Los bloqueadores de los canales de calcio ( BCC ), los antagonistas de los canales de calcio o los antagonistas del calcio [2] son un grupo de medicamentos que interrumpen el movimiento del calcio ( Ca2+
) a través de canales de calcio . [3] Los bloqueadores de los canales de calcio se utilizan como fármacos antihipertensivos , es decir, como medicamentos para disminuir la presión arterial en pacientes con hipertensión . Los BCC son particularmente eficaces contra la rigidez de los grandes vasos, una de las causas comunes de presión arterial sistólica elevada en pacientes de edad avanzada . [4] Los bloqueadores de los canales de calcio también se usan con frecuencia para alterar la frecuencia cardíaca (especialmente debido a la fibrilación auricular), para prevenir el vasoespasmo periférico y cerebral y para reducir el dolor en el pecho causado por la angina de pecho .
Los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N , tipo L y tipo T están presentes en la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal humana , y los BCC pueden influir directamente en la biosíntesis de aldosterona en las células suprarrenocorticales , con el consiguiente impacto en el tratamiento clínico de hipertensión con estos agentes . [5]
Se ha demostrado que los BCC son ligeramente más eficaces que los betabloqueantes para reducir la mortalidad cardiovascular asociada con el accidente cerebrovascular, pero se asocian con más efectos secundarios . [6] [7] Sin embargo, se encontró que los principales riesgos potenciales estaban asociados principalmente con los BCC de acción corta. [8]
Los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridina (DHP) se derivan de la molécula dihidropiridina y se utilizan a menudo para reducir la resistencia vascular sistémica y la presión arterial. A veces, cuando se utilizan para tratar la angina , la vasodilatación y la hipotensión pueden provocar taquicardia refleja , que puede ser perjudicial para los pacientes con síntomas isquémicos debido al consiguiente aumento de la demanda de oxígeno del miocardio . Los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridina pueden empeorar la proteinuria en pacientes con nefropatía . [9]
Esta clase CCB se identifica fácilmente por el sufijo "-dipine".
Los bloqueadores de los canales de calcio de fenilalquilamina son relativamente selectivos para el miocardio, reducen la demanda de oxígeno del miocardio y revierten el vasoespasmo coronario y, a menudo, se usan para tratar la angina. Tienen efectos vasodilatadores mínimos en comparación con las dihidropiridinas y, por lo tanto, causan menos taquicardia refleja, lo que los hace atractivos para el tratamiento de la angina, donde la taquicardia puede ser el factor que más contribuye a la necesidad de oxígeno del corazón. Por lo tanto, como la vasodilatación es mínima con las fenilalquilaminas, el principal mecanismo de acción es provocar inotropía negativa. Se cree que las fenilalquilaminas acceden a los canales de calcio desde el lado intracelular, aunque la evidencia es algo contradictoria. [10]
Los bloqueadores de los canales de calcio de las benzotiazepinas pertenecen a la clase de compuestos de las benzotiazepinas y son una clase intermedia entre las fenilalquilaminas y las dihidropiridinas en su selectividad por los canales de calcio vasculares. Al tener acciones tanto depresoras como vasodilatadoras cardíacas, las benzotiazepinas pueden reducir la presión arterial sin producir el mismo grado de estimulación cardíaca refleja causada por las dihidropiridinas.
Si bien la mayoría de los agentes enumerados anteriormente son relativamente selectivos, existen agentes adicionales que se consideran no selectivos. Estos incluyen mibefradil , bepridil , flunarizina ( cruce BBB ), fluspirileno ( cruce BBB ), [11] y fendilina . [12]
Los gabapentinoides , como la gabapentina y la pregabalina , son bloqueadores selectivos de los canales de calcio dependientes de voltaje que contienen la subunidad α2δ . Se utilizan principalmente para tratar la epilepsia y el dolor neuropático . [13]
La ziconotida , un compuesto peptídico derivado de la omegaconotoxina , es un bloqueador selectivo de los canales de calcio de tipo N que tiene potentes propiedades analgésicas equivalentes a aproximadamente 1.000 veces las de la morfina . Debe administrarse por vía intratecal (directamente en el líquido cefalorraquídeo) mediante una bomba de infusión intratecal. [14]
También se ha demostrado que compuestos y elementos naturales como el magnesio actúan como bloqueadores de los canales de calcio cuando se administran por vía oral. [15]
Los efectos secundarios de estos medicamentos pueden incluir, entre otros:
La toxicidad leve por BCC se trata con cuidados de apoyo. Los BCC no dihidropiridínicos pueden producir una toxicidad profunda y es esencial una descontaminación temprana , especialmente para los agentes de liberación lenta. Para las sobredosis graves , el tratamiento suele incluir una estrecha vigilancia de los signos vitales y la adición de agentes vasopresivos y líquidos intravenosos para mantener la presión arterial. El gluconato de calcio intravenoso (o cloruro de calcio si hay una vía central disponible) y la atropina son terapias de primera línea. Si se conoce el momento de la sobredosis y la presentación es dentro de las dos horas posteriores a la ingestión , se puede utilizar carbón activado , lavado gástrico y polietilenglicol para descontaminar el intestino. Los esfuerzos para la descontaminación intestinal pueden extenderse hasta dentro de las 8 horas posteriores a la ingestión con preparaciones de liberación prolongada. [ cita necesaria ]
La terapia de hiperinsulinemia-euglucemia se ha convertido en una forma viable de tratamiento. [22] Aunque el mecanismo no está claro, el aumento de insulina puede movilizar la glucosa de los tejidos periféricos para que sirva como fuente de combustible alternativa para el corazón (el corazón depende principalmente de la oxidación de los ácidos grasos). En casos graves se ha considerado el tratamiento teórico con terapia de emulsión de lípidos, pero aún no es el tratamiento estándar.
Se debe tener precaución al usar verapamilo con un betabloqueante debido al riesgo de bradicardia grave . Si no tiene éxito, se debe utilizar estimulación ventricular. [23]
Las investigaciones indican que el etanol participa en la inhibición de los canales de calcio tipo L. Un estudio demostró que la naturaleza de la unión del etanol a los canales de calcio de tipo L está de acuerdo con una cinética de primer orden con un coeficiente de Hill alrededor de 1. Esto indica que el etanol se une de forma independiente al canal, expresando una unión no cooperativa . [24] Los primeros estudios mostraron un vínculo entre el calcio y la liberación de vasopresina por el sistema de mensajero secundario . [25] Los niveles de vasopresina se reducen después de la ingestión de alcohol. [26] Los niveles más bajos de vasopresina por el consumo de alcohol se han relacionado con el hecho de que el etanol actúa como antagonista de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC). Los estudios realizados por Treistman et al. en la aplysia confirman la inhibición de VGCC por el etanol. Se han realizado registros de pinza de voltaje en la neurona de aplysia. Se aislaron los VGCC y se registró la corriente de calcio utilizando la técnica de pinzamiento con etanol como tratamiento. Las grabaciones se replicaron en concentraciones variables (0, 10, 25, 50 y 100 mM) con una pinza de voltaje de +30 mV. Los resultados mostraron que la corriente de calcio disminuyó a medida que aumentó la concentración de etanol. [27] Resultados similares han demostrado ser ciertos en grabaciones de un solo canal de terminales nerviosas aisladas de ratas que el etanol de hecho bloquea los VGCC. [28]
Los estudios realizados por Katsura et al. en 2006 en neuronas corticales cerebrales de ratón, muestran los efectos de la exposición prolongada al etanol. Las neuronas fueron expuestas a concentraciones sostenidas de etanol de 50 mM durante 3 días in vitro . Se realizaron análisis de proteínas y transferencia Western para determinar las cantidades relativas de expresión de la subunidad VGCC. Las subunidades α1C, α1D y α2/δ1 mostraron un aumento de expresión después de una exposición sostenida a etanol. Sin embargo, la subunidad β4 mostró una disminución. Además, las subunidades α1A, α1B y α1F no alteraron su expresión relativa. Por tanto, la exposición sostenida al etanol puede participar en el desarrollo de la dependencia del etanol en las neuronas. [29]
Otros experimentos realizados por Malysz et al. han investigado los efectos del etanol sobre los canales de calcio dependientes de voltaje en las células del músculo liso del detrusor en cobayas. Se utilizó la técnica de pinza de parche perforado con líquido intracelular dentro de la pipeta y líquido extracelular en el baño con etanol añadido al 0,3% vol/vol (aproximadamente 50 mM). El etanol disminuyó el Ca2+
actual en las células DSM y relajación muscular inducida. El etanol inhibe los VGCC y participa en la relajación de la vejiga urinaria inducida por el alcohol. [30]
La investigación sobre la araña de la hierba del desierto, Agelenopsis aperta , ha demostrado que las agatoxinas IVA e IVB que se encuentran en su veneno bloquean selectivamente los canales de calcio. Estas agatoxinas también se encuentran en otras especies de arañas. Las picaduras de insectos por arañas de la hierba del desierto provocan una parálisis rápida, pero las picaduras de humanos no se consideran médicamente significativas. [31]
En los tejidos del cuerpo, la concentración de iones de calcio ( Ca2+
) fuera de las células es normalmente unas 10.000 veces mayor que la concentración dentro de las células. Incrustados en la membrana de algunas células hay canales de calcio . Cuando estas células reciben una determinada señal, los canales se abren, permitiendo que el calcio ingrese a la célula. El aumento resultante del calcio intracelular tiene diferentes efectos en diferentes tipos de células. Los bloqueadores de los canales de calcio previenen o reducen la apertura de estos canales y, por tanto, reducen estos efectos. [ cita necesaria ]
Existen varios tipos de canales de calcio, con varias clases de bloqueadores, pero casi todos bloquean preferencial o exclusivamente el canal de calcio dependiente de voltaje tipo L. [32]
Los canales de calcio dependientes de voltaje son responsables del acoplamiento de excitación- contracción del músculo esquelético , liso y cardíaco y de regular la secreción de aldosterona y cortisol en las células endocrinas de la corteza suprarrenal . [5] En el corazón, también participan en la conducción de las señales del marcapasos . Los BCC utilizados como medicamentos tienen principalmente cuatro efectos:
Dado que la presión arterial está en íntima retroalimentación con el gasto cardíaco y la resistencia periférica, con una presión arterial relativamente baja, la poscarga en el corazón disminuye; esto disminuye la fuerza que debe trabajar el corazón para expulsar sangre hacia la aorta, por lo que la cantidad de oxígeno que necesita el corazón disminuye en consecuencia. Esto puede ayudar a mejorar los síntomas de la cardiopatía isquémica, como la angina de pecho .
La reducción de la fuerza de contracción del miocardio se conoce como efecto inotrópico negativo de los bloqueadores de los canales de calcio.
La desaceleración de la conducción de la actividad eléctrica dentro del corazón, al bloquear el canal de calcio durante la fase de meseta del potencial de acción del corazón (ver: potencial de acción cardíaco ), produce un efecto cronotrópico negativo o una disminución de la frecuencia cardíaca . Esto puede aumentar la posibilidad de bloqueo cardíaco . Los efectos cronotrópicos negativos de los BCC los convierten en una clase de agentes de uso común en personas con fibrilación o aleteo auricular en quienes el control de la frecuencia cardíaca suele ser un objetivo. La cronotropía negativa puede ser beneficiosa en el tratamiento de una variedad de procesos patológicos porque una frecuencia cardíaca más baja representa menores necesidades de oxígeno cardíaco. Una frecuencia cardíaca elevada puede provocar un "trabajo cardíaco" significativamente mayor, lo que puede provocar síntomas de angina.
La clase de BCC conocida como dihidropiridinas afecta principalmente al músculo liso vascular arterial y reduce la presión arterial al provocar vasodilatación. La clase de BCC de fenilalquilamina afecta principalmente a las células del corazón y tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos. La clase de BCC de benzotiazepina combina los efectos de las otras dos clases.
Debido a los efectos inotrópicos negativos, los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos deben evitarse (o usarse con precaución) en personas con miocardiopatía . [33]
A diferencia de los betabloqueantes , los bloqueadores de los canales de calcio no disminuyen la capacidad de respuesta del corazón a las aferencias del sistema nervioso simpático . Dado que la regulación de la presión arterial momento a momento la lleva a cabo el sistema nervioso simpático (a través del reflejo barorreceptor ), los bloqueadores de los canales de calcio permiten mantener la presión arterial de manera más eficaz que los betabloqueantes. Sin embargo, debido a que los BCC de dihidropiridina producen una disminución de la presión arterial, el reflejo barorreceptor a menudo inicia un aumento reflejo de la actividad simpática que conduce a un aumento de la frecuencia cardíaca y la contractilidad.
El calcio iónico es antagonizado por los iones de magnesio en el sistema nervioso. Debido a esto, los suplementos biodisponibles de magnesio, que posiblemente incluyan cloruro de magnesio , lactato de magnesio y aspartato de magnesio , pueden aumentar o mejorar los efectos del bloqueo de los canales de calcio. [34]
Los canales de calcio de tipo N se encuentran en las neuronas y participan en la liberación de neurotransmisores en las sinapsis . La ziconotida es un bloqueador selectivo de estos canales de calcio y actúa como analgésico . [14]
Los bloqueadores de los canales de calcio se utilizaron ampliamente en la década de 1960, [35] y fueron identificados por primera vez en el laboratorio del farmacólogo alemán Albrecht Fleckenstein en 1964. [36]
