Compuesto químico
Gavestinel ( GV-150,526 ) fue un fármaco en investigación desarrollado por GlaxoSmithKline para la hemorragia intracerebral aguda , que en 2001 no logró mostrar ningún efecto en lo que en ese momento era el ensayo clínico más grande sobre accidente cerebrovascular que se había realizado. [1] [2]
El gavestinel es un antagonista de NMDA que se une selectivamente al sitio de glicina en el complejo del receptor NMDA, en lugar del sitio de glutamato al que se unen muchos antagonistas de NMDA. [3] [4] [5]
Farmacología y toxicología
Los receptores de N -metil-D-aspartato (NMDA) son receptores de aminoácidos cuya sobreestimulación conduce a un aumento del nivel intracelular de Ca2 + y resulta perjudicial para las células neuronales. En condiciones isquémicas o hipóxicas como el accidente cerebrovascular, la concentración de glutamato en las hendiduras sinápticas aumenta y estimula continuamente los receptores NMDA. Gavestinel se sintetizó sustituyendo el indol-2-carboxilato en la posición C-3 con una cadena lateral insaturada. Se une al receptor NMDA en el sitio de la glicina con alta afinidad, selectividad y una eficacia de ventana temporal amplia, por lo que resulta interesante probar su eficacia en el tratamiento del accidente cerebrovascular. En estudios preclínicos, gavestinel no mostró efectos secundarios significativos sobre la memoria, el aprendizaje y el sistema cardiovascular, efectos secundarios que son muy comunes en los antagonistas de NMDA. [6]
Estudios clínicos
En los estudios clínicos de fase 11 para investigar la seguridad y la tolerabilidad del gavestinel, no se observaron efectos secundarios significativos. La dosis determinada en los ensayos de fase 11 se seleccionó para otros ensayos de fase III. [7] Sin embargo, más tarde, en dos grandes ensayos de fase III, el gavestinel no mostró eficacia en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico. [8]
Referencias
- ^ Hauschildt E (3 de abril de 2001). "No Benefit From Early Gavestinel Therapy For Acute Stroke Patients A DGReview of :"Glycine Antagonist in Neuroprotection for Patients With Acute Stroke GAIN Americas: A Randomized Controlled Trial" Journal of the American Medical Association (JAMA)". PSL . Archivado desde el original el 15 de diciembre de 2014 . Consultado el 9 de diciembre de 2014 .
- ^ Jeffrey S (4 de abril de 2001). "El ensayo GAIN Americas nuevamente no muestra ningún beneficio del agente neuroprotector en el accidente cerebrovascular". Medscape News .
- ^ Chopra B, Chazot PL, Stephenson FA (mayo de 2000). "Caracterización de la unión de dos nuevos antagonistas del sitio de glicina a los receptores NMDA clonados: evidencia de dos clases farmacológicas de antagonistas". British Journal of Pharmacology . 130 (1): 65–72. doi :10.1038/sj.bjp.0703298. PMC 1572047 . PMID 10780999.
- ^ Ikonomidou C, Turski L (octubre de 2002). "¿Por qué los antagonistas del receptor NMDA fracasaron en los ensayos clínicos para el accidente cerebrovascular y la lesión cerebral traumática?". The Lancet. Neurology . 1 (6): 383–6. doi :10.1016/s1474-4422(02)00164-3. PMID 12849400. S2CID 31477519.
- ^ Hoyte L, Barber PA, Buchan AM, Hill MD (marzo de 2004). "El ascenso y la caída de los antagonistas de NMDA para el accidente cerebrovascular isquémico". Medicina molecular actual . 4 (2): 131–6. doi :10.2174/1566524043479248. PMID 15032709.
- ^ Bordi F, Mugnaini M, Terron A, Barnaby R, Reggiani A (junio de 2000). "GV150526: un agente neuroprotector". Reseñas de medicamentos para el SNC . 6 (2): 135–52. doi : 10.1111/j.1527-3458.2000.tb00142.x .
- ^ Dyker AG, Lees KR (mayo de 1999). "Seguridad y tolerabilidad de GV150526 (un antagonista del sitio de la glicina en el receptor N-metil-D-aspartato) en pacientes con accidente cerebrovascular agudo". Stroke . 30 (5): 986–92. doi : 10.1161/01.str.30.5.986 . PMID 10229732.
- ^ Haley EC, Thompson JL, Levin B, Davis S, Lees KR, Pittman JG, DeRosa JT, Ordronneau P, Brown DL, Sacco RL (mayo de 2005). "Gavestinel no mejora el pronóstico después de una hemorragia intracerebral aguda: un análisis de los estudios GAIN International y GAIN Americas". Stroke . 36 (5): 1006–10. doi : 10.1161/01.STR.0000163053.77982.8d . PMID 15831831.
