Vinculación cooperativa

Mecanismo molecular

La unión cooperativa se produce en sistemas de unión molecular que contienen más de un tipo o especie de molécula y en los que uno de los miembros no es monovalente y puede unirse a más de una molécula de la otra especie. En general, la unión molecular es una interacción entre moléculas que da como resultado una asociación física estable entre ellas.

La unión cooperativa se produce en un sistema de unión molecular en el que dos o más moléculas de ligando pueden unirse a una molécula receptora . La unión puede considerarse "cooperativa" si la unión real de la primera molécula del ligando al receptor cambia la afinidad de unión de la segunda molécula de ligando. La unión de las moléculas de ligando a los diferentes sitios de la molécula receptora no constituye eventos mutuamente independientes. La cooperatividad puede ser positiva o negativa, lo que significa que es más o menos probable que las sucesivas moléculas de ligando se unan a la molécula receptora.

La unión cooperativa se observa en muchos biopolímeros, incluidas las proteínas y los ácidos nucleicos . Se ha demostrado que la unión cooperativa es el mecanismo subyacente a una amplia gama de procesos bioquímicos y fisiológicos.

Historia y formalismos matemáticos

Christian Bohr y el concepto de enlace cooperativo

En 1904, Christian Bohr estudió la unión de la hemoglobina al oxígeno en diferentes condiciones. ^{[1] [2]} Al trazar la saturación de la hemoglobina con oxígeno como función de la presión parcial de oxígeno, obtuvo una curva sigmoidea (o "en forma de S"). Esto indica que cuanto más oxígeno se une a la hemoglobina, más fácil es que más oxígeno se una, hasta que todos los sitios de unión están saturados. Además, Bohr notó que el aumento de la presión de CO ₂ desplazaba esta curva hacia la derecha, es decir, las concentraciones más altas de CO ₂ hacen que sea más difícil para la hemoglobina unirse al oxígeno. ^[2] Este último fenómeno, junto con la observación de que la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno aumenta con el aumento del pH, se conoce como el efecto Bohr .

Figura original de Christian Bohr , que muestra el aumento sigmoideo de la oxihemoglobina en función de la presión parcial de oxígeno.

Se dice que una molécula receptora exhibe unión cooperativa si su unión al ligando aumenta de manera no lineal con la concentración del ligando. La cooperatividad puede ser positiva (si la unión de una molécula de ligando aumenta la afinidad aparente del receptor y, por lo tanto, aumenta la posibilidad de que se una otra molécula de ligando) o negativa (si la unión de una molécula de ligando disminuye la afinidad y, por lo tanto, hace que la unión de otras moléculas de ligando sea menos probable). La "ocupación fraccionaria" de un receptor con un ligando determinado se define como la cantidad de sitios de unión unidos al ligando dividida por la cantidad total de sitios de unión del ligando: ${\displaystyle {\bar {Y}}}$

${\displaystyle {\bar {Y}}={\frac {[{\text{bound sites}}]}{[{\text{bound sites}}]+[{\text{unbound sites}}]}}={\frac {[{\text{bound sites}}]}{[{\text{total sites}}]}}}$

Si , entonces la proteína está completamente libre, y si , está completamente saturada. Si el gráfico de en equilibrio en función de la concentración de ligando tiene forma sigmoidea, como observó Bohr para la hemoglobina, esto indica cooperatividad positiva. Si no lo es, no se puede hacer ninguna afirmación sobre la cooperatividad observando solo este gráfico. ${\displaystyle {\bar {Y}}=0}$ ${\displaystyle {\bar {Y}}=1}$ ${\displaystyle {\bar {Y}}}$

El concepto de unión cooperativa sólo se aplica a moléculas o complejos con más de un sitio de unión de ligando. Si existen varios sitios de unión de ligando, pero la unión del ligando a cualquiera de ellos no afecta a los demás, se dice que el receptor no es cooperativo. La cooperatividad puede ser homotrópica , si un ligando influye en la unión de ligandos del mismo tipo, o heterotrópica , si influye en la unión de otros tipos de ligandos. En el caso de la hemoglobina, Bohr observó una cooperatividad homotrópica positiva (la unión del oxígeno facilita la unión de más oxígeno) y una cooperatividad heterotrópica negativa (la unión del CO2 _reduce la capacidad de la hemoglobina para unirse al oxígeno).

A lo largo del siglo XX, se han desarrollado diversos marcos para describir la unión de un ligando a una proteína con más de un sitio de unión y los efectos cooperativos observados en este contexto. ^[3]

La ecuación de Hill

La primera descripción de la unión cooperativa a una proteína multisitio fue desarrollada por AV Hill . ^[4] Basándose en las observaciones de la unión del oxígeno a la hemoglobina y la idea de que la cooperatividad surgía de la agregación de moléculas de hemoglobina, cada una de las cuales se unía a una molécula de oxígeno, Hill sugirió una ecuación fenomenológica que desde entonces lleva su nombre :

Diagrama de Hill de la ecuación de Hill en rojo, donde la pendiente de la curva es el coeficiente de Hill y la intersección con el eje x proporciona la constante de disociación aparente. La línea verde muestra la curva no cooperativa.

${\displaystyle {\bar {Y}}={\frac {K\cdot {}[X]^{n}}{1+K\cdot {}[X]^{n}}}={\frac {[X]^{n}}{K^{*}+[X]^{n}}}={\frac {[X]^{n}}{K_{d}^{n}+[X]^{n}}}}$

donde es el "coeficiente de Hill", denota la concentración de ligando, denota una constante de asociación aparente (usada en la forma original de la ecuación), es una constante de disociación empírica y una constante de disociación microscópica (usada en las formas modernas de la ecuación y equivalente a un ). Si , el sistema exhibe cooperatividad negativa, mientras que la cooperatividad es positiva si . El número total de sitios de unión del ligando es un límite superior para . La ecuación de Hill se puede linealizar como: ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle [X]}$ ${\displaystyle K}$ ${\displaystyle K^{*}}$ ${\displaystyle K_{d}}$ ${\displaystyle \mathrm {EC} _{50}}$ ${\displaystyle n<1}$ ${\displaystyle n>1}$ ${\displaystyle n}$

${\displaystyle \log {\frac {\bar {Y}}{1-{\bar {Y}}}}=n\cdot {}\log[X]-n\cdot {}\log K_{d}}$

El "diagrama de Hill" se obtiene trazando frente a . En el caso de la ecuación de Hill, es una línea con pendiente e intersección con . Esto significa que se supone que la cooperatividad es fija, es decir, no cambia con la saturación. También significa que los sitios de unión siempre exhiben la misma afinidad y la cooperatividad no surge de una afinidad que aumenta con la concentración de ligando. ${\displaystyle \log {\frac {\bar {Y}}{1-{\bar {Y}}}}}$ ${\displaystyle \log[X]}$ ${\displaystyle n_{H}}$ ${\displaystyle n\cdot \log(K_{d})}$

La ecuación de Adair

GS Adair descubrió que el diagrama de Hill para la hemoglobina no era una línea recta y planteó la hipótesis de que la afinidad de unión no era un término fijo, sino que dependía de la saturación del ligando. ^[5] Habiendo demostrado que la hemoglobina contenía cuatro hemo (y, por lo tanto, sitios de unión para el oxígeno), trabajó a partir de la suposición de que la hemoglobina completamente saturada se forma en etapas, con formas intermedias con una, dos o tres moléculas de oxígeno unidas. La formación de cada etapa intermedia a partir de la hemoglobina no unida se puede describir utilizando una constante de asociación macroscópica aparente . La ocupación fraccional resultante se puede expresar como: ${\displaystyle K_{i}}$

${\displaystyle {\bar {Y}}={\frac {1}{4}}\cdot {}{\frac {K_{I}[X]+2K_{II}[X]^{2}+3K_{III}[X]^{3}+4K_{IV}[X]^{4}}{1+K_{I}[X]+K_{II}[X]^{2}+K_{III}[X]^{3}+K_{IV}[X]^{4}}}}$

O, para cualquier proteína con n sitios de unión de ligando:

${\displaystyle {\bar {Y}}={\frac {1}{n}}{\frac {K_{I}[X]+2K_{II}[X]^{2}+\ldots +nK_{n}[X]^{n}}{1+K_{I}[X]+K_{II}[X]^{2}+\ldots +K_{n}[X]^{n}}}}$

donde n denota el número de sitios de unión y cada uno es una constante de asociación combinada, que describe la unión de i moléculas de ligando. Al combinar el tratamiento de Adair con el diagrama de Hill, se llega a la definición experimental moderna de cooperatividad (Hill, 1985, Abeliovich, 2005). El coeficiente de Hill resultante, o más correctamente la pendiente del diagrama de Hill calculada a partir de la ecuación de Adair, puede demostrarse que es la relación entre la varianza del número de enlaces y la varianza del número de enlaces en un sistema equivalente de sitios de enlace que no interactúan. ^[6] Por lo tanto, el coeficiente de Hill define la cooperatividad como una dependencia estadística de un sitio de enlace del estado de otro(s) sitio(s). ${\displaystyle K_{i}}$

La ecuación de Klotz

Al trabajar en proteínas que se unen al calcio, Irving Klotz deconvolucionó las constantes de asociación de Adair considerando la formación gradual de las etapas intermedias, y trató de expresar la unión cooperativa en términos de procesos elementales regidos por la ley de acción de masas. ^{[7] [8]} En su marco, es la constante de asociación que rige la unión de la primera molécula de ligando, la constante de asociación que rige la unión de la segunda molécula de ligando (una vez que la primera ya está unida), etc. Para , esto da: ${\displaystyle K_{1}}$ ${\displaystyle K_{2}}$ ${\displaystyle {\bar {Y}}}$

${\displaystyle {\bar {Y}}={\frac {1}{n}}{\frac {K_{1}[X]+2K_{1}K_{2}[X]^{2}+\ldots +n\left(K_{1}K_{2}\ldots K_{n}\right)[X]^{n}}{1+K_{1}[X]+K_{1}K_{2}[X]^{2}+\ldots +\left(K_{1}K_{2}\ldots K_{n}\right)[X]^{n}}}}$

Vale la pena señalar que las constantes , etc. no se relacionan con sitios de unión individuales. Describen cuántos sitios de unión están ocupados, en lugar de cuáles . Esta forma tiene la ventaja de que la cooperatividad se reconoce fácilmente al considerar las constantes de asociación. Si todos los sitios de unión del ligando son idénticos con una constante de asociación microscópica , se esperaría (es decir ) en ausencia de cooperatividad. Tenemos cooperatividad positiva si se encuentra por encima de estos valores esperados para . ${\displaystyle K_{1}}$ ${\displaystyle K_{2}}$ ${\displaystyle K}$ ${\displaystyle K_{1}=nK,K_{2}={\frac {n-1}{2}}K,\ldots K_{n}={\frac {1}{n}}K}$ ${\displaystyle K_{i}={\frac {n-i+1}{i}}K}$ ${\displaystyle K_{i}}$ ${\displaystyle i>1}$

La ecuación de Klotz (que a veces también se denomina ecuación de Adair-Klotz) todavía se utiliza a menudo en la literatura experimental para describir las mediciones de la unión de ligandos en términos de constantes de unión aparentes secuenciales. ^[9]

Ecuación de Pauling

A mediados del siglo XX, hubo un creciente interés en los modelos que no solo describieran las curvas de unión fenomenológicamente, sino que también ofrecieran un mecanismo bioquímico subyacente. Linus Pauling reinterpretó la ecuación proporcionada por Adair, asumiendo que sus constantes eran la combinación de la constante de unión para el ligando ( en la ecuación a continuación) y la energía proveniente de la interacción entre subunidades de la proteína cooperativa ( a continuación). ^[10] Pauling derivó varias ecuaciones, dependiendo del grado de interacción entre subunidades. Basándose en suposiciones erróneas sobre la localización de los hemo, optó por la incorrecta para describir la unión del oxígeno por la hemoglobina, asumiendo que la subunidad estaba dispuesta en un cuadrado. La ecuación a continuación proporciona la ecuación para una estructura tetraédrica, que sería más precisa en el caso de la hemoglobina: ${\displaystyle K}$ ${\displaystyle \alpha }$

${\displaystyle {\bar {Y}}={\frac {K[X]+3\alpha {}K^{2}[X]^{2}+3\alpha {}^{3}K^{3}[X]^{3}+\alpha {}^{6}K^{4}[X]^{4}}{1+4K[X]+6\alpha {}K^{2}[X]^{2}+4\alpha {}^{3}K^{3}[X]^{3}+\alpha {}^{6}K^{4}[X]^{4}}}}$

El modelo KNF

Basándose en resultados que mostraban que la estructura de las proteínas cooperativas cambiaba al unirse a su ligando, Daniel Koshland y sus colegas ^[11] refinaron la explicación bioquímica del mecanismo descrito por Pauling. ^[10] El modelo Koshland-Némethy-Filmer (KNF) supone que cada subunidad puede existir en una de dos conformaciones: activa o inactiva. La unión del ligando a una subunidad induciría un cambio conformacional inmediato de esa subunidad de la conformación inactiva a la activa, un mecanismo descrito como "ajuste inducido". ^[12] La cooperatividad, según el modelo KNF, surgiría de interacciones entre las subunidades, cuya fuerza varía dependiendo de las conformaciones relativas de las subunidades involucradas. Para una estructura tetraédrica (también consideraron estructuras lineales y cuadradas), propusieron la siguiente fórmula:

${\displaystyle {\bar {Y}}={\frac {K_{AB}^{3}(K_{X}K_{t}[X])+3K_{AB}^{4}K_{BB}(K_{X}K_{t}[X])^{2}+3K_{AB}^{3}K_{BB}^{3}(K_{X}K_{t}[X])^{3}+K_{BB}^{6}(K_{X}K_{t}[X])^{4}}{1+4K_{AB}^{3}(K_{X}K_{t}[X])+6K_{AB}^{4}K_{BB}(K_{X}K_{t}[X])^{2}+4K_{AB}^{3}K_{BB}^{3}(K_{X}K_{t}[X])^{3}+K_{BB}^{6}(K_{X}K_{t}[X])^{4}}}}$

Donde es la constante de asociación para X, es la relación de los estados B y A en ausencia de ligando ("transición"), y son las estabilidades relativas de pares de subunidades vecinas en relación con un par donde ambas subunidades están en el estado A (Tenga en cuenta que el documento de KNF en realidad presenta , el número de sitios ocupados, que aquí es 4 veces ). ${\displaystyle K_{X}}$ ${\displaystyle K_{t}}$ ${\displaystyle K_{AB}}$ ${\displaystyle K_{BB}}$ ${\displaystyle N_{s}}$ ${\displaystyle {\bar {Y}}}$

El modelo del MWC

Esquema de reacción del modelo Monod-Wyman-Changeux de una proteína formada por dos protómeros. El protómero puede existir en dos estados, cada uno con una afinidad diferente por el ligando. L es la relación de estados en ausencia de ligando, c es la relación de afinidades.

Diagrama de energía de un modelo Monod-Wyman-Changeux de una proteína formada por dos protómeros. La mayor afinidad del ligando por el estado R significa que este último se estabiliza preferentemente mediante la unión.

El modelo Monod-Wyman-Changeux (MWC) para transiciones alostéricas concertadas ^[13] fue un paso más allá al explorar la cooperatividad basada en la termodinámica y las conformaciones tridimensionales. Originalmente se formuló para proteínas oligoméricas con subunidades idénticas dispuestas simétricamente, cada una de las cuales tiene un sitio de unión del ligando. De acuerdo con este marco, dos (o más) estados conformacionales interconvertibles de una proteína alostérica coexisten en un equilibrio térmico. Los estados, a menudo denominados tenso (T) y relajado (R), difieren en afinidad por la molécula de ligando. La relación entre los dos estados está regulada por la unión de moléculas de ligando que estabiliza el estado de mayor afinidad. Es importante destacar que todas las subunidades de una molécula cambian de estado al mismo tiempo, un fenómeno conocido como "transición concertada".

La constante de isomerización alostérica L describe el equilibrio entre ambos estados cuando no hay una molécula de ligando unida: . Si L es muy grande, la mayor parte de la proteína existe en el estado T en ausencia de ligando. Si L es pequeña (cerca de uno), el estado R está casi tan poblado como el estado T. La relación de las constantes de disociación para el ligando de los estados T y R se describe mediante la constante c : . Si , ambos estados R y T tienen la misma afinidad por el ligando y el ligando no afecta la isomerización. El valor de c también indica cuánto cambia el equilibrio entre los estados T y R tras la unión del ligando: cuanto menor sea c , más se desplaza el equilibrio hacia el estado R después de una unión. Con , la ocupación fraccionaria se describe como: ${\displaystyle L={\frac {\left[T_{0}\right]}{\left[R_{0}\right]}}}$ ${\displaystyle c={\frac {K_{d}^{R}}{K_{d}^{T}}}}$ ${\displaystyle c=1}$ ${\displaystyle \alpha ={\frac {[X]}{K_{d}^{R}}}}$

${\displaystyle {\bar {Y}}={\frac {\alpha (1+\alpha )^{n-1}+Lc\alpha (1+c\alpha )^{n-1}}{(1+\alpha )^{n}+L(1+c\alpha )^{n}}}}$

El diagrama de Hill sigmoide de las proteínas alostéricas puede entonces analizarse como una transición progresiva del estado T (baja afinidad) al estado R (alta afinidad) a medida que aumenta la saturación. La pendiente del diagrama de Hill también depende de la saturación, con un valor máximo en el punto de inflexión. Las intersecciones entre las dos asíntotas y el eje y permiten determinar las afinidades de ambos estados para el ligando.

Diagrama de Hill de la función de enlace de MWC en rojo, del estado puro T y R en verde. A medida que la conformación cambia de T a R, también lo hace la función de enlace. Las intersecciones con el eje x proporcionan la constante de disociación aparente, así como las constantes de disociación microscópicas de los estados R y T.

En las proteínas, el cambio conformacional suele estar asociado con la actividad, o la actividad hacia objetivos específicos. Dicha actividad suele ser lo que es fisiológicamente relevante o lo que se mide experimentalmente. El grado de cambio conformacional se describe mediante la función de estado , que denota la fracción de proteína presente en el estado. Como ilustra el diagrama de energía, aumenta a medida que se unen más moléculas de ligando. La expresión para es: ${\displaystyle {\bar {R}}}$ ${\displaystyle R}$ ${\displaystyle {\bar {R}}}$ ${\displaystyle {\bar {R}}}$

${\displaystyle {\bar {R}}={\frac {(1+\alpha )^{n}}{(1+\alpha )^{n}+L(1+c\alpha )^{n}}}}$

Un aspecto crucial del modelo MWC es que las curvas para y no coinciden, ^[14] es decir, la saturación fraccional no es un indicador directo del estado conformacional (y, por lo tanto, de la actividad). Además, los grados de cooperatividad de la unión y la cooperatividad de la activación pueden ser muy diferentes: un caso extremo lo proporciona el motor de flagelos de las bacterias con un coeficiente de Hill de 1,7 para la unión y 10,3 para la activación. ^{[15] [16]} La supralinealidad de la respuesta a veces se denomina ultrasensibilidad . ${\displaystyle {\bar {Y}}}$ ${\displaystyle {\bar {R}}}$

Si una proteína alostérica se une a un objetivo que también tiene una mayor afinidad por el estado R, entonces la unión al objetivo estabiliza aún más el estado R, aumentando así la afinidad del ligando. Si, por otro lado, un objetivo se une preferentemente al estado T, entonces la unión al objetivo tendrá un efecto negativo en la afinidad del ligando. Estos objetivos se denominan moduladores alostéricos .

Desde su creación, el marco de trabajo de la MWC se ha ampliado y generalizado. Se han propuesto variaciones, por ejemplo, para atender a proteínas con más de dos estados, ^[17] proteínas que se unen a varios tipos de ligandos ^{[18] [19]} o varios tipos de moduladores alostéricos ^[19] y proteínas con subunidades no idénticas o sitios de unión de ligandos. ^[20]

Ejemplos

La lista de conjuntos moleculares que exhiben unión cooperativa de ligandos es muy grande, pero algunos ejemplos son particularmente notables por su interés histórico, sus propiedades inusuales o su importancia fisiológica.

Representación caricaturizada de la proteína hemoglobina en sus dos conformaciones: "tensa (T)" a la izquierda correspondiente a la forma desoxi (derivada de PDB id:11LFL) y "relajada (R)" a la derecha correspondiente a la forma oxi (derivada de PDB id:1LFT).

Como se describe en la sección histórica, el ejemplo más famoso de unión cooperativa es la hemoglobina . Su estructura cuaternaria, resuelta por Max Perutz mediante difracción de rayos X, ^[21] exhibe un tetraedro pseudosimétrico que lleva cuatro sitios de unión (hemos) para el oxígeno. Se han estudiado en gran detalle muchos otros conjuntos moleculares que exhiben unión cooperativa.

Enzimas multiméricas

La actividad de muchas enzimas está regulada por efectores alostéricos. Algunas de estas enzimas son multiméricas y tienen varios sitios de unión para los reguladores.

La treonina desaminasa fue una de las primeras enzimas que se sugirió que se comportaba como la hemoglobina ^[22] y se demostró que se unía a los ligandos de manera cooperativa. ^[23] Más tarde se demostró que era una proteína tetramérica. ^[24]

Otra enzima que se ha sugerido tempranamente que se une a los ligandos de forma cooperativa es la aspartato trans-carbamilasa . ^[25] Aunque los modelos iniciales eran consistentes con cuatro sitios de unión, ^[26] William Lipscomb y sus colegas demostraron posteriormente que su estructura era hexamérica . ^[27]

Canales iónicos

La mayoría de los canales iónicos están formados por varios monómeros o dominios idénticos o pseudoidénticos, dispuestos simétricamente en las membranas biológicas. Varias clases de estos canales cuya apertura está regulada por ligandos muestran una unión cooperativa de estos ligandos.

Ya en 1967 ^[28] (cuando todavía se desconocía la naturaleza exacta de dichos canales) se sugirió que los receptores nicotínicos de acetilcolina se unían a la acetilcolina de manera cooperativa debido a la existencia de varios sitios de unión. La purificación del receptor ^[29] y su caracterización demostraron una estructura pentamérica con sitios de unión ubicados en las interfases entre subunidades, confirmada por la estructura del dominio de unión del receptor. ^[30]

Los receptores de trifosfato de inositol (IP3) forman otra clase de canales iónicos regulados por ligando que exhiben unión cooperativa. ^[31] La estructura de esos receptores muestra cuatro sitios de unión de IP3 dispuestos simétricamente. ^[32]

Moléculas multisitio

Aunque la mayoría de las proteínas que muestran unión cooperativa son complejos multiméricos de subunidades homólogas, algunas proteínas tienen varios sitios de unión para el mismo ligando en el mismo polipéptido. Un ejemplo de ello es la calmodulina . Una molécula de calmodulina se une a cuatro iones de calcio de forma cooperativa. ^[33] Su estructura presenta cuatro dominios EF-hand , ^[34] cada uno de los cuales se une a un ion de calcio. La molécula no muestra una estructura cuadrada o tetraédrica, sino que está formada por dos lóbulos, cada uno de los cuales lleva dos dominios EF-hand.

Representación gráfica de la proteína calmodulina en sus dos conformaciones: "cerrada" a la izquierda (derivada de PDB id: 1CFD) y "abierta" a la derecha (derivada de PDB id: 3CLN). La conformación abierta se representa unida a 4 iones de calcio (esferas naranjas).

Factores de transcripción

También se ha demostrado la unión cooperativa de proteínas a ácidos nucleicos. Un ejemplo clásico es la unión del represor del fago lambda a sus operadores, que se produce de forma cooperativa. ^{[35] [36]} Otros ejemplos de factores de transcripción muestran cooperatividad positiva al unirse a su diana, como el represor de las bombas TtgABC ^[37] (n=1,6), así como la cooperatividad condicional mostrada por los factores de transcripción HOXA11 y FOXO1 . ^[38]

Por el contrario, también se documentaron ejemplos de cooperatividad negativa para la unión de factores de transcripción, como para el represor homodimérico del operón hidroxilasa del citocromo P450cam de Pseudomonas putida ^[39] (n = 0,56).

Propagación conformacional y cooperatividad de enlace

Desde el principio, se ha argumentado que algunas proteínas, especialmente aquellas que constan de muchas subunidades, podrían estar reguladas por un mecanismo MWC generalizado, en el que la transición entre el estado R y T no está necesariamente sincronizada en toda la proteína. ^[40] En 1969, Wyman ^[41] propuso un modelo de este tipo con "conformaciones mixtas" (es decir, algunos protómeros en el estado R, algunos en el estado T) para las proteínas respiratorias en invertebrados.

Siguiendo una idea similar, el modelo de propagación conformacional de Duke y sus colegas ^[42] incluye tanto el modelo KNF como el modelo MWC como casos especiales. En este modelo, una subunidad no cambia automáticamente de conformación al unirse al ligando (como en el modelo KNF), ni todas las subunidades en un complejo cambian de conformación juntas (como en el modelo MWC). Los cambios conformacionales son estocásticos y la probabilidad de que una subunidad cambie de estado depende de si está o no unida al ligando y del estado conformacional de las subunidades vecinas. Por lo tanto, los estados conformacionales pueden "propagarse" por todo el complejo.

Impacto de los componentes anteriores y posteriores en la ultrasensibilidad del módulo

En una célula viva, los módulos ultrasensibles están integrados en una red más grande con componentes ascendentes y descendentes. Estos componentes pueden limitar el rango de entradas que recibirá el módulo, así como el rango de salidas del módulo que la red podrá detectar. ^[43] La sensibilidad de un sistema modular se ve afectada por estas restricciones. Las limitaciones de rango dinámico impuestas por los componentes descendentes pueden producir sensibilidades efectivas mucho mayores que las del módulo original cuando se los considera de forma aislada.

Referencias

Este artículo fue adaptado de la siguiente fuente bajo licencia CC BY 4.0 (2013) (informes de los revisores): Melanie I Stefan; Nicolas Le Novère (2013). "Cooperative binding". PLOS Computational Biology . 9 (6): e1003106. doi : 10.1371/JOURNAL.PCBI.1003106 . ISSN  1553-734X. PMC  3699289 . PMID  23843752. Wikidata  Q21045427.

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