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Receptor NMDA

Representación estilizada de un NMDAR activado. El glutamato se encuentra en el sitio de unión del glutamato y la glicina se encuentra en el sitio de unión de la glicina. El sitio alostérico , que modula la función del receptor cuando se une a un ligando, no está ocupado. Los NMDAR requieren la unión de dos moléculas de glutamato o aspartato y dos de glicina [1] [2]

El receptor N -metil- D -aspartato (también conocido como receptor NMDA o NMDAR ), es un receptor de glutamato y predominantemente un canal de iones Ca2 + que se encuentra en las neuronas . [3] [4] El receptor NMDA es uno de los tres tipos de receptores ionotrópicos de glutamato , los otros dos son los receptores AMPA y kainato . Dependiendo de su composición de subunidades, sus ligandos son glutamato y glicina (o D -serina ). Sin embargo, la unión de los ligandos normalmente no es suficiente para abrir el canal, ya que puede ser bloqueado por iones Mg2 + que solo se eliminan cuando la neurona está suficientemente despolarizada. Por lo tanto, el canal actúa como un "detector de coincidencias" y solo una vez que se cumplen ambas condiciones, el canal se abre y permite que los iones cargados positivamente (cationes) fluyan a través de la membrana celular . [5] Se cree que el receptor NMDA es muy importante para controlar la plasticidad sináptica y mediar las funciones de aprendizaje y memoria . [6]

El receptor NMDA es ionotrópico , lo que significa que es una proteína que permite el paso de iones a través de la membrana celular. [7] El receptor NMDA se llama así porque la molécula agonista N -metil- D -aspartato (NMDA) se une selectivamente a él, y no a otros receptores de glutamato . La activación de los receptores NMDA da como resultado la apertura del canal iónico que no es selectivo para los cationes , con un potencial de inversión combinado cercano a 0 mV. Si bien la apertura y el cierre del canal iónico están controlados principalmente por la unión del ligando, el flujo de corriente a través del canal iónico depende del voltaje. Ubicados específicamente en el receptor, los iones de magnesio (Mg 2+ ) y zinc (Zn 2+ ) extracelulares pueden unirse y evitar que otros cationes fluyan a través del canal iónico abierto. Un flujo dependiente de voltaje de iones predominantemente de calcio (Ca 2+ ), sodio (Na + ) y potasio (K + ) dentro y fuera de la célula es posible gracias a la despolarización de la célula, que desplaza y repele los iones Mg 2+ y Zn 2+ del poro. [8] [9] [10] [11] Se cree que el flujo de Ca 2+ a través de los receptores NMDA en particular es crítico en la plasticidad sináptica, un mecanismo celular para el aprendizaje y la memoria, debido a las proteínas que se unen a los iones Ca 2+ y son activadas por ellos .

La actividad del receptor NMDA está bloqueada por muchas drogas psicoactivas como la fenciclidina (PCP), el alcohol ( etanol ) y el dextrometorfano (DXM). Los efectos anestésicos y analgésicos de las drogas ketamina y óxido nitroso también se deben parcialmente a sus efectos en el bloqueo de la actividad del receptor NMDA. Por el contrario, la sobreactivación de NMDAR por agonistas NMDA aumenta las concentraciones citosólicas de calcio y zinc , lo que contribuye significativamente a la muerte neuronal , un efecto que se sabe que es prevenido por los cannabinoides , mediado por la activación del receptor CB 1 , que lleva a la proteína HINT1 a contrarrestar los efectos tóxicos de la producción de NO mediada por NMDAR y la liberación de zinc. [12] Además de prevenir la neurotoxicidad inducida por metanfetamina a través de la inhibición de la expresión de la óxido nítrico sintasa (nNOS) y la activación de los astrocitos , se ha visto que reduce el daño cerebral inducido por metanfetamina a través de mecanismos dependientes e independientes de CB1, respectivamente, y es probable que la inhibición de la astrogliosis inducida por metanfetamina ocurra a través de un mecanismo dependiente del receptor CB 2 para el THC . [13] Desde 1989, se ha reconocido que la memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA, que ingresa al canal del receptor después de que se ha activado y bloquea así el flujo de iones. [14] [15] [16]

La sobreactivación del receptor, que provoca un influjo excesivo de Ca 2+ , puede provocar excitotoxicidad , que se cree que está implicada en algunos trastornos neurodegenerativos. Por lo tanto, el bloqueo de los receptores NMDA podría, en teoría, ser útil en el tratamiento de dichas enfermedades. [16] [17] [18] [19] Sin embargo, la hipofunción de los receptores NMDA (debida a la deficiencia de glutatión u otras causas) puede estar implicada en el deterioro de la plasticidad sináptica [20] y podría tener otras repercusiones negativas. El principal problema con el uso de antagonistas del receptor NMDA para la neuroprotección es que las acciones fisiológicas del receptor NMDA son esenciales para la función neuronal normal. Para ser clínicamente útiles, los antagonistas de NMDA deben bloquear la activación excesiva sin interferir con las funciones normales. La memantina tiene esta propiedad. [21]

Historia

El descubrimiento de los receptores NMDA fue seguido por la síntesis y el estudio del ácido N -metil- D -aspártico (NMDA) en la década de 1960 por Jeff Watkins y colegas. A principios de la década de 1980, se demostró que los receptores NMDA estaban involucrados en varias vías sinápticas centrales. [22] [23] La selectividad de la subunidad del receptor se descubrió a principios de la década de 1990, lo que llevó al reconocimiento de una nueva clase de compuestos que inhiben selectivamente la subunidad NR2B . Estos hallazgos llevaron a una vigorosa campaña en la industria farmacéutica. [11] A partir de esto, se consideró que los receptores NMDA estaban asociados con una variedad de trastornos neurológicos como la epilepsia , el Parkinson , el Alzheimer , el Huntington y otros trastornos del SNC. [8]

En 2002, Hilmar Bading y sus colaboradores descubrieron que las consecuencias celulares de la estimulación del receptor NMDA dependen de la ubicación del receptor en la superficie de la célula neuronal. [24] [25] Los receptores NMDA sinápticos promueven la expresión genética, los eventos relacionados con la plasticidad y la neuroprotección adquirida . Los receptores NMDA extrasinápticos promueven la señalización de muerte; causan el cierre transcripcional, la disfunción mitocondrial y la desintegración estructural. [24] [25] Esta tríada patológica de señalización del receptor NMDA extrasináptico representa un punto de conversión común en la etiología de varias enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. [26] La base molecular de la señalización tóxica del receptor NMDA extrasináptico fue descubierta por Hilmar Bading y sus colaboradores en 2020. [27] Los receptores NMDA extrasinápticos forman un complejo de señalización de muerte con TRPM4. Los inhibidores de la interfaz de interacción NMDAR/TRPM4 (también conocidos como inhibidores de interfaz) alteran el complejo NMDAR/TRPM4 y desintoxican los receptores NMDA extrasinápticos. [27]

En 1968, una mujer que tomaba amantadina como medicamento contra la gripe experimentó una notable remisión de los síntomas de su enfermedad de Parkinson. Este hallazgo, publicado por Scawab et al., fue el comienzo de la química medicinal de los derivados del adamantano en el contexto de enfermedades que afectan al sistema nervioso central. [28] Antes de este hallazgo, Eli Lilly and Company había sintetizado memantina, otro derivado del adamantano, en 1963. El objetivo era desarrollar un fármaco hipoglucemiante , pero no mostró tal eficacia . No fue hasta 1972 que se descubrió una posible importancia terapéutica de la memantina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Desde 1989, se ha reconocido que la memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA. [15]

Estructura

Representación en caricatura del receptor NMDA humano. Cada subunidad tiene un color de arcoíris individual.

Los receptores NMDA funcionales son heterotetrámeros que comprenden diferentes combinaciones de las subunidades GluN1, GluN2 (AD) y GluN3 (AB) derivadas de distintas familias de genes ( Grin1 - Grin3 ). Todos los NMDAR contienen dos de las subunidades GluN1 obligatorias, que cuando se ensamblan con subunidades GluN2 del mismo tipo, dan lugar a NMDAR diheteroméricos ( d -) canónicos (p. ej., GluN1-2A-1-2A). Los NMDAR triheteroméricos, por el contrario, contienen tres tipos diferentes de subunidades (p. ej., GluN1-2A-1-2B) e incluyen receptores que están compuestos por una o más subunidades de cada una de las tres familias de genes, designadas t -NMDAR (p. ej., GluN1-2A-3A-2A). [29] Hay un gen que codifica la subunidad GluN1, cuatro GluN2 y dos GluN3, y cada gen puede producir más de una variante de empalme.

Puerta de acceso

Figura 1: Receptor NMDA NR1/NR2

El receptor NMDA es un receptor proteico de glutamato y canal iónico que se activa cuando la glicina y el glutamato se unen a él. [5] El receptor es una proteína heteromérica altamente compleja y dinámica que interactúa con una multitud de proteínas intracelulares a través de tres subunidades distintas, a saber, GluN1, GluN2 y GluN3. La subunidad GluN1, que está codificada por el gen GRIN1, exhibe ocho isoformas distintas debido al empalme alternativo. Por otro lado, la subunidad GluN2, de la que hay cuatro tipos diferentes (AD), así como la subunidad GluN3, de la que hay dos tipos (A y B), están codificadas cada una por seis genes separados. Esta intrincada estructura molecular y diversidad genética permiten que el receptor lleve a cabo una amplia gama de funciones fisiológicas dentro del sistema nervioso . [30] [31] Todas las subunidades comparten una topología de membrana común que está dominada por un gran extremo N extracelular, una región de membrana que comprende tres segmentos transmembrana, un bucle de poro reentrante, un bucle extracelular entre los segmentos transmembrana que no se conocen bien estructuralmente y un extremo C intracelular, que son de diferente tamaño dependiendo de la subunidad y proporcionan múltiples sitios de interacción con muchas proteínas intracelulares. [30] [32] La Figura 1 muestra una estructura básica de las subunidades GluN1/GluN2 que forma el sitio de unión para memantina, Mg 2+ y ketamina .

Figura 2: Región transmembrana de las subunidades NR1 (izquierda) y NR2B (derecha) del receptor NMDA

El Mg 2+ bloquea el canal del receptor NMDA de una manera dependiente del voltaje. Los canales también son altamente permeables al Ca 2+ . La activación del receptor depende de la unión del glutamato, la unión de D -serina o glicina en su sitio de unión ligado a GluN1 y la despolarización mediada por el receptor AMPA de la membrana postsináptica, que alivia el bloqueo del canal dependiente del voltaje por el Mg 2+ . La activación y apertura del canal del receptor permite así el flujo de iones K + , Na + y Ca 2+ , y la afluencia de Ca 2+ desencadena vías de señalización intracelular. [14] [33] Los sitios de unión alostéricos del receptor para el zinc, las proteínas y las poliaminas espermidina y espermina también son moduladores de los canales del receptor NMDA. [34]

La subunidad GluN2B ha estado involucrada en la modulación de actividades como el aprendizaje, la memoria, el procesamiento y las conductas alimentarias, además de estar implicada en una serie de trastornos humanos. La estructura básica y las funciones asociadas con el receptor NMDA pueden atribuirse a la subunidad GluN2B. Por ejemplo, el sitio de unión del glutamato y el control del bloqueo del Mg2 + están formados por la subunidad GluN2B. Los sitios de alta afinidad para el antagonista de la glicina también se muestran exclusivamente por el receptor GluN1/GluN2B. [31]

Se considera que los segmentos transmembrana GluN1/GluN2B son la parte del receptor que forma los bolsillos de unión para los antagonistas no competitivos del receptor NMDA, pero las estructuras de los segmentos transmembrana no se conocen por completo, como se indicó anteriormente. Se afirma que tres sitios de unión dentro del receptor, A644 en la subunidad GluNB y A645 y N616 en la subunidad GluN1, son importantes para la unión de la memantina y los compuestos relacionados, como se ve en la figura 2. [32]

El receptor NMDA forma un heterotetrámero entre dos subunidades GluN1 y dos subunidades GluN2 (las subunidades se denominaban anteriormente GluN1 y GluN2), dos subunidades GluN1 obligatorias y dos subunidades GluN2 localizadas regionalmente. Una familia de genes relacionada con las subunidades A y B de GluN3 tiene un efecto inhibidor sobre la actividad del receptor. Múltiples isoformas del receptor con distintas distribuciones cerebrales y propiedades funcionales surgen por el empalme selectivo de las transcripciones de GluN1 y la expresión diferencial de las subunidades de GluN2.

Cada subunidad del receptor tiene un diseño modular y cada módulo estructural, representa también una unidad funcional:

Los módulos de unión a la glicina de las subunidades GluN1 y GluN3 y el módulo de unión al glutamato de la subunidad GluN2A se han expresado como proteínas solubles, y su estructura tridimensional se ha resuelto con resolución atómica mediante cristalografía de rayos X. Esto ha revelado un plegamiento común con las proteínas bacterianas que se unen a los aminoácidos y con el módulo de unión al glutamato de los receptores AMPA y de los receptores de kainato.

Mecanismo de acción

Los receptores NMDA son una parte crucial del desarrollo del sistema nervioso central. Los procesos de aprendizaje, memoria y neuroplasticidad dependen del mecanismo de los receptores NMDA. Los receptores NMDA son canales catiónicos regulados por glutamato que permiten un aumento de la permeabilidad del calcio . La activación del canal de los receptores NMDA es el resultado de la unión de dos coagonistas, la glicina y el glutamato .

La sobreactivación de los receptores NMDA, que provoca una afluencia excesiva de Ca 2+ , puede provocar excitotoxicidad. Se cree que la excitotoxicidad está implicada en algunos trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. [16] [17] [18] [19] Por lo tanto, el bloqueo de los receptores NMDA podría, en teoría, ser útil en el tratamiento de dichas enfermedades. [16] [17] [18] Sin embargo, es importante preservar la actividad fisiológica del receptor NMDA mientras se intenta bloquear su actividad excitotóxica excesiva. Esto posiblemente se pueda lograr mediante antagonistas no competitivos, que bloqueen el canal iónico de los receptores cuando esté excesivamente abierto. [18]

Los antagonistas no competitivos del receptor NMDA, o bloqueadores de canales, ingresan al canal del receptor NMDA después de que se ha activado y, por lo tanto, bloquean el flujo de iones. [14] [16] MK-801 , ketamina , amantadina y memantina son ejemplos de dichos antagonistas, [14] consulte la figura 1. La velocidad de salida de un antagonista del canal del receptor es un factor importante, ya que una velocidad de salida demasiado lenta puede interferir con la función normal del receptor y una velocidad de salida demasiado rápida puede dar un bloqueo ineficaz de un receptor excesivamente abierto. [18]

La memantina es un ejemplo de un bloqueador de canales no competitivo del receptor NMDA, con una tasa de desactivación relativamente rápida y una afinidad baja. A pH fisiológico, su grupo amino está cargado positivamente y su antagonismo con el receptor depende del voltaje. [18] Por lo tanto, imita la función fisiológica del Mg 2+ como bloqueador de canales. [15] La memantina solo bloquea los canales asociados al receptor NMDA durante la activación prolongada del receptor, como ocurre en condiciones excitotóxicas, al reemplazar el magnesio en el sitio de unión. Durante la actividad normal del receptor, los canales solo permanecen abiertos durante varios milisegundos y, en esas circunstancias, la memantina no puede unirse dentro de los canales y, por lo tanto, no interfiere con la actividad sináptica normal. [21]

Variantes

GluN1

Hay ocho variantes de la subunidad GluN1 producidas por empalme alternativo de GRIN1 : [35]

GluN2

Subunidad NR2 en vertebrados (izquierda) e invertebrados (derecha). Ryan et al., 2008

Si bien se encuentra una sola subunidad GluN2 en organismos invertebrados , se expresan cuatro isoformas distintas de la subunidad GluN2 en vertebrados y se las conoce con la nomenclatura GluN2A a GluN2D (codificadas por GRIN2A , GRIN2B , GRIN2C , GRIN2D ). Hay pruebas sólidas de que los genes que codifican las subunidades GluN2 en vertebrados han sufrido al menos dos rondas de duplicación genética . [36] Contienen el sitio de unión para el glutamato . Más importante aún, cada subunidad GluN2 tiene un dominio C-terminal intracelular diferente que puede interactuar con diferentes conjuntos de moléculas de señalización. [37] A diferencia de las subunidades GluN1, las subunidades GluN2 se expresan de forma diferencial en varios tipos de células y puntos temporales de desarrollo y controlan las propiedades electrofisiológicas del receptor NMDA. En los circuitos clásicos, GluN2B está presente principalmente en neuronas inmaduras y en localizaciones extrasinápticas como los conos de crecimiento , [38] y contiene el sitio de unión para el inhibidor selectivo ifenprodil . [39] Sin embargo, en las sinapsis de células piramidales en la corteza prefrontal dorsolateral de primates recientemente evolucionada , GluN2B se encuentran exclusivamente dentro de la densidad postsináptica y median operaciones cognitivas superiores como la memoria de trabajo . [40] Esto es consistente con la expansión de las acciones y la expresión de GluN2B a lo largo de la jerarquía cortical en monos [41] y humanos [42] y a lo largo de la evolución de la corteza de los primates . [43]

Cambio de GluN2B a GluN2A

Evolución temporal del cambio de GluN2B a GluN2A en el cerebelo humano. Bar-Shira et al., 2015 [44]

Aunque el GluN2B predomina en el cerebro posnatal temprano, la cantidad de subunidades GluN2A aumenta durante el desarrollo temprano; eventualmente, las subunidades GluN2A se vuelven más numerosas que las GluN2B. Esto se llama el cambio de desarrollo GluN2B-GluN2A, y es notable debido a la diferente cinética que cada subunidad GluN2 contribuye a la función del receptor. [45] Por ejemplo, mayores proporciones de la subunidad GluN2B conducen a receptores NMDA que permanecen abiertos por más tiempo en comparación con aquellos con más GluN2A. [46] Esto puede explicar en parte las mayores capacidades de memoria en el período posnatal inmediato en comparación con la edad avanzada, que es el principio detrás de los " ratones doogie " genéticamente alterados. El curso temporal detallado de este cambio en el cerebelo humano se ha estimado utilizando microarrays de expresión y secuenciación de ARN y se muestra en la figura de la derecha.

Hay tres modelos hipotéticos para describir este mecanismo de conmutación:

Las subunidades GluN2B y GluN2A también tienen papeles diferenciales en la mediación de la muerte neuronal excitotóxica . [47] Se cree que el cambio de desarrollo en la composición de subunidades explica los cambios de desarrollo en la neurotoxicidad de NMDA. [48] La interrupción homocigótica del gen para GluN2B en ratones causa letalidad perinatal , mientras que la interrupción del gen GluN2A produce ratones viables, aunque con plasticidad hipocampal deteriorada. [49] Un estudio sugiere que la reelina puede desempeñar un papel en la maduración del receptor NMDA al aumentar la movilidad de la subunidad GluN2B. [50]

Cambio de GluN2B a GluN2C

Los precursores de células granulares (GCP) del cerebelo, después de sufrir una división celular simétrica [51] en la capa de células granulares externa (EGL), migran a la capa de células granulares interna (IGL) donde regulan negativamente GluN2B y activan GluN2C, un proceso que es independiente de la señalización de neuregulina beta a través de los receptores ErbB2 y ErbB4. [52]

Papel en la excitotoxicidad

Los receptores NMDA han sido implicados por una serie de estudios como fuertemente involucrados con la excitotoxicidad . [53] [54] [55] Debido a que los receptores NMDA juegan un papel importante en la salud y función de las neuronas , ha habido mucha discusión sobre cómo estos receptores pueden afectar tanto la supervivencia celular como la muerte celular. [56] Evidencia reciente apoya la hipótesis de que la sobreestimulación de los receptores NMDA extrasinápticos tiene más que ver con la excitotoxicidad que la estimulación de sus contrapartes sinápticas . [53] [24] Además, mientras que la estimulación de los receptores NMDA extrasinápticos parece contribuir a la muerte celular, hay evidencia que sugiere que la estimulación de los receptores NMDA sinápticos contribuye a la salud y longevidad de la célula. Hay amplia evidencia para apoyar la naturaleza dual de los receptores NMDA basados ​​en la ubicación, y la hipótesis que explica los dos mecanismos diferentes se conoce como la "hipótesis de localización". [53] [56]

Diferentes vías de cascada

Para apoyar la hipótesis de localización, sería necesario demostrar que los receptores NMDA activan diferentes vías de señalización celular en función de su ubicación dentro de la membrana celular. [53] Se han diseñado experimentos para estimular exclusivamente receptores NMDA sinápticos o no sinápticos. Este tipo de experimentos han demostrado que se activan o regulan diferentes vías según la ubicación del origen de la señal. [57] Muchas de estas vías utilizan las mismas señales proteicas , pero son reguladas de forma opuesta por los NMDAR según su ubicación. Por ejemplo, la excitación sináptica de NMDA provocó una disminución de la concentración intracelular de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (p38MAPK ) . La estimulación extrasináptica de los NMDAR regulaba p38MAPK de forma opuesta, lo que provocaba un aumento de la concentración intracelular. [58] [59] Desde entonces se han repetido experimentos de este tipo con los resultados que indican que estas diferencias se extienden a muchas vías vinculadas a la supervivencia celular y la excitotoxicidad. [53]

Se han identificado dos proteínas específicas como una vía principal responsable de estas diferentes respuestas celulares: ERK1/2 y Jacob. [53] ERK1/2 es responsable de la fosforilación de Jacob cuando es excitada por NMDA sinápticos. Esta información luego se transporta al núcleo . La fosforilación de Jacob no tiene lugar con la estimulación NMDA extrasináptica. Esto permite que los factores de transcripción en el núcleo respondan de manera diferente según el estado de fosforilación de Jacob. [60]

Plasticidad neuronal

Los receptores NMDA (NMDAR) influyen de manera crítica en la inducción de la plasticidad sináptica. Los NMDAR desencadenan tanto la potenciación a largo plazo (LTP) como la depresión a largo plazo (LTD) a través de una transmisión sináptica rápida. [61] Los datos experimentales sugieren que los receptores NMDA extrasinápticos inhiben la LTP mientras producen LTD. [62] La inhibición de la LTP se puede prevenir con la introducción de un antagonista de NMDA . [53] Una estimulación de ráfaga theta que generalmente induce LTP con NMDAR sinápticos, cuando se aplica selectivamente a NMDAR extrasinápticos produce una LTD. [63] La experimentación también indica que no se requiere actividad extrasináptica para la formación de LTP. Además, tanto la actividad sináptica como la extrasináptica están involucradas en la expresión de una LTD completa. [64]

Papel de las diferentes subunidades

Otro factor que parece afectar la toxicidad inducida por NMDAR es la variación observada en la composición de subunidades . Los receptores NMDA son heterotetrámeros con dos subunidades GluN1 y dos subunidades variables. [53] [65] Se ha demostrado que dos de estas subunidades variables, GluN2A y GluN2B, conducen preferentemente a cascadas de supervivencia celular y muerte celular respectivamente. Aunque ambas subunidades se encuentran en NMDAR sinápticos y extrasinápticos, hay alguna evidencia que sugiere que la subunidad GluN2B se encuentra con mayor frecuencia en los receptores extrasinápticos. Esta observación podría ayudar a explicar el papel dualista que desempeñan los receptores NMDA en la excitotoxicidad. [66] [67] Los receptores t-NMDA se han implicado en la muerte de neuronas mediada por excitotoxicidad en la epilepsia del lóbulo temporal . [68]

A pesar de la evidencia convincente y la relativa simplicidad de estas dos teorías trabajando en tándem, todavía hay desacuerdo sobre la importancia de estas afirmaciones. Algunos problemas para probar estas teorías surgen con la dificultad de usar medios farmacológicos para determinar los subtipos de NMDAR específicos. [53] [69] Además, la teoría de la variación de subunidades no explica cómo este efecto podría predominar, ya que se sostiene ampliamente que el tetrámero más común, hecho de dos subunidades de GluN1 y una de cada subunidad GluN2A y GluN2B, constituye un alto porcentaje de los NMDAR. [53] La composición de subunidades de los receptores t -NMDA se ha visualizado recientemente en el tejido cerebral. [70]

Excitotoxicidad en el ámbito clínico

Desde finales de los años 50 se ha pensado que la excitotoxicidad desempeña un papel en las propiedades degenerativas de las enfermedades neurodegenerativas . [71] Los receptores NMDA parecen desempeñar un papel importante en muchas de estas enfermedades degenerativas que afectan al cerebro. En particular, los eventos excitotóxicos que involucran a los receptores NMDA se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington, así como con otras afecciones médicas como los accidentes cerebrovasculares y la epilepsia. [53] [72] Sin embargo, el tratamiento de estas afecciones con uno de los muchos antagonistas conocidos del receptor NMDA conduce a una variedad de efectos secundarios no deseados, algunos de los cuales pueden ser graves. Estos efectos secundarios se observan, en parte, porque los receptores NMDA no solo envían señales para la muerte celular, sino que también juegan un papel importante en su vitalidad. [56] El tratamiento para estas afecciones podría encontrarse en el bloqueo de los receptores NMDA que no se encuentran en la sinapsis. [53] [25] Una clase de excitotoxicidad en la enfermedad incluye mutaciones de ganancia de función en GRIN2B y GRIN1 asociadas con malformaciones corticales, como la polimicrogiria . [73] Se ha demostrado que la D-serina, un antagonista/coagonista inverso de los receptores t -NMDA, que se produce en el cerebro, mitiga la pérdida de neuronas en un modelo animal de epilepsia del lóbulo temporal . [68]

Ligandos

Agonistas

Ácido L - glutámico (glutamato), el principal agonista endógeno del sitio principal del NMDAR
Glicina , el principal agonista endógeno del sitio coagonista de glicina del NMDAR

La activación de los receptores NMDA requiere la unión de glutamato o aspartato (el aspartato no estimula los receptores tan fuertemente). [74] Además, los NMDAR también requieren la unión del coagonista glicina para la apertura eficiente del canal iónico, que es parte de este receptor.

También se ha descubierto que la D -serina coagoniza el receptor NMDA con una potencia incluso mayor que la glicina. [75] Es producida por la serina racemasa y se enriquece en las mismas áreas que los receptores NMDA. La eliminación de la D -serina puede bloquear la neurotransmisión excitatoria mediada por NMDA en muchas áreas. Recientemente, se ha demostrado que la D -serina puede ser liberada tanto por neuronas como por astrocitos para regular los receptores NMDA. Cabe señalar que también se ha demostrado que la D-serina funciona como antagonista/coagonista inverso de los receptores t -NMDA. [76] [68]

Las corrientes mediadas por el receptor NMDA (NMDAR) están directamente relacionadas con la despolarización de la membrana. Por lo tanto, los agonistas de NMDA muestran una cinética de desunión rápida de Mg2 + , lo que aumenta la probabilidad de apertura del canal con la despolarización. Esta propiedad es fundamental para el papel del receptor NMDA en la memoria y el aprendizaje , y se ha sugerido que este canal es un sustrato bioquímico del aprendizaje hebbiano , donde puede actuar como un detector de coincidencia para la despolarización de la membrana y la transmisión sináptica.

Ejemplos

Algunos agonistas del receptor NMDA conocidos incluyen:

Neramexano

Figura 6: Estructura química del neramexano, derivado de memantina de segunda generación

Un ejemplo de derivado de la memantina es el neramexano , que se descubrió estudiando varios ciclohexanos aminoalquílicos , con memantina como plantilla, como antagonistas del receptor NMDA. El neramexano se une al mismo sitio que la memantina dentro del canal asociado al receptor NMDA y con una afinidad comparable. También muestra una biodisponibilidad y una cinética de bloqueo in vivo muy similares a las de la memantina. El neramexano se sometió a ensayos clínicos para cuatro indicaciones, incluida la enfermedad de Alzheimer. [28]

Agonistas parciales

Ácido N -metil- D -aspártico (NMDA), un agonista parcial sintético del sitio principal del NMDAR

El ácido N -metil- D -aspártico (NMDA), que debe su nombre al receptor NMDA, es un agonista parcial del sitio de reconocimiento activo o del glutamato.

La 3,5-dibromo- L -fenilalanina, un derivado halogenado natural de la L -fenilalanina , es un agonista parcial débil del receptor NMDA que actúa en el sitio de la glicina. [77] La ​​3,5-dibromo- L -fenilalanina se ha propuesto como un nuevo fármaco terapéutico candidato para el tratamiento de trastornos y enfermedades neuropsiquiátricas como la esquizofrenia , [78] y trastornos neurológicos como el accidente cerebrovascular isquémico y las convulsiones epilépticas . [79]

Actualmente se consideran otros agonistas parciales del receptor NMDA que actúan en sitios nuevos, como el rapastinel (GLYX-13) y el apimostinel (NRX-1074), para el desarrollo de nuevos fármacos con efectos antidepresivos y analgésicos sin actividades psicotomiméticas obvias. [80]

Ejemplos

Los moduladores alostéricos positivos incluyen:

Antagonistas

Ketamina , un anestésico general sintético y uno de los antagonistas NMDAR más conocidos

Los antagonistas del receptor NMDA se utilizan como anestésicos para animales y, a veces, para humanos, y a menudo se utilizan como drogas recreativas debido a sus propiedades alucinógenas , además de sus efectos únicos en dosis elevadas, como la disociación . Cuando ciertos antagonistas del receptor NMDA se administran a roedores en grandes dosis, pueden causar una forma de daño cerebral llamada lesiones de Olney . Los antagonistas del receptor NMDA que han demostrado inducir lesiones de Olney incluyen ketamina , fenciclidina y dextrorfano (un metabolito del dextrometorfano ), así como algunos antagonistas del receptor NMDA utilizados solo en entornos de investigación. Hasta ahora, la investigación publicada sobre las lesiones de Olney no es concluyente en su aparición en tejidos cerebrales humanos o de monos con respecto a un aumento en la presencia de antagonistas del receptor NMDA. [82]

La mayoría de los antagonistas de NMDAR son bloqueadores no competitivos o no competitivos del poro del canal o son antagonistas del sitio corregulador de la glicina en lugar de antagonistas del sitio activo/glutamato.

Ejemplos

Agentes comunes en los que el antagonismo del receptor NMDA es el mecanismo de acción primario o principal:

Algunos agentes comunes en los que el antagonismo débil del receptor NMDA es una acción secundaria o adicional incluyen:

Nitromemantina

El receptor NMDA se regula a través de la nitrosilación y el aminoadamantano se puede utilizar como una lanzadera dirigida a un objetivo para llevar el óxido de nitrógeno (NO) cerca del sitio dentro del receptor NMDA donde puede nitrosarse y regular la conductividad del canal iónico. [28] Un donante de NO que se puede utilizar para disminuir la actividad del receptor NMDA es el nitrato de alquilo nitroglicerina. A diferencia de muchos otros donantes de NO, los nitratos de alquilo no tienen posibles efectos neurotóxicos asociados al NO . Los nitratos de alquilo donan NO en forma de un grupo nitro como se ve en la figura 7, -NO 2 -, que es un donante seguro que evita la neurotoxicidad. El grupo nitro debe estar dirigido al receptor NMDA, de lo contrario podrían producirse otros efectos del NO, como la dilatación de los vasos sanguíneos y la consiguiente hipotensión . [98] La nitromemantina es un derivado de segunda generación de la memantina, que reduce la excitotoxicidad mediada por la sobreactivación del sistema glutamatérgico mediante el bloqueo del receptor NMDA sin sacrificar la seguridad. Estudios provisionales en modelos animales muestran que las nitromemantinas son más eficaces que la memantina como neuroprotectores, tanto in vitro como in vivo. La memantina y los derivados más nuevos podrían convertirse en armas muy importantes en la lucha contra el daño neuronal. [18]

Figura 7: La nitroglicerina dona el grupo ONO 2 que conduce al análogo de memantina de segunda generación, la nitromemantina.

Los moduladores alostéricos negativos incluyen:

Moduladores

Ejemplos

El receptor NMDA está modulado por una serie de compuestos endógenos y exógenos : [100]

Desarrollo de antagonistas del receptor NMDA

El principal problema con el desarrollo de antagonistas de NMDA para la neuroprotección es que la actividad fisiológica del receptor NMDA es esencial para la función neuronal normal. El bloqueo completo de toda la actividad del receptor NMDA produce efectos secundarios como alucinaciones , agitación y anestesia . Para que sea clínicamente relevante, un antagonista del receptor NMDA debe limitar su acción al bloqueo de la activación excesiva, sin limitar la función normal del receptor. [21]

Antagonistas competitivos del receptor NMDA

Los antagonistas competitivos del receptor NMDA, que se desarrollaron primero, no son una buena opción porque compiten y se unen al mismo sitio (subunidad NR2) en el receptor que el agonista, el glutamato, y por lo tanto también bloquean la función normal. [21] [113] Bloquearán áreas sanas del cerebro antes de tener un impacto en áreas patológicas, porque las áreas sanas contienen niveles más bajos de agonista que las áreas patológicas. Estos antagonistas pueden ser desplazados del receptor por la alta concentración de glutamato que puede existir en circunstancias excitotóxicas. [16]

Antagonistas no competitivos del receptor NMDA

Figura 4: Estructuras químicas de MK-801, fenciclidina y ketamina, antagonistas no competitivos del receptor NMDA de alta afinidad

Los antagonistas no competitivos del receptor NMDA bloquean el canal iónico en el sitio Mg 2+ (región del poro) y previenen la entrada excesiva de Ca 2+ . El antagonismo no competitivo se refiere a un tipo de bloqueo que una mayor concentración de glutamato no puede superar, y depende de la activación previa del receptor por el agonista, es decir, solo ingresa al canal cuando es abierto por el agonista. [21] [114]

Figura 5: Estructuras químicas de la memantina (derecha) y la amantadina (izquierda)

Debido a estos efectos secundarios adversos de los bloqueadores de alta afinidad, la búsqueda de antagonistas del receptor NMDA clínicamente exitosos para enfermedades neurodegenerativas continuó y se centró en el desarrollo de bloqueadores de baja afinidad. Sin embargo, la afinidad no podía ser demasiado baja y el tiempo de permanencia no demasiado corto (como se ve con Mg 2+ ) donde la despolarización de la membrana alivia el bloqueo. El descubrimiento fue así el desarrollo de un antagonista no competitivo con un tiempo de permanencia más largo que Mg 2+ en el canal pero más corto que MK-801. De esa manera, el fármaco obtenido solo bloquearía los canales asociados al receptor NMDA excesivamente abiertos, pero no la neurotransmisión normal. [21] [114] La memantina es ese fármaco. Es un derivado de la amantadina que primero fue un agente antigripal pero luego se descubrió por coincidencia que tenía eficacia en la enfermedad de Parkinson. Las estructuras químicas de la memantina y la amantadina se pueden ver en la figura 5. Primero se pensó que el compuesto era dopaminérgico o anticolinérgico , pero luego se descubrió que era un antagonista del receptor NMDA. [15] [21]

La memantina es el primer fármaco aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer grave y más avanzada , para la que, por ejemplo, los fármacos anticolinérgicos no son de gran ayuda. [114] Ayuda a recuperar la función sináptica y de esa manera mejora la memoria y el aprendizaje deteriorados. [19] En 2015, la memantina también está en ensayos por su importancia terapéutica en otros trastornos neurológicos. [98]

Se han desarrollado muchos derivados de memantina de segunda generación que pueden mostrar efectos neuroprotectores aún mejores, donde la idea principal es utilizar otros sitios moduladores seguros pero efectivos en el receptor NMDA además de su canal iónico asociado. [98]

Relación estructura-actividad (SAR)

Figura 8: Relación estructura-actividad (SAR) de la amantadina y compuestos relacionados

La memantina (1-amino-3,5-dimetiladamantano) es un derivado del aminoalquil ciclohexano y un compuesto farmacológico atípico con una estructura tricíclica tridimensional no plana. La Figura 8 muestra la SAR para el derivado del aminoalquil ciclohexano. La memantina tiene varias características importantes en su estructura para su eficacia:

A pesar de la pequeña diferencia estructural entre la memantina y la amantadina, dos derivados del adamantano, la afinidad por el sitio de unión de la subunidad NR1/NR2B es mucho mayor para la memantina. En las mediciones de fijación de parche, la memantina tiene una CI50 de (2,3+0,3) μM, mientras que la amantadina tiene una CI50 de ( 71,0 +11,1) μM. [28] El sitio de unión con la mayor afinidad se denomina sitio de unión dominante. Implica una conexión entre el grupo amina de la memantina y el bolsillo de unión NR1-N161 de la subunidad NR1/NR2B. Los grupos laterales de metilo desempeñan un papel importante en el aumento de la afinidad por los canales abiertos del receptor NMDA y lo convierten en un fármaco neuroprotector mucho mejor que la amantadina. Se considera que los bolsillos de unión para los grupos metilo están en NR1-A645 y NR2B-A644 del NR1/NR2B. [32] Los bolsillos de unión se muestran en la figura 2. La memantina se une en o cerca del sitio Mg 2+ dentro del canal asociado al receptor NMDA. El grupo -NH 2 en la memantina, que está protonado bajo el pH fisiológico del cuerpo, representa la región que se une en o cerca del sitio Mg 2+ . [18] Se ha demostrado que agregar dos grupos metilo al -N en la estructura de la memantina disminuye la afinidad, lo que da un valor de IC 50 de (28,4 + 1,4) μM. [28]

Derivado de segunda generación de la memantina: nitromemantina

Se han sintetizado varios derivados de la nitromemantina, un derivado de segunda generación de la memantina, con el fin de realizar una relación estructura-actividad (SAR) detallada de estos nuevos fármacos. Una clase, que contiene un grupo nitro (NO 2 ) opuesto a la amina cabeza de puente (NH 2 ), mostró un resultado prometedor. La nitromemantina utiliza el sitio de unión de la memantina en el receptor NMDA para dirigirse al grupo NO x (X = 1 o 2) para la interacción con el sitio de S-nitrosilación/redox externo al sitio de unión de la memantina. El alargamiento de las cadenas laterales de la memantina compensa la peor afinidad del fármaco en el canal asociado con la adición del grupo –ONO 2 [115]

Aplicación terapéutica

Se cree que la excitotoxicidad está implicada en algunos trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica . [16] [17] [18] [19] Por lo tanto, el bloqueo de los receptores NMDA podría, en teoría, ser útil en el tratamiento de dichas enfermedades. [16] [17] [18] Sin embargo, es importante preservar la actividad fisiológica del receptor NMDA mientras se intenta bloquear su actividad excitotóxica excesiva. Esto posiblemente se pueda lograr mediante antagonistas no competitivos, que bloqueen el canal iónico del receptor cuando esté excesivamente abierto [18]

La memantina es un ejemplo de antagonista no competitivo del receptor NMDA que tiene una indicación aprobada para la enfermedad neurodegenerativa de Alzheimer. En 2015, la memantina todavía se encuentra en ensayos clínicos para otras enfermedades neurológicas. [32] [98]

Modulación del receptor

El receptor NMDA es un canal catiónico no específico que puede permitir el paso de Ca 2+ y Na + dentro de la célula y K + fuera de la célula. El potencial postsináptico excitatorio (EPSP) producido por la activación de un receptor NMDA aumenta la concentración de Ca 2+ en la célula. El Ca 2+ puede a su vez funcionar como un segundo mensajero en varias vías de señalización . Sin embargo, el canal catiónico del receptor NMDA está bloqueado por Mg 2+ en el potencial de membrana en reposo. [116] El desbloqueo de magnesio no es instantáneo; para desbloquear todos los canales disponibles, la célula postsináptica debe estar despolarizada durante un período de tiempo suficientemente largo (en la escala de milisegundos). [117]

Por lo tanto, el receptor NMDA funciona como un " detector de coincidencia molecular ". Su canal iónico se abre solo cuando se cumplen las dos condiciones siguientes: el glutamato está unido al receptor y la célula postsináptica está despolarizada (lo que elimina el Mg 2+ que bloquea el canal). Esta propiedad del receptor NMDA explica muchos aspectos de la potenciación a largo plazo (PLP) y la plasticidad sináptica . [118]

En un potencial de membrana en reposo , el poro del receptor NMDA se abre permitiendo una afluencia de iones de magnesio externos que se unen para evitar una mayor permeación de iones. [119] Los iones de magnesio externos están en un rango milimolar mientras que los iones de magnesio intracelulares están en un rango micromolar para dar como resultado un potencial de membrana negativo. Los receptores NMDA están modulados por una serie de compuestos endógenos y exógenos y desempeñan un papel clave en una amplia gama de procesos fisiológicos (p. ej., memoria ) y patológicos (p. ej., excitotoxicidad ). El magnesio actúa para potenciar las respuestas inducidas por NMDA en potenciales de membrana positivos mientras bloquea el canal NMDA. El uso de calcio, potasio y sodio se utiliza para modular la actividad de los NMDAR que pasan a través de la membrana NMDA. Los cambios en la concentración de H + pueden inhibir parcialmente la actividad de los receptores NMDA en diferentes condiciones fisiológicas.

Importancia clínica

Los antagonistas de NMDAR como la ketamina , la esketamina , la tiletamina , la fenciclidina , el óxido nitroso y el xenón se utilizan como anestésicos generales . Estos y otros fármacos similares como el dextrometorfano y la metoxetamina también producen efectos disociativos , alucinógenos y euforizantes y se utilizan como drogas recreativas .

Los compuestos dirigidos por NMDAR, que incluyen ketamina, esketamina (JNJ-54135419), rapastinel (GLYX-13), apimostinel (NRX-1074), zelquistinel (AGN-241751), 4-cloroquinurenina (AV-101) y rislenemdaz (CERC-301, MK-0657), están en desarrollo para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo , incluido el trastorno depresivo mayor y la depresión resistente al tratamiento . [83] [84] [120] Además, la ketamina ya se emplea para este propósito como terapia no autorizada en algunas clínicas. [121] [122]

Las investigaciones sugieren que la tianeptina produce efectos antidepresivos a través de la alteración indirecta y la inhibición de la actividad del receptor de glutamato y la liberación de BDNF.Información sobre herramientas sobre el factor neurotrófico derivado del cerebro, que a su vez afecta la plasticidad neuronal . [123] [124] [125] [126] [127] La ​​tianeptina también actúa sobre los receptores NMDA y AMPA . [123] [127] En modelos animales, la tianeptina inhibe los cambios patológicos inducidos por el estrés en la neurotransmisión glutamatérgica en la amígdala y el hipocampo.

La memantina , un antagonista de NMDAR de baja capacidad de captura, está aprobada en los Estados Unidos y Europa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, [128] y ahora ha recibido una recomendación limitada del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención del Reino Unido para pacientes en los que no responden a otras opciones de tratamiento. [129]

Los NMDAR cocleares son objeto de una intensa investigación para encontrar soluciones farmacológicas para tratar el tinnitus . Los NMDAR están asociados con una enfermedad autoinmune rara, la encefalitis anti-receptor NMDA (también conocida como encefalitis NMDAR [130] ), que generalmente ocurre debido a la reactividad cruzada de los anticuerpos producidos por el sistema inmunológico contra los tejidos cerebrales ectópicos, como los que se encuentran en el teratoma . Estos se conocen como anticuerpos anti-receptor de glutamato .

En comparación con los estimulantes dopaminérgicos como la metanfetamina , el antagonista del NMDAR fenciclidina puede producir una gama más amplia de síntomas que se asemejan a la esquizofrenia en voluntarios sanos, lo que ha llevado a la hipótesis del glutamato de la esquizofrenia . [131] Los experimentos en los que se trata a roedores con antagonistas del receptor NMDA son hoy el modelo más común cuando se trata de probar nuevas terapias para la esquizofrenia o explorar el mecanismo exacto de los medicamentos ya aprobados para el tratamiento de la esquizofrenia.

Los antagonistas de NMDAR, por ejemplo, eliprodil , gavestinel , licostinel y selfotel, se han investigado ampliamente para el tratamiento de la neurotoxicidad mediada por excitotoxicidad en situaciones como accidente cerebrovascular isquémico y lesión cerebral traumática , pero no tuvieron éxito en ensayos clínicos utilizados en pequeñas dosis para evitar la sedación, pero los antagonistas de NMDAR pueden bloquear las despolarizaciones propagadas en animales y en pacientes con lesión cerebral. [132] Este uso aún no se ha probado en ensayos clínicos.

Véase también

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