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Prelamina-A/C

La prelamina-A/C , o lamina A/C, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen LMNA . [5] [6] [7] Lamina A/C pertenece a la familia de proteínas laminas .

Función

Biogénesis de la lámina A en células normales y falla en la generación de lámina A madura en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford .

[8]

En el contexto de la deficiencia de ZMPSTE24 , el paso final del procesamiento de la lámina no ocurre, lo que resulta en una acumulación de farnesil-prelamina A. En el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford , una deleción de 50 aminoácidos en la prelamina A (aminoácidos 607-656) elimina el sitio para la segunda escisión endoproteolítica. En consecuencia, no se forma lamina A madura y una prelamina A mutante farnesilada (progerina) se acumula en las células. [9] La lámina nuclear consiste en una matriz bidimensional de proteínas ubicadas junto a la membrana nuclear interna . La familia de proteínas de la lámina compone la matriz y está altamente conservada en la evolución. Durante la mitosis , la matriz de la lámina se desmonta reversiblemente a medida que las proteínas de la lámina se fosforilan . Se cree que las proteínas de la lámina están involucradas en la estabilidad nuclear, la estructura de la cromatina y la expresión genética. Las láminas de vertebrados constan de dos tipos, A y B. A través del empalme alterno , este gen codifica tres isoformas de láminas de tipo A. [10]

Al principio de la mitosis, el factor promotor de la maduración (abreviado MPF, también llamado factor promotor de la mitosis o factor promotor de la fase M) fosforila residuos de serina específicos en las tres láminas nucleares, lo que provoca la despolimerización de los filamentos intermedios de las láminas. Los dímeros de lamina B fosforilados permanecen asociados a la membrana nuclear a través de su anclaje de isoprenilo . La lamina A se dirige a la membrana nuclear mediante un grupo isoprenilo, pero se escinde poco después de llegar a la membrana. Permanece asociada a la membrana a través de interacciones proteína-proteína de sí misma y otras proteínas asociadas a la membrana, como TOR1AIP1 (LAP1). La despolimerización de las láminas nucleares conduce a la desintegración de la envoltura nuclear. Los experimentos de transfección demuestran que la fosforilación de la lámina A humana es necesaria para la despolimerización de la lámina y, por lo tanto, para el desmontaje de la envoltura nuclear, que normalmente ocurre al principio de la mitosis.

Importancia clínica

Forma salvaje (izquierda) y mutada (derecha) del pliegue Ig de la lámina A (LMNA, PDB: 1IFR). Normalmente, la arginina 527 (azul) forma un puente salino con el glutamato 537 (magenta), pero la sustitución R527L da como resultado la ruptura de esta interacción (la leucina es demasiado corta para alcanzar el glutamato). Los modelos se presentan en representación superficial (arriba) y en caricatura (abajo). [11]

Las mutaciones en el gen LMNA están asociadas con varias enfermedades, incluyendo distrofia muscular de Emery-Dreifuss , lipodistrofia parcial familiar , distrofia muscular de cinturas , miocardiopatía dilatada , enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y dermopatía restrictiva . Una versión truncada de la lámina A, comúnmente conocida como progerina , causa el síndrome de Hutchinson-Gilford-Progeria . [12] [13] Hasta la fecha se conocen más de 1.400 SNP [1]. Pueden manifestarse en cambios en el ARNm, empalme o nivel de proteína (por ejemplo, Arg471Cys, [14] Arg482Gln, [15] Arg527Leu, [16] Arg527Cys, [17] Ala529Val [18] ).

Daño del ADN

Los daños en la doble cadena de ADN se pueden reparar mediante recombinación homóloga (HR) o unión de extremos no homólogos (NHEJ). LMNA promueve la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen papeles clave en HR y NHEJ. [19] [20] Las células de ratón que son deficientes para la maduración de prelamina A tienen mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas, y muestran mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. [21] En la progeria , la insuficiencia de la reparación del ADN, debido a LMNA defectuoso, puede causar características de envejecimiento prematuro (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

Interacciones

Se ha demostrado que LMNA interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000160789 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028063 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Lin F, Worman HJ (1993). "Organización estructural del gen humano que codifica la lámina nuclear A y la lámina nuclear C". J Biol Chem . 268 (22): 16321–16326. doi : 10.1016/S0021-9258(19)85424-8 . PMID  8344919.
  6. ^ Kamat AK, Rocchi M, Smith DI, Miller OJ (marzo de 1993). "Gen de lamin A/C y un mapa de secuencias relacionadas con los cromosomas humanos 1q12.1-q23 y 10". Somat. Cell Mol. Genet . 19 (2): 203–8. doi :10.1007/BF01233534. PMID  8511676. S2CID  32913788.
  7. ^ Wydner KL, McNeil JA, Lin F, Worman HJ, Lawrence JB (marzo de 1996). "Asignación cromosómica de los genes de la proteína de la envoltura nuclear humana LMNA, LMNB1 y LBR mediante hibridación in situ con fluorescencia". Genómica . 32 (3): 474–8. doi : 10.1006/geno.1996.0146 . PMID  8838815.
  8. ^ Buxboim A, Swift J, Irianto J, Spinler KR, Dingal PC, Athirasala A, Kao YR, Cho S, Harada T, Shin JW, Discher DE (2014). "La elasticidad de la matriz regula la fosforilación y el recambio de lamina-A,C con retroalimentación a actomiosina". Current Biology . 24 (16): 1909–17. Bibcode :2014CBio...24.1909B. doi :10.1016/j.cub.2014.07.001. PMC 4373646 . PMID  25127216. 
  9. ^ Coutinho HD, Falcão-Silva VS, Gonçalves GF, da Nóbrega RB (2009). "Envejecimiento molecular en síndromes progeroides: síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford como modelo". Envejecimiento inmunológico . 6 : 4. doi : 10.1186/1742-4933-6-4 . PMC 2674425 . PMID  19379495. 
  10. ^ "Entrez Gene: LMNA lamin A / C".
  11. ^ Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M (2012). "Una nueva mutación homocigótica de p.Arg527Leu LMNA en dos familias egipcias no relacionadas provoca displasia mandibuloacral superpuesta y síndrome de progeria". Eur J Hum Genet . 20 (11): 1134–40. doi :10.1038/ejhg.2012.77. PMC 3476705 . PMID  22549407. 
  12. ^ Capell BC, Collins FS (diciembre de 2006). "Laminopatías humanas: núcleos genéticamente alterados". Nat. Rev. Genet . 7 (12): 940–52. doi :10.1038/nrg1906. PMID  17139325. S2CID  13438737.
  13. ^ Rankin J, Ellard S (octubre de 2006). "Las laminopatías: una revisión clínica". Clin. Genet . 70 (4): 261–74. doi :10.1111/j.1399-0004.2006.00677.x. PMID  16965317. S2CID  7234475.
  14. ^ Zirn B, Kress W, Grimm T, Berthold LD, Neubauer B, Kuchelmeister K, Müller U, Hahn A (2008). "Asociación de la mutación homocigótica LMNA R471C con un nuevo fenotipo: displasia mandibuloacral, progeria y distrofia muscular de columna rígida". Am J Med Genet A . 146A (8): 1049–1054. doi :10.1002/ajmg.a.32259. PMID  18348272. S2CID  205309256.
  15. ^ Cao H, Hegele RA (2002). "Mutación R482Q de la lámina nuclear A/C en familias canadienses con lipodistrofia parcial familiar de tipo Dunnigan". Hum. Mol. Genet . 9 (1): 109–12. doi : 10.1093/hmg/9.1.109 . PMID  10587585.
  16. ^ Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M (2012). "Una nueva mutación homocigótica de p.Arg527Leu LMNA en dos familias egipcias no relacionadas provoca displasia mandibuloacral superpuesta y síndrome de progeria". Eur J Hum Genet . 20 (11): 1134–40. doi :10.1038/ejhg.2012.77. PMC 3476705 . PMID  22549407. 
  17. ^ Agarwal AK, Kazachkova I, Ten S, Garg A (2008). "Lipodistrofia y progeria asociadas a displasia mandibuloacral grave en una niña con una nueva mutación homocigótica Arg527Cys LMNA". J Clin Endocrinol Metab . 93 (12): 4617–4623. doi :10.1210/jc.2008-0123. PMC 2626450 . PMID  18796515. 
  18. ^ Garg A, Cogulu O, Ozkinay F, Onay H, Agarwal AK (2005). "Una nueva mutación homocigótica Ala529Val LMNA en pacientes turcos con displasia mandibuloacral". J. Clin. Endocrinol. Metab . 90 (9): 5259–64. doi : 10.1210/jc.2004-2560 . PMID  15998779.
  19. ^ Redwood AB, Perkins SM, Vanderwaal RP, Feng Z, Biehl KJ, Gonzalez-Suarez I, Morgado-Palacin L, Shi W, Sage J, Roti-Roti JL, Stewart CL, Zhang J, Gonzalo S (2011). "Un papel dual para las láminas de tipo A en la reparación de roturas de doble cadena del ADN". Cell Cycle . 10 (15): 2549–60. doi :10.4161/cc.10.15.16531. PMC 3180193 . PMID  21701264. 
  20. ^ Gonzalo S, Kreienkamp R (2015). "Defectos en la reparación del ADN e inestabilidad del genoma en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford". Curr. Opin. Cell Biol . 34 : 75–83. doi :10.1016/j.ceb.2015.05.007. PMC 4522337. PMID  26079711 . 
  21. ^ Liu B, Wang J, Chan KM, Tjia WM, Deng W, Guan X, Huang JD, Li KM, Chau PY, Chen DJ, Pei D, Pendas AM, Cadiñanos J, López-Otín C, Tse HF, Hutchison C, Chen J, Cao Y, Cheah KS, Tryggvason K, Zhou Z (2005). "Inestabilidad genómica en el envejecimiento prematuro basado en laminopatía". Nat. Med . 11 (7): 780–5. doi :10.1038/nm1266. PMID  15980864. S2CID  11798376.
  22. ^ Tang K, Finley RL, Nie D, Honn KV (marzo de 2000). "Identificación de la interacción de la 12-lipoxigenasa con proteínas celulares mediante el cribado de dos híbridos en levadura". Bioquímica . 39 (12): 3185–91. doi :10.1021/bi992664v. PMID  10727209.
  23. ^ Wilkinson FL, Holaska JM, Zhang Z, Sharma A, Manilal S, Holt I, Stamm S, Wilson KL, Morris GE (junio de 2003). "Emerin interactúa in vitro con el factor asociado al empalme, YT521-B". Eur. J. Biochem . 270 (11): 2459–66. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03617.x . PMID:  12755701. S2CID:  5963743.
  24. ^ Lattanzi G, Cenni V, Marmiroli S, Capanni C, Mattioli E, Merlini L, Squarzoni S, Maraldi NM (abril de 2003). "La asociación de emerina con actina nuclear y citoplasmática está regulada en la diferenciación de mioblastos". Biochem. Biophys. Res. Commun . 303 (3): 764–70. doi :10.1016/S0006-291X(03)00415-7. PMID  12670476.
  25. ^ Sakaki M, Koike H, Takahashi N, Sasagawa N, Tomioka S, Arahata K, Ishiura S (febrero de 2001). "Interacción entre emerina y láminas nucleares". J. Biochem . 129 (2): 321–7. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a002860. PMID  11173535.
  26. ^ Clements L, Manilal S, Love DR, Morris GE (enero de 2000). "Interacción directa entre emerina y lámina A". Biochem. Biophys. Res. Commun . 267 (3): 709–14. doi :10.1006/bbrc.1999.2023. PMID  10673356.
  27. ^ Barton RM, Worman HJ (octubre de 1999). "La prelamina A prenilada interactúa con Narf, una nueva proteína nuclear". J. Biol. Chem . 274 (42): 30008–18. doi : 10.1074/jbc.274.42.30008 . PMID  10514485.
  28. ^ Lloyd DJ, Trembath RC, Shackleton S (abril de 2002). "Una nueva interacción entre la lamina A y SREBP1: implicaciones para la lipodistrofia parcial y otras laminopatías". Hum. Mol. Genet . 11 (7): 769–77. doi : 10.1093/hmg/11.7.769 . PMID  11929849.
  29. ^ Markiewicz E, Dechat T, Foisner R, Quinlan RA, Hutchison CJ (diciembre de 2002). "La proteína de unión a la lamina A/C LAP2alpha es necesaria para el anclaje nuclear de la proteína del retinoblastoma". Mol. Biol. Cell . 13 (12): 4401–13. doi :10.1091/mbc.E02-07-0450. PMC 138642. PMID  12475961 . 
  30. ^ Dechat T, Korbei B, Vaughan OA, Vlcek S, Hutchison CJ, Foisner R (octubre de 2000). "El polipéptido 2alfa asociado a láminas se une a las láminas intranucleares de tipo A". J. Cell Sci . 113 (19): 3473–84. doi :10.1242/jcs.113.19.3473. PMID  10984438.
  31. ^ Dreuillet C, Tillit J, Kress M, Ernoult-Lange M (noviembre de 2002). "Interacción in vivo e in vitro entre el factor de transcripción humano MOK2 y la lámina nuclear A/C". Nucleic Acids Res . 30 (21): 4634–42. doi :10.1093/nar/gkf587. PMC 135794 . PMID  12409453. 
  32. ^ Liu B, Ghosh S, Yang X, Zheng H, Liu X, Wang Z, Jin G, Zheng B, Kennedy BK, Suh Y, Kaeberlein M, Tryggvason K, Zhou Z (2012). "El resveratrol rescata el declive de células madre adultas dependiente de SIRT1 y alivia las características progeroides en la progeria basada en laminopatía". Metabolismo celular . 16 (6): 738–750. doi : 10.1016/j.cmet.2012.11.007 . PMID  23217256.

Lectura adicional

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