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Progeria

La progeria es un tipo específico de síndrome progeroide , también conocido como síndrome de Hutchinson-Gilford o síndrome progeroide de Hutchinson-Gilford (HGPS). [8] Una mutación de un solo gen es responsable de causar progeria. El gen afectado , conocido como lamina A ( LMNA ), produce una proteína necesaria para mantener unido el núcleo celular . Cuando este gen muta, se produce una forma anormal de la proteína lamina A llamada progerina . Los síndromes progeroides son un grupo de enfermedades que hacen que las personas envejezcan más rápido de lo normal, lo que hace que parezcan mayores de lo que realmente son. Las personas que nacen con progeria suelen vivir hasta mediados o finales de la adolescencia o principios de los veinte. [9] [10] Las complicaciones cardiovasculares graves suelen desarrollarse en la pubertad , y más tarde resultan en la muerte.

Signos y síntomas

Progeria en un varón de 19 años (izquierda), comparado con un varón de la misma edad sin la enfermedad (derecha)

La mayoría de los niños con progeria parecen normales al nacer y durante la primera infancia. [11] Los niños con progeria suelen desarrollar los primeros síntomas durante los primeros meses de vida. Los primeros síntomas pueden incluir retraso en el crecimiento y una afección cutánea localizada similar a la esclerodermia . A medida que el niño crece más allá de la infancia, se hacen evidentes otras afecciones, generalmente alrededor de los 18 a 24 meses. El crecimiento limitado, la alopecia (pérdida de cabello) en todo el cuerpo y una apariencia distintiva (una cara pequeña con una mandíbula poco profunda y hundida y una nariz apretada) son características de la progeria. [5]

Los signos y síntomas de esta enfermedad progresiva tienden a hacerse más marcados a medida que el niño crece. Más tarde, la afección causa piel arrugada, insuficiencia renal, pérdida de la vista, aterosclerosis y otros problemas cardiovasculares . [12] La esclerodermia, un endurecimiento y tirantez de la piel del tronco y las extremidades del cuerpo, es frecuente. Las personas a las que se les diagnostica este trastorno suelen tener cuerpos pequeños y frágiles, como los de los adultos mayores. La cabeza suele ser grande en relación con el cuerpo, con una cara estrecha y arrugada y una nariz aguileña. Se notan las venas prominentes del cuero cabelludo (que se hacen más obvias por la alopecia), así como los ojos prominentes. La degeneración musculoesquelética causa pérdida de grasa corporal y músculo, articulaciones rígidas, dislocaciones de cadera y otros síntomas generalmente ausentes en la población no anciana. Los individuos suelen conservar la función mental y motora típica. [ cita requerida ]

Fisiopatología

El síndrome progeroide de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno genético autosómico dominante extremadamente raro en el que los síntomas que se asemejan a los del envejecimiento se manifiestan a una edad temprana. [8] Su aparición suele ser el resultado de una mutación esporádica de la línea germinal ; aunque el HGPS es genéticamente dominante, las personas rara vez viven lo suficiente para tener hijos, lo que les impide transmitir el trastorno de manera hereditaria . [13]

Análisis ultraestructural de la envoltura nuclear en fibroblastos de un sujeto con HGPS. La imagen de microscopio electrónico de transmisión de bajo aumento de un núcleo del pasaje 10 PT001 mostró varias hernias (a). Dos imágenes de mayor aumento del mismo núcleo en sitios de vesículas (b y c) mostraron una aposición cercana de la cromatina a la envoltura nuclear. En a, b y c, el núcleo está a la izquierda. Las barras de escala corresponden a 2 μm en el panel a y a 500 nm en los paneles b y c.

El HGPS es causado por mutaciones que debilitan la estructura del núcleo celular, dificultando la división celular normal. La marca de histona H4K20me3 está involucrada y es causada por mutaciones de novo que ocurren en un gen que codifica la lamina A. La lamina A se produce pero no se procesa adecuadamente. Este procesamiento deficiente crea una morfología nuclear anormal y una heterocromatina desorganizada . Los pacientes tampoco tienen una reparación adecuada del ADN y también tienen una mayor inestabilidad genómica. [14]

En condiciones normales, el gen LMNA codifica una proteína estructural llamada prelamina A, que sufre una serie de pasos de procesamiento antes de alcanzar su forma final, llamada lamina A. [15] La prelamina A contiene un "CAAX" donde C es una cisteína, A un aminoácido alifático y X cualquier aminoácido. Este motivo en los extremos carboxilo-terminales de las proteínas desencadena tres modificaciones enzimáticas secuenciales. En primer lugar, la proteína farnesiltransferasa cataliza la adición de una fracción farnesilo a la cisteína. En segundo lugar, una endoproteasa que reconoce la proteína farnesilada cataliza la escisión del enlace peptídico entre la cisteína y -aaX. En el tercer paso, la isoprenilcisteína carboxil metiltransferasa cataliza la metilación de la farnesil cisteína carboxilo-terminal. La proteína farnesilada y metilada se transporta a través de un poro nuclear al interior del núcleo . Una vez en el núcleo, la proteína es escindida por una proteasa llamada metalopeptidasa de zinc STE24 ( ZMPSTE24 ), que elimina los últimos 15 aminoácidos, que incluyen la cisteína farnesilada. Después de la escisión por la proteasa, la prelamina A se denomina lámina A. En la mayoría de las células de mamíferos, la lámina A, junto con la lámina B1, la lámina B2 y la lámina C, forman la lámina nuclear , que proporciona forma y estabilidad a la envoltura nuclear interna. [ cita requerida ]

Antes de finales del siglo XX, la investigación sobre la progeria arrojó muy poca información sobre el síndrome. En 2003, se descubrió que la causa de la progeria era una mutación puntual en la posición 1824 del gen LMNA , que reemplaza una citosina por timina. [16] Esta mutación crea un sitio de empalme críptico 5' dentro del exón 11, lo que resulta en una transcripción de ARNm más corta de lo normal. Cuando este ARNm más corto se traduce en proteína, produce una variante anormal de la proteína prelamina A, conocida como progerina . El grupo farnesilo de la progerina no se puede eliminar porque falta el sitio de escisión ZMPSTE24 de la progerina, por lo que la proteína anormal está permanentemente unida al borde nuclear. Un resultado es que la lámina nuclear no proporciona a la envoltura nuclear suficiente soporte estructural, lo que hace que adopte una forma anormal. [17] Dado que el soporte que normalmente proporciona la lámina nuclear es necesario para la organización de la cromatina durante la mitosis , el debilitamiento de la lámina nuclear limita la capacidad de la célula para dividirse. [18] Sin embargo, es poco probable que la división celular defectuosa sea el defecto principal que conduce a la progeria, en particular porque los niños se desarrollan normalmente sin ningún signo de enfermedad hasta aproximadamente un año de edad. Las variantes de prelamina A farnesilada también conducen a una reparación defectuosa del ADN, que puede desempeñar un papel en el desarrollo de la progeria. [19] La expresión de progerina también conduce a defectos en el establecimiento de la polaridad celular de los fibroblastos, que también se observa en el envejecimiento fisiológico. [20]

Hasta la fecha, se conocen más de 1.400 SNP en el gen LMNA . [21] Pueden manifestarse como cambios en el ARNm, empalme o secuencia de aminoácidos de proteínas (por ejemplo, Arg471Cys, [22] Arg482Gln, [23] Arg527Leu, [24] Arg527Cys, [25] y Ala529Val). [26] La progerina también puede desempeñar un papel en el envejecimiento humano normal, ya que su producción se activa en células senescentes típicas. [18] A diferencia de otras " enfermedades de envejecimiento acelerado ", como el síndrome de Werner , el síndrome de Cockayne o el xeroderma pigmentoso , la progeria puede no estar causada directamente por una reparación defectuosa del ADN . Cada una de estas enfermedades causa cambios en unos pocos aspectos específicos del envejecimiento, pero nunca en todos los aspectos a la vez, por lo que a menudo se las llama "progerias segmentarias". [27]

Un informe de 2003 en Nature [28] decía que la progeria puede ser un rasgo dominante de novo . Se desarrolla durante la división celular en un cigoto recién concebido o en los gametos de uno de los padres. Es causada por mutaciones en el gen LMNA ( proteína lamina A ) en el cromosoma 1 ; la forma mutada de lamina A se conoce comúnmente como progerina. Una de las autoras, Leslie Gordon, era una médica que no sabía nada sobre la progeria hasta que su propio hijo, Sam , fue diagnosticado a los 22 meses. Gordon y su esposo, el pediatra Scott Berns, fundaron la Fundación de Investigación de Progeria. [29]

Un paciente masculino de 22 años (arriba) y una paciente femenina de 40 años (abajo), ambos con progeria atípica.

Un subconjunto de pacientes con progeria con mutaciones heterocigotas de LMNA han presentado una forma atípica de la enfermedad, en la que los síntomas iniciales no se desarrollan hasta finales de la infancia o principios de la adolescencia. Estos pacientes han tenido una esperanza de vida más larga que aquellos con progeria de inicio típico. [11] Esta forma atípica es extremadamente rara, y las presentaciones de la enfermedad varían entre pacientes incluso con la misma mutación. [30] El fenotipo general de los casos atípicos es consistente con la progeria típica, pero otros factores (gravedad, inicio y esperanza de vida) varían en la presentación. [31]

Lámina A

La lámina A es un componente importante de un armazón proteico en el borde interno del núcleo llamado lámina nuclear que ayuda a organizar procesos nucleares como la síntesis de ARN y ADN . [ cita requerida ]

La prelamina A contiene una caja CAAX en el extremo C de la proteína (donde C es una cisteína y A es cualquier aminoácido alifático ). Esto garantiza que la cisteína esté farnesilada y permite que la prelamina A se una a las membranas , específicamente a la membrana nuclear. Una vez que la prelamina A se ha localizado en la membrana nuclear de la célula, los aminoácidos del extremo C, incluida la cisteína farnesilada, son escindidos por una proteasa específica. La proteína resultante, ahora lamina A, ya no está unida a la membrana y realiza funciones dentro del núcleo. [ cita requerida ]

En la HGPS, el sitio de reconocimiento que la enzima requiere para la escisión de la prelamina A a lamina A está mutado. La lamina A no se puede producir y la prelamina A se acumula en la membrana nuclear, causando una ampolla nuclear característica . [32] Esto da lugar a los síntomas de la progeria, aunque no se conoce la relación entre el núcleo deformado y los síntomas.

Un estudio que comparó células de pacientes con HGPS con células de la piel de sujetos humanos normales jóvenes y mayores encontró defectos similares en las células de HGPS y de ancianos, incluyendo la regulación negativa de ciertas proteínas nucleares, aumento del daño del ADN y desmetilación de la histona , lo que lleva a una reducción de la heterocromatina . [33] Los nematodos a lo largo de su vida muestran cambios progresivos en la lámina comparables a los de HGPS en todas las células excepto neuronas y gametos . [34] Estos estudios sugieren que los defectos de la lámina A están asociados con el envejecimiento normal . [33] [35]

Mitocondrias

La presencia de progerina también conduce a la acumulación de mitocondrias disfuncionales dentro de la célula. Estas mitocondrias se caracterizan por una morfología hinchada, causada por una condensación de mtADN y TFAM en las mitocondrias, que es impulsada por una disfunción mitocondrial grave (bajo potencial de membrana mitocondrial, baja producción de ATP , baja capacidad respiratoria y alta producción de ROS ). [36] [37] [38] Por lo tanto, contribuye sustancialmente al fenotipo de senescencia. Aunque la explicación de esta acumulación de mitocondrias defectuosas en la progeria está a punto de dilucidarse, se ha propuesto que la baja expresión de PGC1-α [36] [37] [39] (importante para la biogénesis, el mantenimiento y la función mitocondrial ) junto con el bajo nivel de proteína LAMP2 y el número de lisosomas (ambos importantes para la mitofagia : la vía de degradación de mitocondrias defectuosas), [36] podrían estar implicados.

Diagnóstico

Se producen cambios en la piel, crecimiento anormal y pérdida de cabello. Estos síntomas normalmente comienzan a aparecer alrededor del año de edad. Una prueba genética para detectar mutaciones en LMNA puede confirmar el diagnóstico de progeria. [40] [41] Antes de la aparición de la prueba genética, era común el diagnóstico erróneo. [41]

Diagnóstico diferencial

Otros síndromes con síntomas similares (síndromes progeroides no laminopatía ) incluyen: [42]

Tratamiento

En noviembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó el lonafarnib , que ayuda a prevenir la acumulación de progerina defectuosa y proteínas similares. [43] Un ensayo clínico realizado en 2018 apunta a tasas de mortalidad significativamente más bajas (tratamiento con lonafarnib solo en comparación con ningún tratamiento (3,7 % frente a 33,3 %)) en un período de seguimiento posterior al ensayo medio de 2,2 años. [44] El fármaco, que tiene el estatus de medicamento huérfano y un vale de revisión prioritaria de enfermedades pediátricas, se toma dos veces al día en forma de cápsulas y puede costar 650 000 dólares estadounidenses al año, lo que lo hace prohibitivo para la gran mayoría de las familias. No está claro cómo lo cubrirá el seguro médico en los Estados Unidos. Los efectos secundarios comunes del fármaco incluyen "náuseas, vómitos, diarrea, infecciones, disminución del apetito y fatiga". [13]

Otras opciones de tratamiento se han centrado en reducir las complicaciones (como la enfermedad cardiovascular ) con cirugía de bypass de la arteria coronaria y ácido acetilsalicílico en dosis bajas . [45] Se ha intentado el tratamiento con hormona de crecimiento . [46] También se ha intentado el uso de morfolinos en ratones y cultivos celulares para reducir la producción de progerina. Se utilizaron oligonucleótidos antisentido de morfolino dirigidos específicamente contra la unión del exón 11-exón 12 mutado en los pre-ARNm mutados. [47]

Se ha propuesto un tipo de fármaco anticancerígeno, los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI), pero su uso se ha limitado principalmente a modelos animales . [48] Un ensayo clínico de fase II utilizando el FTI lonafarnib comenzó en mayo de 2007. [49] En estudios sobre las células, otro fármaco anticancerígeno, la rapamicina , provocó la eliminación de progerina de la membrana nuclear a través de la autofagia . [17] [50] Se ha demostrado que la pravastatina y el zoledronato son fármacos eficaces cuando se trata del bloqueo de la producción del grupo farnesilo. [ cita requerida ]

Los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) son fármacos que inhiben la actividad de una enzima necesaria para crear un enlace entre las proteínas progerinas y los grupos farnesilo. Este enlace genera la unión permanente de la progerina al borde nuclear. En la progeria, puede producirse daño celular porque se produce esa unión y el núcleo no está en un estado normal. El lonafarnib es un FTI, lo que significa que puede evitar este enlace, por lo que la progerina no puede permanecer unida al borde del núcleo y ahora tiene un estado más normal. [ cita requerida ]

Los estudios de sirolimus , un inhibidor de mTOR , demuestran que puede minimizar los efectos fenotípicos de los fibroblastos de progeria. Otras consecuencias observadas de su uso son la abolición de la formación de vesículas nucleares , la degradación de la progerina en las células afectadas y la reducción de la formación de agregados insolubles de progerina. Estos resultados se han observado solo in vitro y no son los resultados de ningún ensayo clínico, aunque se cree que el tratamiento podría beneficiar a los pacientes con HGPS. [17]

Recientemente, se ha demostrado que la proteína CRM1 (un componente clave de la maquinaria de exportación nuclear en mamíferos) está sobreexpresada en células HGPS, lo que conduce a la localización anormal de proteínas que contienen NES desde el núcleo hasta el citoplasma. [51] Además, la inhibición de CRM1 en HGPS alivia el fenotipo asociado a la senescencia [51] así como la función mitocondrial (un determinante importante en la senescencia ) y el contenido lisosómico . [36] Estos resultados están bajo validación in vivo con selinexor (un inhibidor de CRM1 más adecuado para uso humano [52] ).

Pronóstico

Como no existe cura conocida, la esperanza de vida de las personas con progeria es de 15 años, a partir de 2024. [53] Al menos el 90 por ciento de los pacientes mueren por complicaciones de la aterosclerosis, como ataque cardíaco o accidente cerebrovascular. [54]

El desarrollo mental no se ve afectado negativamente; de ​​hecho, la inteligencia tiende a ser promedio o superior a la media. [55] Con respecto a las características del envejecimiento que la progeria parece manifestar, el desarrollo de los síntomas es comparable al envejecimiento a un ritmo ocho a diez veces más rápido que lo normal. Con respecto a los que la progeria no presenta, los pacientes no muestran neurodegeneración ni predisposición al cáncer . Tampoco desarrollan afecciones que se asocian comúnmente con la acumulación de daño, como cataratas (causadas por la exposición a los rayos UV) y osteoartritis . [40]

Aunque puede que no haya tratamientos exitosos para la progeria en sí, hay tratamientos para los problemas que causa, como problemas artríticos, respiratorios y cardiovasculares, y recientes avances médicos permitieron que un paciente viviera hasta los 28 años. [56] Las personas con progeria tienen un desarrollo reproductivo normal y hay casos conocidos de mujeres con progeria que dieron a luz a hijos sanos. [57]

Epidemiología

Un estudio de los Países Bajos ha demostrado una incidencia de 1 en 20 millones de nacimientos. [58] Según la Fundación de Investigación de Progeria, a septiembre de 2020, hay 179 casos conocidos en el mundo, en 53 países; 18 de los casos se identificaron en los Estados Unidos. [59] [13] Se han reportado cientos de casos en la historia médica desde 1886. [60] [61] [62] Sin embargo, la Fundación de Investigación de Progeria cree que puede haber hasta 150 casos sin diagnosticar en todo el mundo. [63]

Sólo ha habido dos casos en los que se sabía que una persona sana era portadora de la mutación LMNA que causa progeria. [64] Una familia de la India tenía cuatro de seis hijos con progeria. [65]

Investigación

Modelo de ratón

Existe un modelo murino de progeria, aunque en el ratón, la prelamina A del LMNA no está mutada. En cambio, falta ZMPSTE24 , la proteasa específica que se requiere para eliminar el extremo C de la prelamina A. Ambos casos dan como resultado la acumulación de prelamina A farnesilada en la membrana nuclear y la formación característica de vesículas en el LMNA nuclear.

En 2020, se utilizó la edición BASE en un modelo de ratón para apuntar a la mutación del gen LMNA que causa la proteína progerina en lugar de la Lamin A saludable [66] [67], mientras que en 2023 un estudio diseñó un péptido que impedía que la progerina se uniera a BubR1 [68], que se sabe que regula el envejecimiento en ratones. [69]

Reparación del ADN

La reparación de las roturas de doble cadena de ADN puede ocurrir mediante cualquiera de dos procesos, unión de extremos no homólogos (NHEJ) o recombinación homóloga (HR). Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen papeles clave en NHEJ y HR. [70] Las células de ratón deficientes para la maduración de prelamina A muestran un mayor daño del ADN y aberraciones cromosómicas y tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. [19] En la progeria, la incapacidad de reparar adecuadamente los daños del ADN debido a la lámina de tipo A defectuosa puede causar aspectos del envejecimiento prematuro [71] (ver también la teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

Análisis del reloj epigenético del HGPS humano

Las muestras de fibroblastos de niños con síndrome de progeria exhiben efectos de envejecimiento epigenético acelerado según el reloj epigenético para muestras de piel y sangre. [72]

Historia

La progeria fue descrita por primera vez en 1886 por Jonathan Hutchinson . [73] También fue descrita de forma independiente en 1897 por Hastings Gilford . [74] La afección fue posteriormente denominada síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Los científicos están interesados ​​en la progeria en parte porque podría revelar pistas sobre el proceso normal de envejecimiento. [75] [64] [76]

Etimología

La palabra progeria proviene de las palabras griegas pro (πρό) 'antes, prematuro', y gēras (γῆρας), ' vejez '. [77]

Sociedad y cultura

Casos notables

Yan Hui , un estudiante de Confucio , envejeció rápidamente y murió a una edad temprana, apareciendo como un anciano a finales de sus 20 años. Puede ser uno de los primeros ejemplos potenciales de progeria en la historia. [78] [ verificación fallida ] En 1987, Mickey Hays , de quince años , que tenía progeria, apareció junto con Jack Elam en el documental I Am Not a Freak . [79] Elam y Hays se conocieron durante el rodaje de la película de 1986 The Aurora Encounter , [80] en la que Hays fue elegido para interpretar a un extraterrestre. La amistad que se desarrolló duró hasta que Hays murió en 1992, en su vigésimo cumpleaños. Elam dijo: "Sabes que he conocido a mucha gente, pero nunca he conocido a nadie que se acercara a mí como Mickey". [ Esta cita necesita una cita ]

Harold Kushner , quien entre otras cosas escribió el libro When Bad Things Happen to Good People , tuvo un hijo, Aaron, quien murió a la edad de 14 años en 1977 de progeria. [81] Margaret Casey, una mujer de 29 años con progeria que entonces se creía que era la sobreviviente de mayor edad de la enfermedad del envejecimiento prematuro, murió el domingo 26 de mayo de 1985. Casey, una artista independiente, fue ingresada en el Hospital Yale-New Haven la noche del 25 de mayo con problemas respiratorios, lo que provocó su muerte. [82] Sam Berns fue un activista estadounidense con la enfermedad. Fue el tema del documental de HBO Life According to Sam . Berns también dio una charla TEDx titulada "Mi filosofía para una vida feliz" el 13 de diciembre de 2013. [83]

Hayley Okines fue una paciente inglesa con progeria que difundió la conciencia sobre la enfermedad. [84] Leon Botha , el pintor y DJ sudafricano conocido, entre otras cosas, por su trabajo con el dúo de hip-hop Die Antwoord , vivió con progeria. [85] Murió en 2011, a los 26 años. Se cree que Tiffany Wedekind de Columbus, Ohio, es la sobreviviente de progeria de mayor edad a los 44 años en septiembre de 2022. [86] Alexandra Peraut es una niña catalana con progeria; ha inspirado el libro Una nena entre vint milions ('Una niña en 20 millones'), un libro infantil para explicar la progeria a los jóvenes. [87] [88] Adalia Rose Williams, nacida el 10 de diciembre de 2006, fue una niña estadounidense con progeria, que fue una notable YouTuber y vlogger que compartió su vida cotidiana en las redes sociales. Murió el 12 de enero de 2022, a la edad de 15 años. [89]

Amy Foose, nacida el 12 de septiembre de 1969, fue una niña estadounidense con progeria, que murió a la edad de 16 años el 19 de diciembre de 1985. [90] Hermana del diseñador de automóviles, artista y estrella de televisión estadounidense, Chip Foose , quien inició una fundación en su nombre llamada Amy's Depot. [91] La Progeria Research Foundation otorga el Premio Amy cada pocos años, en honor a Amy. [92]

Sammy Basso , nacido el 1 de diciembre de 1995, fue un biólogo, activista y escritor italiano que estudió la progeria e hizo campaña para crear conciencia sobre la enfermedad, murió a la edad de 28 años el 5 de octubre de 2024. En el momento de su muerte era el sobreviviente más longevo de la condición. [93] [94]

Referencias

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Fuentes

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Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Progeria .