La α-catenina ( alfa -catenina) funciona como el enlace proteico principal entre las cadherinas y el citoesqueleto de actina . [1] Se ha informado que las proteínas de unión a actina vinculina [2] y α-actinina [3] pueden unirse a la alfa-catenina. Se ha sugerido que la alfa-catenina no se une con alta afinidad a los filamentos de actina y al complejo E-cadherina-beta-catenina al mismo tiempo. [4] Se ha observado que cuando la α-catenina no está en un complejo molecular con la β-catenina , se dimeriza y funciona para regular el ensamblaje de los filamentos de actina, [5] posiblemente compitiendo con la proteína Arp2/3 . [6] La α-catenina exhibe una dinámica proteica significativa . [7] Sin embargo, no se ha aislado un complejo proteico que incluya cadherina, actina, β-catenina y α-catenina. [ cita necesaria ]
La secuencia de aminoácidos de la α-catenina tiene una secuencia similar a la de la vinculina . [8]
En humanos se expresan tres genes de α-catenina: [ cita necesaria ]
En la década de 1980, se utilizaron células de carcinoma embrionario para describir una glicoproteína de 102 kD que potencialmente interactuaba con E-cadherina y otros complejos citoesqueléticos. 1-3 Más tarde se sabría que esta proteína era en realidad α-catenina. Su relación directa con los componentes del citoesqueleto no se informó hasta casi una década después. 4 Entre 1994 y 1996 se definió la caracterización de los dominios de interacción entre α-catenina, beta-catenina y placoglobina.
Paralelamente, desde principios de la década de 1990 hasta aproximadamente 2010, la desregulación de la α-catenina estuvo ampliamente implicada en varios cánceres que van desde el de mama, el de esófago, el de laringe, el de próstata, el de tiroides, el de pulmón, el de páncreas, el de vejiga y más. 5 En lugar de esta investigación, los datos sugieren que la α-catenina desempeña un papel más profundo que simplemente estabilizar las uniones de adhesión y promover la adhesión entre células.
En pocas palabras, en el complejo cadherina-catenina, las moléculas de cadherina están unidas a través de beta-catenina a α-catenina, que luego se une a la actina filamentosa (actina F). A nivel de dominio proteico, la α-catenina tiene tres dominios, una beta-catenina de unión N-terminal, una vinculina de unión a un dominio medio y una actina F de unión C-terminal. 6-8 Se ha informado que el dominio C-terminal de la α-catenina es capaz de unirse a la actina F directa o indirectamente, lo que podría explicar la gran cantidad de diferentes tipos de uniones entre los tipos de células. 9 Le et al. cuantificaron la estabilidad de las propiedades de mecanotransducción del complejo α-catenina/β-catenina y demostraron que puede ser estable durante cientos de segundos, en rangos de fuerza fisiológica. 10 Además, demostraron que la fosforilación del complejo reduce drásticamente este tiempo hasta 10 veces. 10
A pesar de esta estructura canónica, también hay evidencia de que la α-catenina se encuentra en el citosol dimerizada consigo misma o unida con Beta-catenina. Estos datos han respaldado aún más la idea de que la α-catenina tiene otras funciones fuera de los complejos de unión. 11 En particular, los residuos 57-146 de la α-catenina forman el sitio de unión de la beta-catenina y, debido a sus capacidades de heterodímero 1:1, los estudios especulan que este heterodímero compite con la homodimerización de la α -catenina. 12
Hasta la fecha, se han descrito tres α-cateninas, en mamíferos. La αE-catenina se encuentra principalmente en el epitelio y la catenina canónica de los tres, la αN-catenina se encuentra en los tejidos neurales y la αT-catenina se encuentra principalmente en el corazón. 13
Como homodímero, la α-catenina se une directamente a la actina F. 14 Madera y cols. muestran que una inducción química de la homodimerización de la α-catenina reproduce in vitro su reclutamiento hacia la periferia celular. 15 Amplían aún más esta noción al mostrar que este reclutamiento promueve la protrusión de los filopodios y acumula actina en los bordes. 15 Esta interacción está mediada en gran medida por la fosfatidilinositol 3-quinasa y, en general, promueve la adhesión y orientación celular. 15
Otros estudios muestran que la α-catenina puede interactuar con muchas proteínas de unión a actina diferentes (α- actinina , ZO-1 , afadina ) para remodelar la estructura del citoesqueleto. También se ha demostrado que esta catenina regula negativamente la polimerización de actina, promueve la agrupación de actina, influye en las propiedades de los filopodios y lamellipodios y controla la migración celular colectiva mediante fuerzas de tracción y tracción. 16-18
En la misma línea, un estudio encontró que en las células endoteliales vasculares, la fusión de cadherina VE con α-catenina mejora su interacción con actina F y esto conduce a una barrera endotelial más fuerte que bloquea los procesos inflamatorios. 19 Duong et al. amplió estos hallazgos al informar que la hélice α1 del dominio de unión a actina (ABD), expuesta en esta proteína de fusión quimérica, es responsable de estabilizar las uniones de adherencia y crear un vínculo más fuerte con la actina. 20 Más importante aún, se descubrió que este epítopo está expuesto en la α-catenina normal cuando hay actividad de trombina, por lo que la unión constitutiva reforzada a la actina se puede encontrar en la α-catenina no quimérica y puede desempeñar un papel en otros tipos de células. 20
En 2001, Vasioukhen et al. se dirigieron a la ablación de α-catenina en piel embrionaria de ratón e informaron que, aunque había adhesión celular, el epitelio exhibía una masa fenotípica de epitelios hiperproliferativos que recordaba al carcinoma de células escamosas. 21 Estudios de seguimiento, años después, demostraron que los epitelios que carecían de α-catenina tenían una deficiencia en la membrana basal que conducía a una invasión del epitelio que también se parecía al carcinoma de células escamosas invasivo. 22
Algunos de los mecanismos por los cuales RhoGEF en los endosomas interactúan con la α-catenina para establecer la polaridad y la migración celular se han dilucidado mediante biosensores y ensayos de agotamiento. 23 Vasilev y otros. han descrito la regulación de la migración celular mediante una vía que se encuentra en los endosomas y que es impulsada en parte por la α-catenina. Esta direccionalidad se logra mediante la restricción de RhoA perinuclear y la modulación de la miosina-IIB en estos sitios. 23 Otro grupo descubrió que al agotar la N-cadherina y la α-catenina, podrían alterar los patrones de migración en las células de la cresta neural entérica del ratón en un contexto celular tanto colectivo como independiente. 24
El trabajo de Vasioukhen y Fuchs también demostró que las células epidérmicas con αE-catenina eliminada tenían una mayor capacidad de respuesta a la señalización del receptor de insulina y también una elevación de la señalización de Ras y MAPK . 21, 22 En el sistema nervioso central, la ablación de αE-catenina resultó en hiperplasia cerebral y el descubrimiento de una regulación positiva en la señalización de Sonic hedgehog (shh). 25
Se descubrió que la αE-catenina también desempeñaba un papel en la vía del hipopótamo como supresor de tumores al inhibir la translocación nuclear de YAP1 . 26 Este grupo descubrió que al eliminar la αE-catenina en el nicho de células madre de la piel, había una acumulación de progenitores SOX 9+ que hiperproliferaban dando como resultado la aparición temprana de carcinoma de células escamosas. Todo este proceso se atribuyó a la señalización YAP y al Hippo Pathway. 26 Investigaciones recientes de Pavel et al. describen la participación de la α-catenina en un mecanismo de retroalimentación de la autofagia que regula negativamente los niveles de α-catenina, proteínas que interactúan con LC3 y que inhiben los oncogenes YAP/TAZ, lo que resulta en una regulación positiva de la autofagia. 27 Informan además que este circuito de retroalimentación puede ser específico del contexto del tejido, ya que regula negativamente la proliferación de células epiteliales en la piel mientras afecta positivamente a las del hígado. 27
En el páncreas, Cailiani et al. encontraron que la eliminación de αE-catenina en progenitores pancreáticos conduce a una agregación celular deficiente, activación constitutiva de la vía Sonic hedgehog y reducción en la diferenciación de células endocrinas que resultó en la acumulación de progenitores sox9+. 28
El papel de la α-catenina en la modulación transcripcional ha sido dilucidado por múltiples estudios que implican su asociación con la familia de células T (Tcf) de factores de transcripción. En los núcleos de las células de cáncer de colon, se descubrió que la α-catenina se acumula y reprime la transcripción dependiente de Tcf. 29 Otro estudio reporta su acumulación en el núcleo, con beta-catenina, y funcionando como represor de la vía WNT. 30 Paralelamente, choi et al., encontraron un mecanismo diferente mediante el cual la α-catenina une la beta-catenina a las proteínas de unión al ADN de la familia TCF/LEF y recluta APC en un complejo de histonas para regular la transcripción de los genes diana Wnt . 31
La α-catenina se considera una proteína conservada en los eucariotas. En Drosophila , una mutación en la α-catenina impide que el homólogo de la beta-catenina, el armadillo, se una a él, lo que en última instancia conduce a una desregulación de la adhesión celular. 32 En los nematodos, específicamente C. elegans , se ha informado que los homólogos de α-catenina, beta-catenina y cadherinas (HMR-1, HMP-1, HMP-2 respectivamente) forman uniones de adhesión. 33
Se ha demostrado que Dictyostelium discoideum , un moho limoso, tiene homólogos de beta-catenina y α-catenina llamados Aardvark y Ddα-catenina respectivamente. 34 Además, muestran interacciones de unión similares entre sí como se ha observado en eucariotas. Sin embargo, su funcionalidad parecía estar más orientada a mantener la polaridad celular que a la adhesión celular. 34 Dickinson y otros. informan además que debido a que este metazoo carece de cadherinas y los homólogos de catenina funcionan para preservar la polaridad celular, es probable que las cateninas evolucionaran independientemente de las cadherinas. 34
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