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Laminopatía

Las laminopatías ( lamino- + -patía ) son un grupo de trastornos genéticos raros causados ​​por mutaciones en genes que codifican proteínas de la lámina nuclear . Desde los primeros informes de laminopatías a fines de la década de 1990, se han comenzado a realizar mayores esfuerzos de investigación para descubrir el papel vital de las proteínas de la envoltura nuclear en la integridad de las células y los tejidos en animales. Las laminopatías son un grupo de enfermedades degenerativas; otros trastornos asociados con las proteínas de la membrana nuclear interna se conocen como envolturas nucleares . [2]

Síntomas y signos

Las laminopatías y otras enfermedades de la envoltura nuclear presentan una gran variedad de síntomas clínicos, entre ellos distrofia muscular esquelética y/o cardíaca , lipodistrofia y diabetes , displasia , dermo- o neuropatía , leucodistrofia y progeria (envejecimiento prematuro). La mayoría de estos síntomas se desarrollan después del nacimiento, típicamente durante la niñez o la adolescencia. Sin embargo, algunas laminopatías pueden provocar una muerte temprana, y las mutaciones de la lamin B1 ( gen LMNB1 ) pueden ser letales antes o durante el nacimiento. [3]

Genética

Los pacientes con laminopatía clásica tienen mutaciones en el gen que codifica la laminina A/C ( gen LMNA ). [ cita requerida ]

Las mutaciones en el gen que codifica la lámina B2 (gen LMNB2) se han relacionado con el síndrome de Barraquer-Simons [4] y la duplicación en el gen que codifica la lámina B1 (gen LMNB1) causa leucodistrofia autosómica dominante. [5]

Se encontraron mutaciones implicadas en otras envolturas nucleares en genes que codifican proteínas de unión a láminas, como el receptor de láminas B (gen LBR), [6] [7] [8] [9] [10] emerina (gen EMD) y proteína 3 que contiene el dominio LEM (gen LEMD3) y enzimas procesadoras de prelamina A, como la metaloproteinasa de zinc STE24 (gen ZMPSTE24).

Las mutaciones que causan laminopatías incluyen alelos recesivos y dominantes , con raras mutaciones de novo que crean alelos dominantes que no permiten que sus portadores se reproduzcan antes de morir. [ cita requerida ]

La envelopatía nuclear con mayor frecuencia en las poblaciones humanas es la distrofia muscular de Emery-Dreifuss, causada por una mutación ligada al cromosoma X en el gen EMD que codifica la emerina y que afecta aproximadamente a 1 de cada 100.000 personas. [ cita requerida ]

Mecanismo molecular

Las láminas son proteínas filamentosas intermedias que forman el andamiaje de la lámina nuclear debajo de la envoltura nuclear en las células animales. Se unen a la membrana de la envoltura nuclear a través de anclajes farnesílicos e interacción con proteínas de la membrana nuclear interna como el receptor de lamina B y la emerina. La lámina nuclear parece ser una adaptación a la movilidad en los animales, ya que los organismos sésiles como las plantas o los hongos no tienen láminas [11] y los síntomas de muchas laminopatías incluyen defectos musculares . Las mutaciones en estos genes pueden provocar defectos en el ensamblaje de filamentos y/o en la unión a la envoltura nuclear y, por lo tanto, poner en peligro la estabilidad de la envoltura nuclear en tejidos sometidos a estrés físico, como las fibras musculares , los huesos , la piel y el tejido conectivo . [12]

El ARN mensajero producido a partir del gen LMNA sufre un empalme alternativo y se traduce en las láminas A y C. La lámina A sufre una farnesilación para fijar un ancla de membrana a la proteína. Esta versión de la proteína también se conoce como prelamina A. La prelamina A farnesilada se procesa posteriormente en lamina A madura por una metaloproteinasa que elimina los últimos 15 aminoácidos y su cisteína farnesilada . Esto permite que la lámina A se disocie de la membrana de la envoltura nuclear y cumpla funciones nucleares. Las mutaciones que causan laminopatías interfieren con estos procesos en diferentes niveles. [ cita requerida ]

Mutaciones sin sentido y sin sentido

Las mutaciones sin sentido en los dominios de la cola y el bastón de la lámina A/C son la causa de una amplia gama de trastornos genéticos, lo que sugiere que la proteína de la lámina A/C contiene dominios funcionales distintos que son esenciales para el mantenimiento y la integridad de diferentes linajes celulares. La interacción entre la lámina A y la proteína de la envoltura nuclear emerina parece ser crucial en las células musculares, y ciertas mutaciones en la lámina imitan las mutaciones en la emerina y causan distrofia muscular de Emery-Dreifuss . Diferentes mutaciones conducen a alelos dominantes negativos y recesivos. Las mutaciones en el dominio del bastón de la lámina que conducen a la ubicación incorrecta tanto de la lámina A como de la emerina se producen en pacientes con formas autosómicas dominantes de distrofia muscular y miocardiopatía. [ cita requerida ]

La mayoría de las mutaciones de la lamina B parecen ser letales, y las mutaciones en la lamina B1 causan la muerte al nacer en ratones. [3] En 2006, se identificaron mutaciones sin sentido en la lamina B2 en pacientes con lipodistrofia parcial adquirida. [13]

Mutaciones puntuales

La mutación más común en la lámina A/C es la sustitución homocigótica Arg527His (arginina reemplazada por histidina en la posición 527) en el exón 9 del gen LMNA [14] Otras mutaciones conocidas son Ala529Val y Arg527His/Val440Met. [15] Además, algunas mutaciones como Arg527Cys, Lys542Asn, Arg471Cys, Thr528Met/Met540Thr y Arg471Cys/Arg527Cys, Arg527Leu dan lugar a displasia mandibuloacral con características similares a la progeria . [16]

Defectos de empalme

Las mutaciones que causan progeria son defectuosas en el empalme del ARNm LMNA, por lo tanto, producen una proteína lamina A anormal, también conocida como progerina . Las mutaciones activan un sitio de empalme críptico dentro del exón 11 del gen, lo que causa la eliminación del sitio de procesamiento en la prelamina A. [17] Esto da como resultado una acumulación de progerina que no puede madurar en lamina A, lo que conduce a núcleos deformes. El empalme incorrecto también conduce a la pérdida total o parcial del exón 11 y da como resultado una proteína prelamina A truncada en el síndrome de contractura cutánea tensa letal neonatal. [18]

Defectos de procesamiento

Dado que la metaloproteinasa STE24 es necesaria para procesar la prelamina A y convertirla en lamina A madura, las mutaciones en este gen que eliminan la actividad de la proteasa causan defectos similares a las laminopatías causadas por la prelamina A con sitios de procesamiento truncados. Los síntomas en pacientes con mutación ZMPSTE24 varían desde displasia mandibuloacral, apariencia progeroide y lipodistrofia generalizada hasta dermopatía restrictiva letal en lactantes . [ cita requerida ]

Efectos de la dosificación genética

En el caso de la leucodistrofia autosómica dominante , la enfermedad se asocia a una duplicación del gen LMNB1 de la lamina B. La dosis exacta de lamina B en las células parece ser crucial para la integridad nuclear, ya que el aumento de la expresión de lamina B causa un fenotipo degenerativo en las moscas de la fruta y conduce a una morfología nuclear anormal. [19]

Anticuerpos autoinmunes

Se detectan anticuerpos contra láminas en los sueros de algunos individuos con enfermedades autoinmunes . [20]

Reparación del ADN

Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen papeles clave en la reparación de roturas de doble cadena de ADN durante los procesos de unión de extremos no homólogos y recombinación homóloga . [21] Las mutaciones en la lámina A (LMNA) causan el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford , una forma dramática de envejecimiento prematuro. [17] Las células de ratón deficientes en la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño del ADN y aberraciones cromosómicas y son más sensibles a los agentes que dañan el ADN. [22] La incapacidad de reparar adecuadamente los daños del ADN cuando las láminas de tipo A son defectuosas es probablemente responsable de algunos de los aspectos del envejecimiento prematuro. [ cita requerida ]

Diagnóstico

Tipos de laminopatías conocidas y otras envolturas nucleares

Tratamiento

Actualmente, no existe cura para las laminopatías y el tratamiento es en gran medida sintomático y de apoyo. La fisioterapia y/o la cirugía ortopédica correctiva pueden ser útiles para los pacientes con distrofias musculares. Las laminopatías que afectan al músculo cardíaco pueden causar insuficiencia cardíaca que requiere tratamiento con medicamentos que incluyen inhibidores de la ECA , betabloqueantes y antagonistas de la aldosterona , mientras que los ritmos cardíacos anormales que ocurren con frecuencia en estos pacientes pueden requerir un marcapasos o un desfibrilador implantable . [40] El tratamiento de las neuropatías puede incluir medicamentos para las convulsiones y la espasticidad . [ cita requerida ]

Investigación

El reciente progreso en el descubrimiento de los mecanismos moleculares de la formación de progerina tóxica en laminopatías que conducen al envejecimiento prematuro ha abierto la posibilidad de desarrollar un tratamiento específico. La farnesilación de la prelamina A y su forma patológica progerina se lleva a cabo por la enzima farnesil transferasa . Los inhibidores de la farnesil transferasa (FTI) se pueden utilizar de manera eficaz para reducir los síntomas en dos sistemas modelo de ratón para la progeria y para revertir la morfología nuclear anormal en cultivos de células progeroides. Dos FTI orales, lonafarnib y tipifarnib , ya se utilizan como medicamentos antitumorales en humanos y pueden convertirse en vías de tratamiento para niños con progeria laminopática. Los medicamentos bifosfato que contienen nitrógeno utilizados en el tratamiento de la osteoporosis reducen la producción de farnesildifosfato y, por lo tanto, la farnesilación de la prelamina A. Las pruebas de estos medicamentos pueden demostrar que también son útiles en el tratamiento de la progeria. El uso de oligonucleótidos antisentido para inhibir la síntesis de progerina en las células afectadas es otra vía de investigación actual para el desarrollo de fármacos antiprogerina. [41] [42]

Referencias

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