5] [6] La proteína c-Raf es parte de la vía ERK1/2 como una MAP quinasa (MAP3K) que funciona aguas abajo de la subfamilia Ras de GTPasas asociadas a la membrana. [7] C-Raf es un miembro de la familia de quinasas Raf de proteínas quinasas específicas de serina/treonina , del grupo de quinasas TKL (similares a la tirosina quinasa).

Descubrimiento

El primer gen Raf, v-Raf, fue descubierto en 1983. Fue aislado del retrovirus murino que lleva el número 3611. Pronto se demostró que era capaz de transformar fibroblastos de roedores en líneas celulares cancerosas , por lo que este gen recibió el nombre de Fibrosarcoma Rápidamente Acelerado Inducido por Virus (V-RAF). [5] Un año después, se encontró otro gen transformador en el retrovirus aviar MH2, llamado v-Mil, que resultó ser muy similar a v-Raf. [8] Los investigadores pudieron demostrar que estos genes codifican enzimas que tienen actividad de serina-treonina quinasa. [9] Pronto se encontraron homólogos celulares normales de v-Raf y v-Mil tanto en el genoma del ratón como del pollo (de ahí el nombre c-Raf para el gen Raf celular normal ), y quedó claro que estos también tenían un papel en la regulación del crecimiento y la división celular. [10] [11]

El c-Raf es un componente principal de la vía de señalización ERK1/2 de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) . [12] Actúa como una quinasa MAP3, iniciando toda la cascada de quinasas. Experimentos posteriores demostraron que los genes Raf celulares normales también pueden mutar para convertirse en oncogenes, al "sobreestimular" la actividad de MEK1/2 y ERK1/2. [13] De hecho, los genomas de vertebrados contienen múltiples genes Raf. Varios años después del descubrimiento de c-Raf, se describieron otras dos quinasas relacionadas: A-Raf y B-Raf . Esta última se convirtió en el foco de investigación en los últimos años, ya que una gran parte de los tumores humanos tienen mutaciones "impulsoras" oncogénicas en el gen B-Raf. [14] Estas mutaciones inducen una actividad alta e incontrolada de las enzimas Raf. Por lo tanto, el interés diagnóstico y terapéutico en las quinasas Raf alcanzó un nuevo pico en los últimos años. [15]

Estructura

El gen c-Raf humano se encuentra en el cromosoma 3. Se han descrito al menos dos isoformas de ARNm (que surgen de la inclusión o eliminación de un exón alternativo ) que muestran diferencias mínimas. La isoforma principal, más corta (que consta de 17 exones ), codifica una proteína quinasa de 648 aminoácidos. [16]

Arquitectura esquemática de la proteína c-Raf humana

De manera similar a muchas otras MAPKKK , c-Raf es una proteína multidominio , con varios dominios adicionales para ayudar a la regulación de su actividad catalítica . En su segmento N-terminal, se encuentran un dominio de unión a Ras (RBD) y un dominio homólogo 1 de C-quinasa (dominio C1) uno al lado del otro. Las estructuras de ambos dominios conservados se resolvieron en las últimas décadas, lo que arrojó luz sobre los mecanismos de su regulación.

El dominio de unión a Ras muestra un pliegue similar a la ubiquitina (como muchos otros dominios pequeños de asociación de proteínas G) y se une selectivamente solo a las proteínas Ras unidas a GTP. [17] [18] [19] (Puede ver esta interacción con gran detalle en el cuadro PDB adjunto al artículo. Muestra a Rap1 en complejo con el RBD de c-Raf).

El dominio C1 , inmediatamente aguas abajo del dominio de unión de Ras, es un dedo de zinc especial , rico en cisteínas y estabilizado por dos iones de zinc. Es similar a los dominios C1 de unión a diacilglicerol de las enzimas de la proteína quinasa C (PKC). [20] [21] Pero a diferencia de la PKC, los dominios C1 de las quinasas de la familia Raf no se unen al diacilglicerol. [22] En cambio, interactúan con otros lípidos, como la ceramida [22] o el ácido fosfatídico, [23] e incluso ayudan en el reconocimiento de Ras activado (GTP-Ras). [21] [24]

La proximidad de estos dos dominios, así como varias líneas de datos experimentales, sugieren que actúan como una sola unidad para regular negativamente la actividad del dominio de la proteína quinasa, mediante interacción física directa. [25] Históricamente, este bloqueo autoinhibitorio se denominó región CR1 ("Región Conservada 1"), la región bisagra se denominó CR2 y el dominio de la quinasa CR3. Desafortunadamente, la estructura precisa de la quinasa autoinhibida sigue siendo desconocida.

Entre el bloqueo del dominio autoinhibitorio y el dominio catalítico de la quinasa, se puede encontrar un segmento largo, característico de todas las proteínas Raf. Está altamente enriquecido en aminoácidos de serina , pero su secuencia precisa está poco conservada en los genes Raf relacionados. Esta región parece estar intrínsecamente desestructurada y ser muy flexible. Su función más probable es actuar como una "bisagra" natural entre los dominios catalítico y autoinhibitorio, rígidamente plegados, lo que permite movimientos complejos y reordenamientos conformacionales profundos dentro de la molécula. [26] Esta región bisagra contiene una pequeña isla conservada de aminoácidos, que son responsables del reconocimiento de la proteína 14-3-3 , pero solo cuando se fosforila una serina crítica (Ser259 en c-Raf humano). Un segundo motivo similar se encuentra en el extremo C-terminal (centrado alrededor de la Ser 621 fosforilable) de todas las enzimas Raf, pero aguas abajo del dominio de la quinasa.

La mitad C-terminal de c-Raf se pliega en un dominio proteico único, responsable de la actividad catalítica. La estructura de este dominio quinasa es bien conocida tanto por c-Raf [27] como por B-Raf [28] . Es muy similar a otras quinasas Raf y proteínas KSR, y claramente similar a algunas otras quinasas MAP3, como la familia de quinasas de linaje mixto (MLK). Juntas forman el grupo de proteínas quinasas similares a tirosina quinasa (TKL). Aunque algunas características unen sus dominios catalíticos con las proteínas tirosina quinasas, la actividad de las TKL se limita a la fosforilación de residuos de serina y treonina dentro de las proteínas diana. El sustrato más importante de las quinasas Raf (aparte de sí mismas) son las quinasas MKK1 y MKK2 , cuya actividad depende estrictamente de los eventos de fosforilación realizados por las Raf.

Relaciones evolutivas

El c-Raf humano es miembro de una familia más grande de proteínas quinasas relacionadas. Dos miembros más, presentes en la mayoría de los vertebrados, pertenecen a la misma familia: B-Raf y A-Raf . Aparte de la diferente longitud de sus extremos N y C no conservados, todos ellos comparten la misma arquitectura, estructura y regulación de dominios. En comparación con los relativamente conocidos c-Raf y B-Raf, se sabe muy poco sobre la función precisa de A-Raf, pero también se piensa que es similar a los otros dos miembros de la familia. Se cree que todos estos genes son el producto de duplicaciones completas de genes o genomas en los albores de la evolución de los vertebrados, a partir de un único gen Raf ancestral. La mayoría de los demás organismos animales poseen un solo gen Raf. Se llama Phl o Draf en Drosophila [29] y Lin-45 en C. elegans. [30]

La familia de quinasas Raf (arquitecturas esquemáticas)

Los animales multicelulares también tienen un tipo de quinasa estrechamente relacionada con Raf: se trata de la quinasa supresora de Ras (KSR). Los vertebrados, como los mamíferos, tienen dos genes KSR parálogos en lugar de uno: KSR1 y KSR2 . Su dominio quinasa C-terminal es muy similar a Raf (originalmente llamado CA5 en KSR y CR3 en Raf), pero la región reguladora N-terminal difiere. Aunque también tienen la bisagra flexible (CA4 en KSR) y un dominio C1 (CA3 en KSR) antes de ella, los KSR carecen por completo del dominio de unión a Ras. En cambio, tienen regiones reguladoras únicas en sus extremos N, originalmente denominadas CA1 ("área conservada 1") y CA2. Durante mucho tiempo, la estructura del dominio CA1 fue un misterio. Sin embargo, en 2012, se resolvió la estructura de la región CA1 en KSR1: resultó ser un dominio SAM (motivo alfa estéril) divergente, complementado con bobinas enrolladas (CC-SAM): se supone que esto ayuda a los KSR en la unión a la membrana. [31] Los KSR, como los Raf, también tienen los motivos de asociación gemelos 14-3-3 (que dependen de la fosforilación), pero también poseen nuevos motivos de unión a MAPK en sus regiones de bisagra. Con una secuencia típica Phe-x-Phe-Pro (FxFP), estos motivos son importantes para la regulación por retroalimentación de las quinasas Raf en la vía ERK1/2 . Según nuestro conocimiento actual, los KSR también participan en la misma vía que Raf, aunque solo desempeñan un papel auxiliar. Con una actividad quinasa intrínseca muy pobre, durante mucho tiempo se pensó que eran inactivos, hasta que finalmente se demostró su actividad catalítica en los últimos años. [32] [33] Pero incluso entonces, contribuyen sólo de manera insignificante a la fosforilación de MKK1 y MKK2 . El papel principal de KSR parece ser proporcionar un socio de heterodimerización a las enzimas Raf, facilitando en gran medida su activación por medio de alosterio. Se describieron fenómenos similares para otras quinasas MAP3. ASK2, por ejemplo, es una enzima pobre por sí sola, y su actividad parece estar vinculada a la heterodimerización de ASK1/ASK2. [34]

Las quinasas similares a Raf están completamente ausentes en los hongos. Pero la secuenciación reciente de otros opistocontos (por ejemplo, Capsaspora owczarzaki ) reveló la presencia de quinasas Raf genuinas en eucariotas unicelulares. Por lo tanto, es posible que las proteínas Raf sean una herencia antigua y que los ancestros de los hongos hayan perdido secundariamente la señalización dependiente de Raf. Las vías de las quinasas MAP fúngicas que son homólogas a la vía ERK1/2 de los mamíferos (Fus3 y Kss1 en levaduras) son activadas por quinasas relacionadas con MEKK (por ejemplo, Ste11 en levaduras) en lugar de enzimas Raf.

Las quinasas Raf que se encuentran en los retrovirus (como el v-Raf murino) se derivan secundariamente de los genes vertebrados correspondientes de sus hospedadores. Estos genes Raf codifican proteínas severamente truncadas, que carecen del dominio autoinhibitorio N-terminal completo y de los motivos de unión 14-3-3. Se sabe que estos truncamientos severos inducen una actividad descontrolada de las quinasas Raf: eso es exactamente lo que un virus puede necesitar para una reproducción eficiente.

Regulación de la actividad

Impresión artística del estado autoinhibido de c-Raf, reforzado por los dímeros de proteína 14-3-3 asociados, unidos a los motivos gemelos fosforilados. [35] [36]

Como se mencionó anteriormente, la regulación de la actividad de c-Raf es compleja. Como "guardián" de la vía ERK1/2 , se mantiene bajo control mediante una multitud de mecanismos inhibidores y normalmente no se puede activar en un solo paso. El mecanismo regulador más importante implica la asociación física directa del bloqueo autoinhibitorio N-terminal al dominio quinasa de c-Raf. Esto da como resultado la oclusión del sitio catalítico y el apagado completo de la actividad quinasa. [25] Este estado "cerrado" solo se puede aliviar si el dominio autoinhibitorio de Raf se acopla a un socio que compite con su propio dominio quinasa, lo más importante es Ras unido a GTP. Las proteínas G pequeñas activadas pueden así romper las interacciones intramoleculares: esto da como resultado un cambio conformacional ("apertura") de c-Raf [37] necesario para la activación de la quinasa y la unión del sustrato.

Las proteínas 14-3-3 también contribuyen a la autoinhibición. Como se sabe que todas las proteínas 14-3-3 forman dímeros constitutivos, sus ensamblajes tienen dos sitios de unión. [38] Por lo tanto, el dímero actúa como una "esposa molecular", bloqueando a sus parejas de unión a una distancia y orientación fijas. Cuando los motivos de unión gemelos 14-3-3 ubicados con precisión se acoplan a un solo dímero de proteína 14-3-3 (como 14-3-3 zeta), se bloquean en una conformación que promueve la autoinhibición y no permite el desacoplamiento de los dominios autoinhibitorios y catalíticos. [39] Este "bloqueo" de c-Raf (y otros Raf, así como KSR) está controlado por la fosforilación del motivo. Los motivos de asociación 14-3-3 no fosforilados no se unen a sus parejas: primero deben ser fosforilados en serinas conservadas (Ser 259 y Ser 621) por otras quinasas proteínicas. La quinasa más importante implicada en este evento es la quinasa 1 activada por TGF-beta (TAK1), y las enzimas dedicadas a la eliminación de estos fosfatos son los complejos de la proteína fosfatasa 1 (PP1) y la proteína fosfatasa 2A (PP2A). [40] [41]

Tenga en cuenta que la unión 14-3-3 de las enzimas Raf no es necesariamente inhibidora: una vez que Raf está abierto y se dimeriza, los 14-3-3 también pueden unirse en trans , uniendo dos quinasas y "esposándolas" para reforzar el dímero, en lugar de mantenerlas alejadas una de la otra. [42] También existen otros modos de interacciones 14-3-3 con c-Raf, pero su papel no se conoce bien. [43]

La dimerización es otro mecanismo importante para la regulación de la actividad de c-Raf y es necesaria para la fosforilación del bucle de activación de Raf. Normalmente, solo los dominios quinasa "abiertos" participan en la dimerización. A diferencia de B-Raf, que forma fácilmente homodímeros consigo mismo, c-Raf prefiere la heterodimerización con B-Raf o KSR1. [ cita requerida ] Los homodímeros y heterodímeros se comportan de manera similar. [33] La estructura del dominio quinasa del homodímero de B-Raf muestra claramente que los bucles de activación (que controlan la actividad catalítica de todas las proteínas quinasas conocidas) están ubicados en una conformación similar a la activa en el dímero. Esto se debe a un efecto alostérico de la otra molécula que se une al lado "posterior" de la quinasa; dichos dímeros son simétricos y tienen dos sitios catalíticos parcialmente activos. En esta etapa, la actividad de las quinasas Raf es baja e inestable.

El ciclo de activación de las proteínas Raf de mamíferos, ejemplificado por B-Raf (una descripción general muy simplificada, que no muestra todos los pasos). [35] [36]

Para alcanzar la actividad completa y estabilizar el estado activo, el bucle de activación de c-Raf necesita ser fosforilado. Las únicas quinasas que se conocen actualmente que realizan esta acción son las propias quinasas de la familia Raf. Pero algunas otras quinasas, como PAK1, pueden fosforilar otros residuos cerca del dominio quinasa de c-Raf: se desconoce el papel preciso de estas quinasas auxiliares. En el contexto de c-Raf, tanto c-Raf como KSR1 son necesarios para el paso de "transfosforilación". Debido a la arquitectura de los dímeros, esta fosforilación solo puede tener lugar en trans (es decir, un dímero fosforila a otro, en un complejo transicional de cuatro miembros). [44] Al interactuar con residuos conservados de Arg y Lys en el dominio quinasa, los bucles de activación fosforilados cambian de conformación y se ordenan, bloqueando permanentemente el dominio quinasa en un estado completamente activo hasta que se desfosforila. Los bucles de activación fosforilados también hacen que la quinasa sea insensible a la presencia de su dominio autoinhibitorio. [45] Los KSR no pueden pasar por este último paso ya que les faltan residuos fosforilables en sus bucles de activación. Pero una vez que c-Raf está completamente activado, ya no hay necesidad de hacerlo: las enzimas Raf activas ahora pueden activar sus sustratos. [46] Como la mayoría de las proteínas quinasas, c-Raf tiene múltiples sustratos. BAD (Bcl2-atagonista de la muerte celular) es fosforilado directamente por c-Raf, [47] junto con varios tipos de adenilato ciclasas , [48] miosina fosfatasa (MYPT), [49] troponina T del músculo cardíaco (TnTc), [50] etc. La proteína del retinoblastoma (pRb) y la fosfatasa Cdc25 también se sugirieron como posibles sustratos. [51]

Los objetivos más importantes de todas las enzimas Raf son MKK1(MEK1) y MKK2(MEK2) . Aunque se desconoce la estructura del complejo enzima-sustrato c-Raf:MKK1, se puede modelar con precisión a partir del complejo KSR2:MKK1. [33] Aquí no tiene lugar ninguna catálisis real, pero se cree que es muy similar a la forma en que Raf se une a sus sustratos. La principal interfaz de interacción la proporcionan los lóbulos C-terminales de ambos dominios de quinasa; el bucle grande, desordenado y rico en prolina exclusivo de MKK1 y MKK2 también juega un papel importante en su posicionamiento en Raf (y KSR). [52] Estas MKK se fosforilan en al menos dos sitios en sus bucles de activación al unirse a Raf: esto también las activará. Los objetivos de la cascada de quinasas son ERK1 y ERK2, que son activados selectivamente por MKK1 o MKK2. Las ERK tienen numerosos sustratos en las células; También son capaces de translocarse al núcleo para activar factores de transcripción nuclear. Las ERK activadas son efectores pleiotrópicos de la fisiología celular y desempeñan un papel importante en el control de la expresión génica implicada en el ciclo de división celular, la migración celular, la inhibición de la apoptosis y la diferenciación celular.

Enfermedades humanas asociadas

Las mutaciones hereditarias de ganancia de función de c-Raf están implicadas en algunos síndromes raros, pero graves. La mayoría de estas mutaciones implican cambios de un solo aminoácido en uno de los dos motivos de unión 14-3-3. [53] [54] La mutación de c-Raf es una de las posibles causas del síndrome de Noonan : los individuos afectados tienen defectos cardíacos congénitos, estatura baja y dismórfica y varias otras deformidades. Mutaciones similares en c-Raf también pueden causar una afección relacionada, denominada síndrome LEOPARD (lentigo, anomalías electrocardiográficas, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar, genitales anormales, crecimiento retardado, sordera), con una asociación compleja de defectos.

Papel en el cáncer

Aunque es muy claro que c-Raf es capaz de mutar y convertirse en un oncogén en entornos experimentales, e incluso en algunos tumores humanos, [55] [56] su quinasa hermana, la B-Raf, es la verdadera protagonista de la carcinogénesis en humanos. [57]

Mutaciones de B-Raf

Aproximadamente el 20% de todas las muestras de tumores humanos examinadas muestran un gen B-Raf mutado. [58] La abrumadora mayoría de estas mutaciones implican el intercambio de un solo aminoácido: Val 600 en Glu, y este producto génico aberrante (BRAF-V600E) se puede visualizar mediante inmunohistoquímica para diagnósticos moleculares clínicos [59] [60] La aberración puede imitar la fosforilación del bucle de activación y, al saltar todos los pasos de control en la activación normal, hacer que el dominio de la quinasa esté completamente activo de inmediato. [61] Dado que B-Raf también puede activarse por homodimerización y c-Raf por heterodimerización, esta mutación tiene un efecto catastrófico al activar constitutivamente la vía ERK1/2 e impulsar un proceso descontrolado de división celular. [62]

Como diana terapéutica

Debido a la importancia de las mutaciones de Ras y B-Raf en la tumorigénesis, se desarrollaron varios inhibidores de Raf para combatir el cáncer, especialmente contra B-Raf que exhibe la mutación V600E. Sorafenib fue el primer agente clínicamente útil, que proporciona una alternativa farmacológica para tratar neoplasias malignas previamente en gran medida intratables, como el carcinoma de células renales y el melanoma. [63] Varias otras moléculas siguieron, como Vemurafenib , Regorafenib , Dabrafenib , etc.

Desafortunadamente, los inhibidores de B-Raf competitivos con ATP pueden tener un efecto no deseado en los cánceres dependientes de K-Ras: son simplemente demasiado selectivos para B-Raf. Si bien inhiben perfectamente la actividad de B-Raf en caso de que un B-Raf mutante sea el principal culpable, también promueven la homo y heterodimerización de B-Raf, consigo mismo y c-Raf. Esto en realidad mejorará la activación de c-Raf en lugar de inhibirla en caso de que no haya mutación en ningún gen Raf, pero su proteína activadora corriente arriba común, K-Ras, sea la que esté mutada. [27] Esta activación "paradójica" de c-Raf requiere la necesidad de detectar mutaciones de B-Raf en los pacientes (mediante diagnósticos genéticos) antes de comenzar una terapia con inhibidores de B-Raf. [64]

Lista de proteínas interactuantes

Se ha demostrado que C-Raf interactúa con:

Véase también

Referencias

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