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Factor de transcripción Jun

El factor de transcripción Jun es una proteína que en los humanos está codificada por el gen JUN . c-Jun, en combinación con la proteína c-Fos , forma el factor de transcripción de respuesta temprana AP-1 . Primero se identificó como la proteína de unión a Fos p39 y solo más tarde se redescubrió como el producto del gen JUN. c-jun fue el primer factor de transcripción oncogénico descubierto. [5] El protooncogén c-Jun es el homólogo celular de la oncoproteína viral v-jun ( P05411 ). [6] El homólogo viral v-jun se descubrió en el virus del sarcoma aviar 17 y recibió su nombre de ju-nana, la palabra japonesa para 17. [7] El JUN humano codifica una proteína que es muy similar a la proteína viral, que interactúa directamente con secuencias de ADN diana específicas para regular la expresión genética . Este gen no tiene intrones y está asignado a 1p32-p31, una región cromosómica involucrada tanto en translocaciones como en deleciones en neoplasias malignas humanas. [8]

Función

Regulación

Tanto Jun como sus socios de dimerización en la formación de AP-1 están sujetos a la regulación por diversos estímulos extracelulares, que incluyen factores de crecimiento peptídico, citocinas proinflamatorias , estrés oxidativo y otras formas de estrés celular, y la radiación UV . Por ejemplo, la radiación UV es un potente inductor de la expresión elevada de c-jun. [6]

Al igual que con otros genes tempranos inmediatos , la inducción de la transcripción de c-jun puede ocurrir utilizando proteínas existentes en la célula, y puede inducirse incluso cuando la síntesis de proteínas está bloqueada experimentalmente. [9]

La transcripción de c-jun está autorregulada por su propio producto, Jun. La unión de Jun (AP-1) a un sitio de unión de AP-1 de alta afinidad en la región promotora de Jun induce la transcripción de Jun. Esta autorregulación positiva al estimular su propia transcripción puede ser un mecanismo para prolongar las señales de los estímulos extracelulares. Este mecanismo puede tener importancia biológica para la actividad de c-jun en el cáncer. [10] [11]

Además, las actividades de c-jun pueden ser reguladas por la vía ERK. Se ha descubierto que la ERK constitutivamente activa aumenta la transcripción y la estabilidad de c-jun a través de CREB y GSK3. Esto da como resultado c-jun activado y sus objetivos posteriores, como RACK1 y ciclina D1. RACK1 puede mejorar la actividad de JNK, y la señalización de JNK activada posteriormente ejerce una regulación sobre la actividad de c-jun. [12]

Se activa a través de la doble fosforilación por la vía JNK pero también tiene una función independiente de la fosforilación. La eliminación de c-jun es letal, pero los animales transgénicos con un c-jun mutado que no puede ser fosforilado (denominado c-junAA) pueden sobrevivir.

La fosforilación de Jun en las serinas 63 y 73 y en las treoninas 91 y 93 aumenta la transcripción de los genes diana de c-jun. [13] Por lo tanto, la regulación de la actividad de c-jun se puede lograr a través de la fosforilación N-terminal por las quinasas N-terminales de Jun (JNK). Se ha demostrado que la actividad de Jun (actividad AP-1) en la apoptosis inducida por estrés y la proliferación celular está regulada por su fosforilación N-terminal. [14] Otro estudio mostró que la transformación oncogénica por ras y fos también requiere la fosforilación N-terminal de Jun en las serinas 63 y 73. [15]

Progresión del ciclo celular

Los estudios han demostrado que c-jun es necesario para la progresión a través de la fase G1 del ciclo celular , y las células nulas de c-jun muestran un aumento de la detención en G1. C-jun regula el nivel transcripcional de ciclina D1 , que es una quinasa Rb importante. Rb es un supresor del crecimiento y se inactiva por fosforilación. Por lo tanto, c-jun es necesario para mantener una actividad suficiente de la quinasa ciclina D1 y permitir la progresión del ciclo celular. [6]

En las células que carecen de c-jun, la expresión de p53 (inductor de detención del ciclo celular) y p21 (inhibidor de CDK y gen diana de p53) aumenta, y esas células presentan defectos del ciclo celular. La sobreexpresión de c-jun en las células da como resultado una disminución del nivel de p53 y p21, y muestra una proliferación celular acelerada. C-jun reprime la transcripción de p53 uniéndose a un sitio AP-1 variante en el promotor de p53. Estos resultados indican que c-jun regula a la baja p53 para controlar la progresión del ciclo celular. [16]

Actividad antiapoptótica

La radiación UV puede activar la expresión de c-jun y la vía de señalización de JNK. C-jun protege a las células de la apoptosis inducida por UV y coopera con NF-κB para prevenir la apoptosis inducida por TNFα . La protección de la apoptosis por c-jun requiere serinas 63/73 (involucradas en la fosforilación de Jun), que no son necesarias en el progreso de G1 mediado por c-jun. Esto sugiere que c-jun regula la progresión del ciclo celular y la apoptosis a través de dos mecanismos separados. [6]

En un estudio se utilizó la inactivación específica del hígado de c-jun en el carcinoma hepatocelular, que mostró que el desarrollo tumoral deficiente se correlacionaba con un mayor nivel de proteína p53 y el nivel de ARNm del gen diana p53 noxa. Además, c-jun puede proteger a los hepatocitos de la apoptosis, ya que los hepatocitos que carecen de c-jun mostraron una mayor sensibilidad a la apoptosis inducida por TNFα. En aquellos hepatocitos que carecen de c-jun, la eliminación de p53 puede restaurar la resistencia al TNFα. Estos resultados indican que c-jun antagoniza la actividad proapoptótica de p53 en el tumor hepático. [17]

Importancia clínica

Se sabe que c-jun desempeña un papel en la proliferación celular y la apoptosis del endometrio a lo largo del ciclo menstrual . El cambio cíclico de los niveles de proteína c-jun es significativo en la proliferación y la apoptosis de las células epiteliales glandulares. La expresión estromal persistente de la proteína c-jun puede impedir que las células estromales entren en apoptosis durante la fase secretora tardía. [18]

Cáncer

En un estudio en el que se utilizaron cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), se encontró que c-jun se sobreexpresaba en el 31 % de los casos en tumores pulmonares primarios y metastásicos, mientras que las vías respiratorias de conducción normal y los epitelios alveolares en general no expresaban c-jun. [19]

Un estudio con un grupo formado por 103 casos de cánceres de mama invasivos de fase I/II mostró que el c-jun activado se expresa predominantemente en el frente invasivo del cáncer de mama y está asociado con la proliferación y la angiogénesis . [20]

Iniciación del tumor

Se realizó un estudio con la inactivación específica del hígado de c-jun en diferentes etapas del desarrollo tumoral en ratones con carcinomas hepatocelulares inducidos químicamente. El resultado indica que c-jun es necesario en la etapa temprana del desarrollo tumoral, y la eliminación de c-jun puede suprimir en gran medida la formación de tumores. Además, c-jun es necesario para la supervivencia de las células tumorales entre las etapas de iniciación y progresión. En contraste con eso, la inactivación de c-jun en tumores avanzados no afecta la progresión tumoral. [17]

Cáncer de mama

La sobreexpresión de c-jun en las células MCF-7 puede dar lugar a un aumento general de la agresividad, como lo demuestra el aumento de la motilidad celular, el aumento de la expresión de una enzima que degrada la matriz MMP-9 , el aumento de la quimioinvasión in vitro y la formación de tumores en ratones desnudos en ausencia de estrógenos exógenos . Las células MCF-7 con sobreexpresión de c-jun se volvieron insensibles al estrógeno y al tamoxifeno, por lo que se propone que la sobreexpresión de c-jun conduce a un fenotipo independiente del estrógeno en las células del cáncer de mama. El fenotipo observado para las células MCF-7 con sobreexpresión de c-jun es similar al observado clínicamente en el cáncer de mama avanzado, que se había vuelto insensible a las hormonas. [21]

El fenotipo invasivo que contribuye a la sobreexpresión de c-jun se confirma en otro estudio. Además, este estudio mostró un aumento de la metástasis hepática in vivo en el cáncer de mama con sobreexpresión de c-jun. Este hallazgo sugiere que c-jun desempeña un papel crítico en la metástasis del cáncer de mama. [22]

En los tumores mamarios, se ha descubierto que el c-jun endógeno desempeña un papel clave en la migración e invasión de las células epiteliales mamarias inducidas por ErbB2 . Jun activa transcripcionalmente los promotores de SCF ( factor de células madre ) y CCL5 . La expresión inducida de SCF y CCL5 promueve una población epitelial mamaria autorrenovable. Esto sugiere que el c-jun media la expansión de las células madre del cáncer de mama para mejorar la invasividad del tumor. [23]

Cáncer de vulva

Se ha observado una sobreexpresión de c-jun en muestras de carcinoma de células escamosas de la vulva , en asociación con la inactivación inducida por hipermetilación del gen supresor de tumores RARB . [10] De hecho, los niveles de ARNm de c-Jun fueron más altos en muestras de cáncer de vulva en comparación con los de piel normal y lesiones vulvares preneoplásicas, lo que subraya un vínculo cruzado entre el gen RARB y el oncogén c-Jun. [10]

Diferenciación celular

Diez sarcomas indiferenciados y altamente agresivos mostraron amplificación del gen jun y sobreexpresión de JUN tanto a nivel de ARN como de proteína. La sobreexpresión de c-jun en células 3T3-L1 (una línea celular preadipocítica no tumoral que se asemeja al liposarcoma humano ) puede bloquear o retrasar la diferenciación adipocítica de esas células. [24]

Regeneración de nervios y médula espinal

La lesión de los nervios periféricos en roedores activa rápidamente la señalización de JNK, que a su vez activa c-Jun. Por el contrario, la lesión de los nervios en el sistema nervioso central no lo hace. c-Jun es suficiente para promover la regeneración axonal tanto en el sistema nervioso periférico como en el central, ya que la sobreexpresión tanto en las neuronas ganglionares de la raíz dorsal como en las neuronas corticales conduce a una mayor regeneración. [25]

Como objetivo de los fármacos contra el cáncer

Dado que se ha observado que c-jun está sobreexpresado en el cáncer, [10] varios estudios destacaron la hipótesis de que este gen podría ser un objetivo para la terapia contra el cáncer. Un estudio mostró que la transformación oncogénica por ras y fos requiere la fosforilación N-terminal de Jun en las serinas 63 y 73 por las quinasas N-terminales de Jun (JNK). En este estudio, el tumor cutáneo inducido y el osteosarcoma mostraron un desarrollo deficiente en ratones con un Jun mutante incapaz de fosforilación N-terminal. [15] Además, en un modelo murino de cáncer intestinal, la abrogación genética de la fosforilación N-terminal de Jun o la inactivación específica del c-jun en el intestino atenuaron el desarrollo del cáncer y prolongaron la esperanza de vida. [13] Por lo tanto, apuntar a la fosforilación N-terminal de Jun (o la vía de señalización JNK) puede ser una estrategia potencial para inhibir el crecimiento tumoral.

En las células cancerosas B16-F10 derivadas de melanoma , la inactivación de c-jun mediante un inhibidor farmacológico de JNK/jun SP combinado con la supresión de JunB puede producir un efecto citotóxico, que conduce al arresto celular y la apoptosis. Esta estrategia anti-JunB/Jun puede aumentar la supervivencia de los ratones inoculados con células tumorales, lo que sugiere una posible estrategia antitumoral a través de la inhibición de Jun y JunB. [26]

Propiedad anticancerígena del c-jun

La mayoría de los resultados de las investigaciones muestran que el c-jun contribuye a la iniciación de tumores y a una mayor invasividad. Sin embargo, algunos estudios descubrieron algunas actividades alternativas del c-jun, lo que sugiere que el c-jun puede ser en realidad un arma de doble filo en el cáncer. [27]

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p16 INK4a es un supresor tumoral y un inhibidor del ciclo celular, y un estudio muestra que c-jun actúa como “guardaespaldas” de p16 INK4a al impedir la metilación del promotor p16 INK4a . Por lo tanto, c-jun puede prevenir el silenciamiento del gen p16 INK4a . [ cita requerida ]

Tiloforina

La tiloforina es un tipo de alcaloide derivado de plantas con actividad anticancerígena al inducir la detención del ciclo celular. Un estudio demostró que el tratamiento con tiloforina aumentó la acumulación de proteína c-jun. Luego, la expresión de c-jun junto con tiloforina promueve la detención de G1 en células de carcinoma a través de la regulación negativa de la ciclina A2. Por lo tanto, el resultado indica que el mecanismo anticancerígeno de la tiloforina está mediado por c-jun. [28]

Interacciones

Se ha demostrado que C-jun interactúa con:

Véase también

Referencias

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