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Noretisterona

La noretisterona , también conocida como noretisterona y vendida bajo la marca Norlutin entre otras, es un medicamento progestágeno utilizado en píldoras anticonceptivas , terapia hormonal menopáusica y para el tratamiento de trastornos ginecológicos . [11] [13] El medicamento está disponible en formulaciones de dosis baja y dosis alta y tanto solo como en combinación con un estrógeno . [13] [14] Se usa por vía oral o, como enantato de noretisterona , mediante inyección en el músculo . [11] [13] [15]

Los efectos secundarios de la noretisterona incluyen irregularidades menstruales , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos , cambios de humor , acné , aumento del crecimiento del cabello . [16] [17] La ​​noretisterona es una progestina, o un progestágeno sintético , y por lo tanto es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [11] [13] Tiene una actividad androgénica y estrogénica débil , principalmente en dosis altas, y ninguna otra actividad hormonal importante. [11] [18]

La noretisterona se descubrió en 1951 y fue una de las primeras progestinas en desarrollarse. [19] [20] [21] Se introdujo por primera vez para uso médico por sí sola en 1957 y se introdujo en combinación con un estrógeno para su uso como píldora anticonceptiva en 1963. [21] [22] A veces se la denomina progestina de "primera generación". [23] [24] Al igual que el desogestrel y el norgestrel , la noretisterona está disponible como una "minipíldora" de solo progestágeno para el control de la natalidad. [25] [26] [27] La ​​noretisterona se comercializa ampliamente en todo el mundo. [28] Está disponible como medicamento genérico . [29] En 2022, fue el 135.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 4  millones de recetas. [30] [31] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [32]

Usos médicos

La noretisterona se utiliza como anticonceptivo hormonal en combinación con un estrógeno (generalmente etinilestradiol (EE)) en píldoras anticonceptivas orales combinadas y sola en píldoras que contienen solo progestágeno .

Otro uso médico de la noretisterona es aliviar el dolor relacionado con la endometriosis . De hecho, el 50% de las pacientes que recibieron tratamiento médico o quirúrgico para el dolor pélvico relacionado con la endometriosis se han beneficiado de la terapia con progestina . Esto podría deberse al hecho de que la noretisterona induce la proliferación endometrial durante la fase secretora, lo que ha demostrado aliviar las molestias de dolor endometrial. Otra forma en que la noretisterona puede actuar para reducir el dolor endometrial es a través de la inhibición de la ovulación . El dolor y las molestias de la endometriosis empeoran durante la ovulación. [33]

Contraindicaciones

La noretisterona en dosis altas (10 mg/día) se ha asociado con enfermedad venooclusiva hepática y, debido a este efecto adverso, no se debe administrar noretisterona a pacientes sometidos a trasplante alogénico de médula ósea , ya que se ha asociado con una supervivencia a un año sustancialmente menor después del trasplante. [38] [39]

Efectos secundarios

En dosis anticonceptivas y de reemplazo hormonal (0,35 a 1 mg/día), la noretisterona tiene esencialmente solo efectos secundarios progestágenos . En la mayoría de los estudios clínicos de noretisterona para anticoncepción o terapia hormonal menopáusica, el fármaco se ha combinado con un estrógeno y, por esta razón, es difícil determinar cuáles de los efectos secundarios fueron causados ​​por la noretisterona y cuáles por el estrógeno en dicha investigación. Sin embargo, el enantato de noretisterona , un profármaco de noretisterona administrado por vía intramuscular que se usa como anticonceptivo de acción prolongada, se usa sin un estrógeno y, por lo tanto, se puede emplear como sustituto de la noretisterona en términos de comprender sus efectos y tolerabilidad . En estudios clínicos, el efecto secundario más común con el enantato de noretisterona ha sido alteraciones menstruales , incluyendo sangrado o manchado prolongado y amenorrea . [38] : 253  Otros efectos secundarios han incluido distensión abdominal periódica y dolor en los senos , ambos se cree que se deben a la retención de agua y se pueden aliviar con diuréticos . [38] : 253  No ha habido asociación con el aumento de peso , y la presión arterial , la coagulación sanguínea y la tolerancia a la glucosa se han mantenido normales. [38] : 253  Sin embargo, se ha observado una disminución del colesterol HDL . [38] : 253 

En dosis altas (5 a 60 mg/día), por ejemplo las utilizadas en el tratamiento de trastornos ginecológicos, la noretisterona puede causar hipogonadismo debido a sus efectos antigonadotrópicos y puede tener efectos secundarios estrogénicos y androgénicos débiles.

Las dosis altas de acetato de noretisterona (10 mg/día) se han asociado con pruebas de función hepática anormales , incluyendo elevaciones significativas de las enzimas hepáticas . [40] [41] [42] Estas enzimas hepáticas incluían la lactato deshidrogenasa y la glutamato piruvato transaminasa . [42] Aunque se describió que no tenían relevancia clínica, [42] las enzimas hepáticas elevadas asociadas con el acetato de noretisterona pueden haber impedido su desarrollo posterior para la anticoncepción hormonal masculina. [40] [41]

Androgénico

Debido a su débil actividad androgénica, la noretisterona puede producir efectos secundarios androgénicos como acné , hirsutismo y cambios de voz de leve gravedad en algunas mujeres en dosis altas (p. ej., 10 a 40 mg/día). [17] Sin embargo, esto no es así con los anticonceptivos orales combinados que contienen noretisterona y EE. [18] Estas formulaciones contienen dosis bajas de noretisterona (0,35 a 1 mg/día) [18] en combinación con estrógeno y, de hecho, se asocian con una mejoría de los síntomas del acné. [43] [44] De acuerdo con esto, de hecho están aprobados por la FDA.Información sobre herramientas de la Administración de Alimentos y Medicamentospara el tratamiento del acné en mujeres en los Estados Unidos. [43] [44] Se cree que la mejora de los síntomas del acné se debe a un aumento de 2 a 3 veces en los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y una disminución consecuente en los niveles de testosterona libre causada por EE, lo que resulta en una disminución general de la señalización androgénica en el cuerpo. [45]

Las glándulas sebáceas son altamente sensibles a los andrógenos y su tamaño y actividad son marcadores potenciales del efecto androgénico. [46] Se ha descubierto que una dosis alta de 20 mg/día de noretisterona o acetato de noretisterona estimula significativamente las glándulas sebáceas, mientras que dosis más bajas de 5 mg/día y 2,5 mg/día de noretisterona y acetato de noretisterona, respectivamente, no estimularon significativamente la producción de sebo y, en consecuencia, se consideraron carentes de androgenicidad significativa. [46] Por el contrario, se ha descubierto que dosis de noretisterona de 0,5 a 3 mg/día disminuyen de forma dependiente de la dosis los niveles de SHBG (y, por lo tanto, suprimen la producción hepática de SHBG), que es otro marcador altamente sensible de la androgenicidad. [47]

Un estudio clínico a gran escala de dosis orales altas a muy altas de noretisterona (10 a 40 mg/día) administradas durante períodos prolongados de tiempo (4 a 35 semanas) para prevenir abortos espontáneos en mujeres embarazadas encontró que el 5,5% de las mujeres experimentaron efectos secundarios androgénicos leves, como cambios leves en la voz ( ronquera ), acné e hirsutismo , y que el 18,3% de las niñas nacidas de madres mostraron, en la mayoría de los casos solo una leve virilización de los genitales . [17] Los síntomas androgénicos maternos ocurrieron con mayor frecuencia en mujeres que recibieron una dosis de noretisterona de 30 mg/día o más durante un período de 15 semanas o más. [17] En las niñas que experimentaron virilización de los genitales, la única manifestación en el 86,7% de los casos fue un agrandamiento variado pero casi siempre leve del clítoris. [17] En el 13,3% restante de los casos afectados se produjo un marcado agrandamiento del clítoris y una fusión parcial de los pliegues labioescrotales . [17] Las dosis utilizadas en estos casos fueron de 20 a 40 mg/día. [17]

En una carta al editor sobre el tema de la virilización causada por altas dosis de acetato de noretisterona en mujeres, un médico expresó que no habían observado la "más mínima evidencia de virilización" y que "ciertamente no había habido hirsutismo ni cambios en la voz" en 55 mujeres con cáncer de mama avanzado que habían tratado con 30 a 60 mg/día de noretisterona durante hasta seis meses. [48]

La noretisterona en dosis altas se ha utilizado para suprimir la menstruación en mujeres con discapacidad intelectual grave que eran incapaces de controlar sus propias menstruaciones. [49] [50] Un estudio de 118 mujeres nulíparas tratadas con 5 mg/día de noretisterona durante un período de 2 a 30 meses encontró que el fármaco era eficaz para producir amenorrea en el 86% de las mujeres, y que se producía sangrado intermenstrual en el 14% restante. [49] Los efectos secundarios, como aumento de peso , hirsutismo , acné , dolor de cabeza , náuseas y vómitos , no parecieron aumentar en incidencia y no se observaron "efectos secundarios perturbadores" en ninguna de las mujeres. [49] [50] Otro estudio de 5 mg/día de noretisterona en 132 mujeres tampoco mencionó los efectos secundarios androgénicos. [51] Estos hallazgos sugieren poco o ningún riesgo de efectos secundarios androgénicos con noretisterona en una dosis de 5 mg/día. [49] [50] Un estudio de 194 mujeres tratadas con 5 a 15 mg/día de acetato de noretisterona durante una duración media de terapia de 13 meses para suprimir los síntomas de la endometriosis no observó efectos secundarios en el 55,2% de las pacientes, aumento de peso en el 16,1%, acné en el 9,9%, labilidad del estado de ánimo en el 8,9%, sofocos en el 8,3% y profundización de la voz en dos mujeres (1,0%). [52]

Estrogénico

La noretisterona es débilmente estrogénica (a través de la conversión en su metabolito EE), y por esta razón, se ha encontrado que en dosis altas está asociada con altas tasas de efectos secundarios estrogénicos como agrandamiento de los senos en mujeres y ginecomastia en hombres, pero también con mejoría de los síntomas menopáusicos en mujeres posmenopáusicas. [53] Se ha sugerido que dosis muy altas (p. ej., 40 mg/día, que a veces se usan en la práctica clínica para diversas indicaciones) de acetato de noretisterona (y por extensión noretisterona) pueden resultar en un mayor riesgo de tromboembolia venosa (TEV) de manera análoga a dosis altas (por encima de 50 μg/día) de EE, y que incluso dosis de acetato de noretisterona de 10 a 20 mg, que corresponden a dosis de EE de aproximadamente 20 a 30 μg/día, pueden en ciertas mujeres estar asociadas con un mayor riesgo. [54] [55] Un estudio también encontró que el etinilestradiol y la noretisterona tenían una mayor influencia en los factores de coagulación cuando la dosis de noretisterona era de 3 o 4 mg que cuando era de 1 mg. [56] Esto podría haberse debido al etinilestradiol adicional generado por dosis más altas de noretisterona. [56]

Sobredosis

No se han notificado efectos secundarios graves por sobredosis de noretisterona, ni siquiera en niños pequeños. [8] Por lo tanto, la sobredosis generalmente no requiere tratamiento. [8] Se han estudiado dosis altas de hasta 60 mg/día de noretisterona durante tratamientos prolongados sin que se hayan descrito efectos adversos graves. [48]

Interacciones

La 5α-reductasa desempeña un papel importante en el metabolismo de la noretisterona, y los inhibidores de la 5α-reductasa como la finasterida y la dutasterida pueden inhibir su metabolismo. [ cita requerida ] La noretisterona se metaboliza parcialmente a través de la hidroxilación por CYP3A4 , y los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden alterar significativamente los niveles circulantes de noretisterona. [12] Por ejemplo, se ha descubierto que los inductores de CYP3A4 rifampicina y bosentán disminuyen la exposición a la noretisterona en un 42% y un 23%, respectivamente, y también se ha descubierto que los inductores de CYP3A4 carbamazepina y la hierba de San Juan aceleran la depuración de la noretisterona. [12]

Farmacología

Farmacodinamia

La noretisterona es un potente progestágeno y un débil andrógeno y estrógeno . [11] Es decir, es un potente agonista del receptor de progesterona (PR) y un débil agonista del receptor de andrógenos (AR) y del receptor de estrógenos (ER). [11] La noretisterona en sí tiene una afinidad insignificante por el ER; su actividad estrogénica proviene de un metabolito activo que se forma en cantidades muy pequeñas, el etinilestradiol (EE), que es un estrógeno muy potente. [11] La noretisterona y sus metabolitos tienen una afinidad insignificante por el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR) y, por lo tanto, no tienen actividad glucocorticoide , antiglucocorticoide , mineralocorticoide o antimineralocorticoide . [11]

Actividad progestágena

La noretisterona es un potente progestágeno y se une al PR con aproximadamente el 150% de la afinidad de la progesterona . [11] En contraste, sus compuestos parentales, testosterona , nandrolona (19-nortestosterona) y etisterona (17α-etiniltestosterona), tienen el 2%, 22% y 44% de la afinidad de unión relativa de la progesterona por el PR. [57] A diferencia de la noretisterona, se ha descubierto que su principal metabolito activo, la 5α-dihidronoretisterona (5α-DHNET), que se forma por transformación a través de la 5α-reductasa , posee actividad progestágena y antiprogestágena marcada , [58] aunque su afinidad por el PR se reduce en gran medida en relación con la noretisterona, a solo el 25% de la de la progesterona. [11] La noretisterona produce cambios similares en el endometrio y la vagina , como la transformación endometrial , y es igualmente antigonadotrópica , inhibidora de la ovulación y termogénica en las mujeres en comparación con la progesterona, lo que está de acuerdo con su actividad progestágena. [59] [57] [60]

Actividad androgénica

La noretisterona tiene aproximadamente el 15% de la afinidad del esteroide anabólico-androgénico (AAS) metribolona (R-1881) por el AR y, en consecuencia, es débilmente androgénica. [11] A diferencia de la noretisterona, 5α-DHNET, el principal metabolito de la noretisterona, muestra una mayor afinidad por el AR, con aproximadamente el 27% de la afinidad de la metribolona. [11] Sin embargo, aunque 5α-DHNET tiene una mayor afinidad por el AR que la noretisterona, ha disminuido significativamente y, de hecho, casi abolido la potencia androgénica en comparación con la noretisterona en bioensayos con roedores . [61] [62] Se observaron hallazgos similares para la etisterona (17α-etiniltestosterona) y su metabolito 5α-reducido, mientras que la 5α-reducción mejoró tanto la afinidad AR como la potencia androgénica de la testosterona y la nandrolona (19-nortestosterona) en bioensayos con roedores. [62] Como tal, parece que el grupo etinil de la noretisterona en la posición C17α es responsable de su pérdida de androgenicidad tras la 5α-reducción. [62]

Se ha descubierto que la noretisterona (0,5 a 3 mg/día) disminuye de forma dependiente de la dosis los niveles circulantes de SHBG, lo que es una propiedad común de los andrógenos y se debe a la supresión mediada por AR de la producción hepática de SHBG. [47] El fármaco también tiene actividad estrogénica, y se sabe que los estrógenos aumentan la producción hepática de SHBG y los niveles circulantes, por lo que parecería que la actividad androgénica de la noretisterona supera su actividad estrogénica en este sentido. [47]

La noretisterona se une en gran medida (36%) a la SHBG en circulación. [11] Aunque tiene una menor afinidad por la SHBG que los andrógenos y estrógenos endógenos, [63] la noretisterona puede desplazar la testosterona de la SHBG y, por lo tanto, aumentar los niveles de testosterona libre, y esta acción puede contribuir a sus débiles efectos androgénicos. [64]

Actividad estrogénica

Etinilestradiol (EE), el metabolito de la noretisterona responsable de su actividad estrogénica . [11]

La noretisterona se une a los ER, el ERα y el ERβ , con 0,07% y 0,01% de la afinidad de unión relativa del estradiol . [65] Debido a estas afinidades relativas muy bajas, es esencialmente inactiva por sí misma como ligando de los ER en concentraciones clínicas. [11] Sin embargo, se ha descubierto que la noretisterona es un sustrato de la aromatasa y se convierte en el hígado en una pequeña medida (0,35%) en el estrógeno altamente potente etinilestradiol (EE), y por esta razón, a diferencia de la mayoría de las otras progestinas, la noretisterona tiene cierta actividad estrogénica. [11] Sin embargo, con las dosis típicas de noretisterona utilizadas en los anticonceptivos orales (0,5 a 1 mg), los niveles de EE producidos son bajos y se ha dicho que probablemente no tienen relevancia clínica. [11] Por el contrario, dosis de 5 y 10 mg de noretisterona, que se utilizan en el tratamiento de trastornos ginecológicos , se convierten a tasas de 0,7% y 1,0% y producen niveles de EE que corresponden a los producidos por dosis de 30 y 60 μg de EE, respectivamente. [9] [11] Los niveles de EE formados por 0,5 y 1 mg de noretisterona se han estimado basándose en dosis más altas como correspondientes a dosis de 2 y 10 μg de EE, respectivamente. [9] En dosis altas, la noretisterona puede aumentar el riesgo de tromboembolismo venoso debido al metabolismo en EE. [66]

Actividad de los neuroesteroides

Al igual que la progesterona y la testosterona , la noretisterona se metaboliza en metabolitos 3,5-tetrahidro . [67] Si estos metabolitos de la noretisterona interactúan con el receptor GABA A de manera similar a los metabolitos 3,5-tetrahidro de la progesterona y la testosterona como la alopregnanolona y el 3α-androstanodiol , respectivamente, es un tema que no parece haber sido estudiado y, por lo tanto, requiere aclaración. [67]

Inhibición de la esteroidogénesis

La noretisterona es un sustrato y se sabe que es un inhibidor de la 5α-reductasa , con un 4,4% y un 20,1% de inhibición a 0,1 y 1 μM, respectivamente. [11] Sin embargo, las concentraciones terapéuticas de noretisterona están en el rango nanomolar bajo , por lo que esta acción puede no ser clínicamente relevante en dosis típicas. [11]

Se ha descubierto que la noretisterona y su principal metabolito activo 5α-DHNET actúan como inhibidores irreversibles de la aromatasa (K i = 1,7 μM y 9,0 μM, respectivamente). [68] Sin embargo, como en el caso de la 5α-reductasa, las concentraciones requeridas son probablemente demasiado altas para ser clínicamente relevantes en dosis típicas. [11] Se ha evaluado específicamente la 5α-DHNET y se ha descubierto que es selectiva en su inhibición de la aromatasa y no afecta a la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc), la 17α-hidroxilasa / 17,20-liasa , la 21-hidroxilasa o la 11β-hidroxilasa . [68] Dado que no está aromatizado (y por lo tanto no se puede transformar en un metabolito estrogénico), a diferencia de la noretisterona, se ha propuesto que el 5α-DHNET sea un posible agente terapéutico en el tratamiento del cáncer de mama ER-positivo . [68]

Otras actividades

La noretisterona es un inhibidor muy débil de CYP2C9 y CYP3A4 ( IC 50 = 46 μM y 51 μM, respectivamente), pero estas acciones requieren concentraciones muy altas de noretisterona que están muy por encima de los niveles circulantes terapéuticos (que están en el rango nanomolar) y, por lo tanto, probablemente no sean clínicamente relevantes. [11]

Se ha descubierto que la noretisterona y algunos de sus metabolitos 5α-reducidos producen efectos vasodilatadores en animales que son independientes de los receptores de esteroides sexuales y, por lo tanto, parecen tener un mecanismo no genómico. [69]

La noretisterona estimula la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro , una acción que es independiente de los PR clásicos y que, en cambio, está mediada por el componente de membrana del receptor de progesterona-1 (PGRMC1). [70] Algunas otras progestinas actúan de manera similar en este ensayo, mientras que la progesterona actúa de manera neutral. [70] No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con progesterona y progestinas en estudios clínicos . [71]

Efectos antigonadotrópicos

Debido a su actividad progestágena, la noretisterona suprime el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (eje HPG) y, por lo tanto, tiene efectos antigonadotrópicos . [11] [57] También se esperaría que la actividad estrogénica de la noretisterona en dosis altas contribuya a sus efectos antigonadotrópicos. [72] Debido a sus efectos antigonadotrópicos, la noretisterona suprime la producción de hormonas sexuales gonadales , inhibe la ovulación en las mujeres y suprime la espermatogénesis en los hombres. [11] [57] [73]

La dosis inhibidora de la ovulación tanto de noretisterona oral como de acetato de noretisterona oral es de aproximadamente 0,5 mg/día en mujeres. [11] [74] [75] Sin embargo, existen algunos datos contradictorios que sugieren que podrían ser necesarias dosis más altas para la inhibición total de la ovulación. [76] Se ha descubierto que una inyección intramuscular de 200 mg de enantato de noretisterona previene la ovulación y suprime los niveles de estradiol , progesterona , hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) en mujeres. [77] [78] [79] [80]

Los primeros estudios de noretisterona oral en hombres que emplearon dosis de 20 a 50 mg/día observaron supresión de la excreción de 17-cetosteroides , aumento de la excreción de estrógenos (debido a la conversión en etinilestradiol ), supresión de la espermatogénesis, la libido y la función eréctil , e incidencia de ginecomastia . [81] [82] [83] [53] [84] Se ha informado que una dosis de noretisterona oral de 25 mg/día durante 3 semanas en hombres suprime los niveles de testosterona en aproximadamente un 70%, a 100 a 200 ng/dL, dentro de 4 o 5 días, así como suprime el recuento de espermatozoides y no tiene efecto sobre la libido o la función eréctil durante este corto período de tiempo. [85] [86] En hombres jóvenes sanos, el acetato de noretisterona solo en una dosis de 5 a 10 mg/día por vía oral durante 2 semanas suprimió los niveles de testosterona de ~527 ng/dL a ~231 ng/dL (–56%). [87]

Niveles hormonales después de una única inyección intramuscular de valerato de estradiol/enantato de noretisterona (5 mg/50 mg) (Mesigyna) en hombres jóvenes sanos. [88] Los niveles de testosterona se suprimieron al máximo en aproximadamente un 94 %, a ~30 ng/dL, cuando se midieron el día 7 después de la inyección. [88]

Se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 200 mg de enantato de noretisterona solo o en combinación con 2 mg de valerato de estradiol produce una disminución rápida, fuerte y sostenida de los niveles de gonadotropina y testosterona durante hasta un mes en los hombres. [73] [89] [90] También se ha descubierto que las inyecciones intramusculares de 200 mg de enantato de noretisterona una vez cada 3 semanas suprimen la espermatogénesis en los hombres. [81] [91] De manera similar, se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 50 mg de enantato de noretisterona en combinación con 5 mg de valerato de estradiol suprime fuertemente los niveles de testosterona en los hombres. [88] Los niveles de testosterona disminuyeron de ~503 ng/dL al inicio a ~30 ng/dL en el punto más bajo (–94%) que ocurrió el día 7 después de la inyección. [88]

Farmacocinética

Se ha revisado la farmacocinética de la noretisterona. [11] [92]

Absorción

La biodisponibilidad oral de la noretisterona es de entre el 47 y el 73%, con una biodisponibilidad oral media del 64%. [9] [10] Se ha descubierto que la micronización mejora significativamente la biodisponibilidad oral de la noretisterona al aumentar la absorción intestinal y reducir el metabolismo intestinal . [11] [93] Se ha descubierto que una dosis oral única de 2 mg de noretisterona da como resultado niveles circulantes máximos del fármaco de 12 ng/ml (40 nmol/l), mientras que una dosis oral única de 1 mg de noretisterona en combinación con 2 mg de estradiol dio como resultado niveles máximos de noretisterona de 8,5 ng/ml (29 nmol/l) una hora después de la administración. [11]

Niveles hormonales con noretisterona
  • Niveles de noretisterona y etinilestradiol durante 24 horas después de una dosis oral única de 10 mg de acetato de noretisterona en mujeres posmenopáusicas.[47]
    Niveles de noretisterona y etinilestradiol durante 24 horas después de una dosis oral única de 10 mg de acetato de noretisterona en mujeres posmenopáusicas. [47]
  • Niveles de noretisterona y etinilestradiol durante 8 semanas después de una única inyección intramuscular de 200 mg de enantato de noretisterona en mujeres premenopáusicas.[94]
    Niveles de noretisterona y etinilestradiol durante 8 semanas después de una única inyección intramuscular de 200 mg de enantato de noretisterona en mujeres premenopáusicas. [94]

Distribución

La unión de la noretisterona a las proteínas plasmáticas es del 97%. [11] Se une en un 61% a la albúmina y en un 36% a la SHBG. [11]

Metabolismo

La noretisterona tiene una vida media de eliminación de 5,2 a 12,8 horas, con una vida media de eliminación media de 8,0 horas. [9] El metabolismo de la noretisterona es muy similar al de la testosterona (y la nandrolona) y se produce principalmente a través de la reducción del doble enlace Δ 4 a 5α- y 5β-dihidronoretisterona, a la que sigue la reducción del grupo ceto C3 a los cuatro isómeros de 3,5-tetrahidronoretisterona. [11] Estas transformaciones son catalizadas por la 5α- y 5β-reductasa y la 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tanto en el hígado como en los tejidos extrahepáticos como la glándula pituitaria , el útero , la próstata , la vagina y la mama . [103] Con la excepción de 3α,5α- y 3β,5α-tetrahidronoretisterona, que tienen una afinidad significativa por el ER y son estrogénicos hasta cierto punto, los metabolitos 3,5-tetrahidro de la noretisterona son inactivos en términos de afinidad por los receptores de esteroides sexuales (específicamente, el PR, AR y ER). [104] [105] [106] Una pequeña cantidad de noretisterona también es convertida por la aromatasa en EE. [9] [11] [54] La noretisterona también se metaboliza en el hígado a través de hidroxilación , principalmente por CYP3A4 . [12] Alguna conjugación (incluyendo glucuronidación y sulfatación ) [103] [107] de la noretisterona y sus metabolitos ocurre a pesar del impedimento estérico por el grupo etinilo en C17α. [11] El grupo etinilo de la noretisterona se conserva en aproximadamente el 90% de todos sus metabolitos. [11]

La noretisterona se utiliza en las píldoras anticonceptivas, a diferencia de la progesterona, porque no se metaboliza tan rápidamente como la progesterona cuando se consume por vía oral. Cuando la progesterona se consume por vía oral, se metaboliza rápidamente en el tracto gastrointestinal y el hígado, y se descompone en muchos metabolitos diferentes. En cambio, la noretisterona no se metaboliza tan rápidamente, lo que permite que esté presente en mayores cantidades, lo que le permite competir de manera más efectiva por los sitios de unión del receptor de progesterona. [11]

Eliminación

La noretisterona se elimina del 33 al 81% en la orina y del 35 al 43% en las heces . [108]

Química

La noretisterona, también conocida como 17α-etinil-19-nortestosterona o como 17α-etinilestra-4-en-17β-ol-3-ona, es un esteroide sintético estrano y un derivado de la testosterona . [109] [36] Es específicamente un derivado de la testosterona en el que se ha añadido un grupo etinilo en la posición C17α y se ha eliminado el grupo metilo en la posición C19; por lo tanto, es un derivado combinado de etisterona (17α-etiniltestosterona) y nandrolona (19-nortestosterona). [109] [36] Estas modificaciones dan como resultado una mayor actividad progestágena y biodisponibilidad oral , así como una menor actividad androgénica / anabólica . [110]

Derivados

La noretisterona (NET) es el compuesto original de un gran grupo de progestinas que incluye la mayoría de las progestinas conocidas como derivados de la 19-nortestosterona. [111] Este grupo se divide por estructura química en los estranos (derivados de la noretisterona) y los gonanes (18-metilgonanos o 13β-etilestranos; derivados del levonorgestrel ) e incluye los siguientes medicamentos comercializados: [112]

Varios de estos actúan como profármacos de la noretisterona, incluidos el acetato de noretisterona , el enantato de noretisterona , el diacetato de etinodiol , el linestrenol y el acetato de quingestanol . [113] [114] [115] El noretinodrel también puede ser un profármaco de la noretisterona. [11] [9] El acetato de noretisterona se toma por vía oral de manera similar a la noretisterona, mientras que el enantato de noretisterona se administra mediante inyección en el músculo . [18]

No-17α-etinilado

Las progestinas 19-nortestosterona (19-NT) que técnicamente no son derivadas de la noretisterona (ya que no tienen un grupo etinilo C17α ) pero aún están estrechamente relacionadas (con otras sustituciones en las posiciones C17α y/o C16β) incluyen los siguientes medicamentos comercializados: [109] [36]

Muchos esteroides anabólicos de la familia 19-nortestosterona, como la noretandrolona y el etilestrenol , también son progestágenos potentes, pero nunca se comercializaron como tales.

Síntesis

Se han publicado síntesis químicas de noretisterona. [109] [92]

Síntesis 1

Síntesis de noretisterona n.° 1. [19] [116]

El éter 3-metílico de estradiol ( 1 , EME) se reduce parcialmente al 1,5-dieno ( 2 ) como también ocurre en el primer paso de la síntesis de nandrolona. La oxidación de Oppenauer transforma entonces el grupo hidroxilo C17β en una funcionalidad cetona ( 3 ). Esto se hace reaccionar entonces con acetiluro metálico en el compuesto etinilo C17α correspondiente ( 4 ). La hidrólisis del éter enólico en condiciones suaves conduce directamente a ( 5 ), [116] que parece ser noretinodrel (aunque Lednicer afirma que es "etinodrel" en su libro (que puede ser un sinónimo etinodiol ); el etinodrel tiene un átomo de cloro unido), una progestina activa por vía oral. Este es el componente progestágeno del primer anticonceptivo oral que se ofrece a la venta (es decir, Enovid). El tratamiento del éter etinil enólico con un ácido fuerte conduce a la noretisterona ( 6 ). [19]

En la práctica, estos y todos los demás anticonceptivos orales combinados son mezclas de 1 a 2% de EE o mestranol y una progestina oral . Se ha especulado que el descubrimiento de la necesidad de estrógeno además de progestina para la eficacia anticonceptiva se debe a la presencia de una pequeña cantidad de EME no reducida ( 1 ) en los primeros lotes de 2. Esto, cuando se somete a oxidación y etinilación , por supuesto conduciría al mestranol ( 3 ). En cualquier caso, la necesidad de la presencia de estrógeno en la mezcla ahora está bien establecida experimentalmente.

Síntesis 2

Síntesis de noretisterona n.° 2. [117] [118] [119] [120] [121]

La noretisterona se obtiene a partir de estr-4-eno-3,17-diona (bolandiona), que a su vez se sintetiza mediante la reducción parcial de la región aromática del éter 3-O-metílico de la estrona con litio en amoníaco líquido, y simultáneamente del grupo ceto en C17α a un grupo hidroxilo, que luego se oxida de nuevo a un grupo ceto mediante trióxido de cromo en ácido acético . La olefina C4-C5 conjugada y el grupo carbonilo en C3 se transforman luego en éter etílico de dienol utilizando ortoformiato de etilo . El producto obtenido se etinila con acetileno en presencia de terc-butóxido de potasio . Después de la hidrólisis con clorhidrato del derivado de O-potasio formado, durante la cual también se hidroliza el éter enólico y se desplaza el doble enlace restante, se obtiene la noretisterona deseada.

Historia

La noretisterona fue sintetizada por primera vez por los químicos Luis Miramontes , Carl Djerassi y George Rosenkranz en Syntex en la Ciudad de México en 1951. [19] Se derivó de la etisterona y se encontró que poseía una potencia aproximadamente 20 veces mayor como progestágeno en comparación. [ cita requerida ] La noretisterona fue el primer progestágeno oral altamente activo en ser sintetizado, y fue precedido (como progestágeno) por la progesterona (1934), la etisterona (1938), la 19-norprogesterona (1944) y la 17α-metilprogesterona (1949), así como por la nandrolona (1950), mientras que el noretinodrel (1952) y la noretandrolona (1953) siguieron a la síntesis de la noretisterona. [20] [21] El fármaco se introdujo como Norlutin en los Estados Unidos en 1957. [22] La noretisterona se combinó posteriormente con mestranol y se comercializó como Ortho-Novum en los Estados Unidos en 1963. Fue la segunda progestina, después del noretinodrel en 1960, en usarse en un anticonceptivo oral . [21] En 1964, se comercializaron en los Estados Unidos preparaciones anticonceptivas adicionales que contenían noretisterona en combinación con mestranol o EE, como Norlestrin y Norinyl. [21]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

La noretisterona es la DCITooltip Nombre común internacionaly PROHIBIRDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretañadel fármaco mientras que la noretindrona es su USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos. [109] [36]

Nombres de marca

La noretisterona está disponible en Bangladesh como Menogia (ACI), Normens (Renata), etc. La noretisterona (NET), que incluye el acetato de noretisterona y el enantato de noretisterona, se ha comercializado bajo muchas marcas en todo el mundo. [36] [28]

Disponibilidad

Estados Unidos

Anteriormente, la noretisterona estaba disponible sola en comprimidos de 5 mg bajo la marca Norlutin en los Estados Unidos, pero desde entonces esta formulación se ha descontinuado. [35] Sin embargo, el acetato de noretisterona sigue estando disponible solo en comprimidos de 5 mg bajo la marca Aygestin en los Estados Unidos. [35] Es una de las únicas formulaciones de fármacos no anticonceptivos a base de progestágeno únicamente que sigue estando disponible en los Estados Unidos. [35] Las otras incluyen progesterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol y caproato de hidroxiprogesterona , así como el agente atípico danazol . [35]

Tanto la noretisterona como el acetato de noretisterona también están disponibles en los Estados Unidos como anticonceptivos. [35] La noretisterona está disponible sola (nombres comerciales Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD, otros) y en combinación con EE (Norinyl, Ortho-Novum, otros) o mestranol (Norinyl, Ortho-Novum, otros), mientras que el acetato de noretisterona está disponible solo en combinación con EE (Norlestrin, otros). [35] El enantato de noretisterona no está disponible en los Estados Unidos en ninguna forma. [35] [122] [123]

Investigación

Se ha estudiado la noretisterona, como acetato de noretisterona y enantato de noretisterona, para su uso como posible anticonceptivo hormonal masculino en combinación con testosterona en hombres. [124] [125]

Se han estudiado microesferas de noretisterona de acción prolongada para inyección intramuscular para su posible uso en el control de la natalidad. [126]

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