La metanfetamina [nota 1] (contraído de N -metilanfetamina ) es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) muy potente que se utiliza principalmente como droga recreativa o para mejorar el rendimiento y, con menos frecuencia, como tratamiento de segunda línea para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y la obesidad . [23] También se ha investigado como un posible tratamiento para la lesión cerebral traumática . [7] La metanfetamina se descubrió en 1893 y existe como dos enantiómeros : levo-metanfetamina y dextro-metanfetamina. [nota 2] La metanfetamina se refiere correctamente a una sustancia química específica, la base libre racémica , que es una mezcla igual de levometanfetamina y dextrometanfetamina en sus formas de amina pura, pero la sal de clorhidrato , comúnmente llamada metanfetamina cristalina, se usa ampliamente. La metanfetamina rara vez se prescribe debido a preocupaciones relacionadas con su potencial para uso recreativo como afrodisíaco y euforizante , entre otras preocupaciones, así como la disponibilidad de drogas sustitutas más seguras con una eficacia de tratamiento comparable, como Adderall y Vyvanse . [23] La dextrometanfetamina es un estimulante del SNC más fuerte que la levometanfetamina.
Tanto la metanfetamina racémica como la dextrometanfetamina se trafican y venden ilícitamente debido a su potencial para el uso recreativo. La prevalencia más alta del uso ilegal de metanfetamina se da en partes de Asia y Oceanía, y en los Estados Unidos, donde la metanfetamina racémica y la dextrometanfetamina están clasificadas como sustancias controladas de la Lista II . La levometanfetamina está disponible como fármaco de venta libre (OTC) para su uso como descongestionante nasal inhalado en los Estados Unidos. [nota 3] A nivel internacional, la producción, distribución, venta y posesión de metanfetamina está restringida o prohibida en muchos países, debido a su ubicación en la Lista II del tratado de la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Sicotrópicas . Si bien la dextrometanfetamina es una droga más potente, la metanfetamina racémica se produce ilícitamente con mayor frecuencia, debido a la relativa facilidad de síntesis y a los límites reglamentarios de la disponibilidad de precursores químicos .
En dosis bajas a moderadas, la metanfetamina puede elevar el estado de ánimo , aumentar el estado de alerta, la concentración y la energía en personas fatigadas, reducir el apetito y promover la pérdida de peso. En dosis muy altas, puede inducir psicosis , degradación del músculo esquelético , convulsiones y sangrado en el cerebro . El uso crónico de dosis altas puede precipitar cambios de humor impredecibles y rápidos , psicosis estimulante (p. ej., paranoia , alucinaciones , delirio y delirios ) y comportamiento violento . De manera recreativa, se ha informado que la capacidad de la metanfetamina para aumentar la energía eleva el estado de ánimo y aumenta el deseo sexual hasta tal punto que los usuarios pueden participar en actividades sexuales de manera continua durante varios días mientras consumen la droga en exceso. [27] Se sabe que la metanfetamina posee un alto riesgo de adicción (es decir, una alta probabilidad de que el uso a largo plazo o en dosis altas conduzca al uso compulsivo de la droga) y un alto riesgo de dependencia (es decir, una alta probabilidad de que se presenten síntomas de abstinencia cuando cese el uso de metanfetamina). La abstinencia de metanfetamina después de un uso intenso puede provocar un síndrome de abstinencia posaguda , que puede persistir durante meses más allá del período de abstinencia típico. En dosis altas, la metanfetamina es neurotóxica para las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo humano y, en menor medida, para las neuronas serotoninérgicas . [28] [29] La neurotoxicidad de la metanfetamina causa cambios adversos en la estructura y función cerebral, como reducciones en el volumen de materia gris en varias regiones cerebrales, así como cambios adversos en los marcadores de integridad metabólica. [29]
La metanfetamina pertenece a las clases químicas de las fenetilaminas sustituidas y las anfetaminas sustituidas . Está relacionada con las demás dimetilfenetilaminas como isómero posicional de estos compuestos, que comparten la fórmula química común C 10 H 15 N .
En los Estados Unidos, el clorhidrato de metanfetamina, vendido bajo la marca Desoxyn , está aprobado por la FDA para tratar el TDAH y la obesidad tanto en adultos como en niños; [3] [30] sin embargo, la FDA también indica que la limitada utilidad terapéutica de la metanfetamina debe sopesarse frente a los riesgos inherentes asociados con su uso. [3] Para evitar la toxicidad y el riesgo de efectos secundarios, las pautas de la FDA recomiendan una dosis inicial de metanfetamina en dosis de 5 a 10 mg/día para el TDAH en adultos y niños mayores de seis años de edad, y puede aumentarse a intervalos semanales de 5 mg, hasta 25 mg/día, hasta que se encuentre una respuesta clínica óptima; la dosis efectiva habitual es de alrededor de 20 a 25 mg/día. [7] [3] La metanfetamina a veces se prescribe fuera de etiqueta para la narcolepsia y la hipersomnia idiopática . [31] [32] En los Estados Unidos, la forma levógira de la metanfetamina está disponible en algunos productos descongestionantes nasales de venta libre . [ nota 3]
Como la metanfetamina está asociada con un alto potencial de uso indebido, la droga está regulada por la Ley de Sustancias Controladas y figura en la Lista II en los Estados Unidos. [3] El clorhidrato de metanfetamina que se dispensa en los Estados Unidos debe incluir una advertencia en un recuadro sobre su potencial de uso indebido con fines recreativos y riesgo de adicción . [3]
Desoxyn y Desoxyn Gradumet son dos formas farmacéuticas del fármaco. El último ya no se produce y es una forma de liberación prolongada del fármaco, que aplana la curva del efecto del fármaco y lo extiende. [33]
La metanfetamina se utiliza a menudo con fines recreativos por sus efectos como potente euforizante y estimulante, así como por sus cualidades afrodisíacas . [34]
Según un documental de National Geographic TV sobre la metanfetamina, toda una subcultura conocida como fiesta y juego se basa en la actividad sexual y el uso de metanfetamina. [34] Los participantes de esta subcultura, que consiste casi en su totalidad en consumidores de metanfetamina homosexuales masculinos, normalmente se conocen a través de sitios de citas por Internet y tienen relaciones sexuales. [34] Debido a sus fuertes efectos estimulantes y afrodisíacos y al efecto inhibidor sobre la eyaculación , con el uso repetido, estos encuentros sexuales a veces ocurrirán de forma continua durante varios días seguidos. [34] El bajón que sigue al uso de metanfetamina de esta manera es muy a menudo severo, con marcada hipersomnia (somnolencia diurna excesiva). [34] La subcultura de fiesta y juego prevalece en las principales ciudades de Estados Unidos, como San Francisco y la ciudad de Nueva York. [34] [35]
La metanfetamina está contraindicada en personas con antecedentes de trastorno por consumo de sustancias , enfermedad cardíaca o agitación o ansiedad graves, o en personas que actualmente padecen arteriosclerosis , glaucoma , hipertiroidismo o hipertensión grave . [3] La FDA afirma que las personas que han experimentado reacciones de hipersensibilidad a otros estimulantes en el pasado o que actualmente están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa no deben tomar metanfetamina. [3] La FDA también aconseja a las personas con trastorno bipolar , depresión , presión arterial elevada , problemas hepáticos o renales, manía , psicosis , fenómeno de Raynaud , convulsiones , problemas de tiroides , tics o síndrome de Tourette que controlen sus síntomas mientras toman metanfetamina. [3] Debido al potencial de retraso en el crecimiento, la FDA recomienda controlar la altura y el peso de los niños y adolescentes en crecimiento durante el tratamiento. [3]
La metanfetamina es una droga simpaticomimética que causa vasoconstricción y taquicardia . La metanfetamina también promueve latidos cardíacos adicionales anormales y ritmos cardíacos irregulares , algunos de los cuales pueden ser potencialmente mortales. [37]
Los efectos también pueden incluir pérdida de apetito , hiperactividad, pupilas dilatadas , piel enrojecida , sudoración excesiva , aumento de movimiento , boca seca y rechinamiento de dientes (que potencialmente conduce a una afección conocida informalmente como boca de metanfetamina ), dolor de cabeza, latidos cardíacos irregulares (generalmente como latidos cardíacos acelerados o latidos cardíacos lentos ), respiración rápida , presión arterial alta , presión arterial baja , temperatura corporal alta , diarrea, estreñimiento, visión borrosa , mareos , espasmos , entumecimiento , temblores , piel seca, acné y apariencia pálida . [3] [38] Los consumidores de metanfetamina a largo plazo pueden tener llagas en la piel; [39] [40] estas pueden ser causadas por rascarse debido a la picazón o la creencia de que los insectos se arrastran debajo de su piel, [39] y el daño se agrava por la mala dieta e higiene. [40] Se han reportado numerosas muertes relacionadas con sobredosis de metanfetamina. [41] [42] Además, "los exámenes post mortem de tejidos humanos han vinculado el uso del fármaco con enfermedades asociadas con el envejecimiento, como la aterosclerosis coronaria y la fibrosis pulmonar", [43] que pueden ser causadas "por un aumento considerable en la formación de ceramidas , moléculas proinflamatorias que pueden fomentar el envejecimiento y la muerte celular". [43]
Los consumidores de metanfetamina, en particular los que consumen mucho, pueden perder los dientes con una rapidez anormal, independientemente de la vía de administración, debido a una afección conocida informalmente como boca de metanfetamina . [44] La afección generalmente es más grave en los consumidores que se inyectan la droga, en lugar de tragarla, fumarla o inhalarla. [44] Según la Asociación Dental Americana , la boca de metanfetamina "es probablemente causada por una combinación de cambios psicológicos y fisiológicos inducidos por la droga que resultan en xerostomía (boca seca), períodos prolongados de mala higiene bucal , consumo frecuente de bebidas carbonatadas con alto contenido calórico y bruxismo (rechinar y apretar los dientes)". [44] [45] Como la boca seca también es un efecto secundario común de otros estimulantes, que no se sabe que contribuyan a la caries dental grave, muchos investigadores sugieren que la caries dental asociada a la metanfetamina se debe más a otras elecciones de los consumidores. Sugieren que el efecto secundario ha sido exagerado y estilizado para crear un estereotipo de los consumidores actuales como disuasión para los nuevos. [30]
Se encontró que el consumo de metanfetamina estaba relacionado con frecuencias más altas de relaciones sexuales sin protección tanto en parejas sexuales ocasionales desconocidas como en personas VIH positivas , una asociación más pronunciada en los participantes VIH positivos. [46] Estos hallazgos sugieren que el consumo de metanfetamina y la participación en relaciones sexuales anales sin protección son conductas de riesgo coexistentes, conductas que potencialmente aumentan el riesgo de transmisión del VIH entre hombres homosexuales y bisexuales. [46] El consumo de metanfetamina permite a los usuarios de ambos sexos participar en una actividad sexual prolongada, lo que puede causar llagas y abrasiones genitales, así como priapismo en los hombres. [3] [47] La metanfetamina también puede causar llagas y abrasiones en la boca a través del bruxismo , lo que aumenta el riesgo de infección de transmisión sexual. [3] [47]
Además de la transmisión sexual del VIH, también puede transmitirse entre usuarios que comparten una aguja común . [48] El nivel de uso compartido de agujas entre los usuarios de metanfetamina es similar al de otros usuarios de drogas inyectables. [48]
Los efectos psicológicos de la metanfetamina pueden incluir euforia , disforia , cambios en la libido , estado de alerta , aprensión y concentración , disminución de la sensación de fatiga, insomnio o vigilia , confianza en uno mismo , sociabilidad, irritabilidad, inquietud, grandiosidad y conductas repetitivas y obsesivas . [3] [38] [49] Algo característico de la metanfetamina y los estimulantes relacionados es el " pudding ", una actividad repetitiva persistente no dirigida a un objetivo. [50] El consumo de metanfetamina también tiene una alta asociación con la ansiedad , la depresión , la psicosis anfetamínica , el suicidio y las conductas violentas. [51] [52]
La metanfetamina es directamente neurotóxica para las neuronas dopaminérgicas tanto en animales de laboratorio como en humanos. [28] [29] La excitotoxicidad , el estrés oxidativo , el compromiso metabólico, la disfunción del UPS, la nitración proteica, el estrés del retículo endoplásmico , la expresión de p53 y otros procesos contribuyeron a esta neurotoxicidad. [28] [56] [4] En consonancia con su neurotoxicidad dopaminérgica, el consumo de metanfetamina se asocia a un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson . [57] Además de su neurotoxicidad dopaminérgica, una revisión de la evidencia en humanos indicó que el consumo de metanfetamina en dosis altas también puede ser neurotóxico para las neuronas serotoninérgicas . [29] Se ha demostrado que una temperatura central alta se correlaciona con un aumento de los efectos neurotóxicos de la metanfetamina. [58] La abstinencia de metanfetamina en personas dependientes puede provocar una abstinencia posaguda que persiste meses más allá del período de abstinencia típico. [4]
Los estudios de imágenes por resonancia magnética en consumidores humanos de metanfetamina también han encontrado evidencia de neurodegeneración o cambios neuroplásticos adversos en la estructura y función cerebral. [29] En particular, la metanfetamina parece causar hiperintensidad e hipertrofia de la materia blanca , marcada contracción del hipocampo y reducción de la materia gris en la corteza cingulada , la corteza límbica y la corteza paralímbica en consumidores recreativos de metanfetamina. [29] Además, la evidencia sugiere que se producen cambios adversos en el nivel de biomarcadores de integridad y síntesis metabólica en consumidores recreativos, como una reducción en los niveles de N -acetilaspartato y creatina y niveles elevados de colina y mioinositol . [29]
Se ha demostrado que la metanfetamina activa TAAR1 en astrocitos humanos y genera AMPc como resultado. [57] La activación de TAAR1 localizada en astrocitos parece funcionar como un mecanismo por el cual la metanfetamina atenúa los niveles y la función de EAAT2 (SLC1A2) unida a la membrana en estas células. [57]
La metanfetamina se une a ambos subtipos de receptores sigma , σ 1 y σ 2 , y los activa con afinidad micromolar. [55] [59] La activación del receptor sigma puede promover la neurotoxicidad inducida por metanfetamina al facilitar la hipertermia , aumentar la síntesis y liberación de dopamina, influir en la activación microglial y modular las cascadas de señalización apoptótica y la formación de especies reactivas de oxígeno. [55] [59]
Los modelos actuales de adicción por uso crónico de drogas implican alteraciones en la expresión genética en ciertas partes del cerebro, particularmente el núcleo accumbens . [70] [71] Los factores de transcripción más importantes [nota 4] que producen estas alteraciones son ΔFosB , proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc ( CREB ) y factor nuclear kappa B ( NFκB ). [71] ΔFosB juega un papel crucial en el desarrollo de adicciones a las drogas, ya que su sobreexpresión en neuronas espinosas medianas tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente [nota 5] para la mayoría de las adaptaciones conductuales y neuronales que surgen de la adicción. [61] [71] [73] Una vez que ΔFosB se sobreexpresa suficientemente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más severo con mayores aumentos en la expresión de ΔFosB. [61] [73] Se ha implicado en adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. [71] [73] [74] [75] [76]
ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una enzima histona metiltransferasa , ambos se oponen directamente a la inducción de ΔFosB en el núcleo accumbens (es decir, se oponen a los aumentos en su expresión). [61] [71] [77] La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear por completo muchas de las alteraciones neuronales y conductuales observadas en el uso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [71] ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. [71] [74] [78] Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de adicción. [71] [74] ΔFosB es el factor más significativo involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas , que son conductas sexuales compulsivas que resultan de la actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. [nota 6] [74] [79] Estas adicciones sexuales (es decir, conductas sexuales compulsivas inducidas por drogas) están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman drogas dopaminérgicas , como la anfetamina o la metanfetamina. [74] [78] [79]
La adicción a la metanfetamina es persistente para muchas personas, y el 61% de las personas tratadas por adicción recaen en el plazo de un año. [80] Aproximadamente la mitad de las personas con adicción a la metanfetamina continúan consumiendo durante un período de diez años, mientras que la otra mitad reduce el consumo a partir de uno a cuatro años después del consumo inicial. [81]
La persistencia frecuente de la adicción sugiere que pueden producirse cambios duraderos en la expresión genética en regiones específicas del cerebro y que pueden contribuir de manera importante al fenotipo de la adicción. En 2014, se descubrió que los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel crucial en la generación de cambios duraderos en la expresión genética en el cerebro. [77]
Una revisión en 2015 [82] resumió una serie de estudios que involucraban el uso crónico de metanfetamina en roedores. Se observaron alteraciones epigenéticas en las vías de recompensa del cerebro , incluidas áreas como el área tegmental ventral , el núcleo accumbens y el estriado dorsal , el hipocampo y la corteza prefrontal . El uso crónico de metanfetamina causó acetilaciones, desacetilaciones y metilaciones de histonas específicas de genes . También se observaron metilaciones de ADN específicas de genes en regiones particulares del cerebro. Las diversas alteraciones epigenéticas causaron regulaciones negativas o positivas de genes específicos importantes en la adicción. Por ejemplo, el uso crónico de metanfetamina causó la metilación de la lisina en la posición 4 de la histona 3 ubicada en los promotores de los genes c-fos y del receptor de quimiocina CC 2 (ccr2) , activando esos genes en el núcleo accumbens (NAc). [82] c-fos es bien conocido por ser importante en la adicción . [83] El gen ccr2 también es importante en la adicción, ya que la inactivación mutacional de este gen perjudica la adicción. [82]
En ratas adictas a la metanfetamina, la regulación epigenética a través de la acetilación reducida de histonas, en las neuronas estriatales del cerebro, causó una transcripción reducida de los receptores de glutamato . [84] Los receptores de glutamato juegan un papel importante en la regulación de los efectos de refuerzo de las drogas adictivas. [85]
La administración de metanfetamina a roedores provoca daños en el ADN de su cerebro, en particular en la región del núcleo accumbens . [86] [87] Durante la reparación de dichos daños en el ADN, pueden producirse alteraciones persistentes de la cromatina, como la metilación del ADN o la acetilación o metilación de las histonas en los sitios de reparación. [88] Estas alteraciones pueden ser cicatrices epigenéticas en la cromatina que contribuyen a los cambios epigenéticos persistentes que se encuentran en la adicción a la metanfetamina.
Una revisión sistemática y un metanálisis en red de 2018 de 50 ensayos que involucraron 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a la anfetamina, la metanfetamina o la cocaína encontraron que la terapia combinada con un enfoque de manejo de contingencias y refuerzo comunitario tuvo la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad (es decir, tasa de abandono más baja). [89] Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo conductual , programas de 12 pasos , terapias basadas en recompensas no contingentes, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que involucran estos. [89]
A diciembre de 2019 [update], no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a la metanfetamina. [90] [91] [92] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ensayos controlados aleatorios (ECA) para la adicción a la anfetamina y la metanfetamina; [91] solo encontraron evidencia de baja solidez de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetamina o metanfetamina. [91] Hubo evidencia de fuerza baja a moderada de que no hubo beneficios para la mayoría de los otros medicamentos utilizados en los ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetrón , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina y modafinilo . [91] [ verificación necesaria ]
Se espera que se desarrolle tolerancia con el uso regular de metanfetamina y, cuando se usa con fines recreativos, esta tolerancia se desarrolla rápidamente. [93] [94] En los usuarios dependientes, los síntomas de abstinencia se correlacionan positivamente con el nivel de tolerancia a la droga. [95] La depresión por abstinencia de metanfetamina dura más y es más grave que la de la abstinencia de cocaína . [96]
Según la revisión Cochrane actual sobre dependencia de drogas y abstinencia en usuarios recreativos de metanfetamina, "cuando los grandes consumidores crónicos interrumpen abruptamente el uso [de metanfetamina], muchos informan un síndrome de abstinencia limitado en el tiempo que ocurre dentro de las 24 horas posteriores a su última dosis". [95] Los síntomas de abstinencia en usuarios crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en hasta el 87,6% de los casos, y persisten durante tres a cuatro semanas con una marcada fase de "caída" que ocurre durante la primera semana. [95] Los síntomas de abstinencia de metanfetamina pueden incluir ansiedad, ansia por la droga , estado de ánimo disfórico , fatiga , aumento del apetito , aumento del movimiento o disminución del movimiento , falta de motivación , insomnio o somnolencia y sueños vívidos o lúcidos . [95]
La metanfetamina presente en el torrente sanguíneo de la madre puede pasar a través de la placenta al feto y secretarse en la leche materna . [96] Los bebés nacidos de madres que abusan de la metanfetamina pueden experimentar un síndrome de abstinencia neonatal , con síntomas que incluyen patrones de sueño anormales, mala alimentación, temblores e hipertonía . [96] Este síndrome de abstinencia es relativamente leve y solo requiere intervención médica en aproximadamente el 4% de los casos. [96]
A diferencia de otras drogas, los bebés expuestos prenatalmente a la metanfetamina no muestran síntomas inmediatos de abstinencia. En cambio, los problemas cognitivos y de conducta comienzan a surgir cuando los niños alcanzan la edad escolar. [97]
Un estudio de cohorte prospectivo de 330 niños mostró que a la edad de 3 años, los niños expuestos a la metanfetamina mostraron una mayor reactividad emocional, así como más signos de ansiedad y depresión; y a la edad de 5 años, los niños mostraron tasas más altas de trastornos externalizantes y de déficit de atención/hiperactividad . [98]
La sobredosis de metanfetamina es un término diverso. Con frecuencia se refiere a la exageración de los efectos inusuales con características tales como irritabilidad, agitación, alucinaciones y paranoia. [5] [3] Los efectos cardiovasculares típicamente no se notan en personas jóvenes y sanas. La hipertensión y la taquicardia no son aparentes a menos que se midan. Una sobredosis moderada de metanfetamina puede inducir síntomas tales como: ritmo cardíaco anormal , confusión, dificultad y/o dolor al orinar , presión arterial alta o baja, temperatura corporal alta , reflejos hiperactivos y/o hiperreactivos , dolores musculares , agitación severa , respiración rápida , temblor , vacilación urinaria e incapacidad para orinar . [5] [38] Una sobredosis extremadamente grande puede producir síntomas como tormenta adrenérgica , psicosis por metanfetamina , producción de orina sustancialmente reducida o nula , shock cardiogénico , sangrado en el cerebro , colapso circulatorio , hiperrexia (es decir, temperatura corporal peligrosamente alta), hipertensión pulmonar , insuficiencia renal , degradación muscular rápida , síndrome serotoninérgico y una forma de estereotipia ("ajuste"). [fuentes 1] Una sobredosis de metanfetamina probablemente también resultará en daño cerebral leve debido a neurotoxicidad dopaminérgica y serotoninérgica . [102] [29] La muerte por envenenamiento por metanfetamina generalmente es precedida por convulsiones y coma . [3]
El uso de metanfetamina puede provocar una psicosis estimulante que puede presentarse con una variedad de síntomas (p. ej., paranoia , alucinaciones , delirio y delirios ). [5] [103] Una revisión de la Colaboración Cochrane sobre el tratamiento de la psicosis inducida por el uso de anfetamina, dextroanfetamina y metanfetamina afirma que alrededor del 5 al 15 % de los usuarios no se recuperan por completo. [103] [104] La misma revisión afirma que, según al menos un ensayo, los medicamentos antipsicóticos resuelven eficazmente los síntomas de la psicosis anfetamínica aguda. [103] La psicosis anfetamínica también puede desarrollarse ocasionalmente como un efecto secundario emergente del tratamiento. [105]
Los CDC informaron que el número de muertes en los Estados Unidos relacionadas con psicoestimulantes con potencial de abuso fue de 23.837 en 2020 y 32.537 en 2021. [106] Este código de categoría (CIE-10 de T43.6) incluye principalmente metanfetamina, pero también otros estimulantes como la anfetamina y el metilfenidato. El mecanismo de muerte en estos casos no se informa en estas estadísticas y es difícil de conocer. [107] A diferencia del fentanilo, que causa depresión respiratoria, la metanfetamina no es un depresor respiratorio. Algunas muertes son el resultado de hemorragia intracraneal [108] y algunas muertes son de naturaleza cardiovascular, incluido el edema pulmonar repentino [109] y la fibrilación ventricular. [110]
La intoxicación aguda por metanfetamina se controla en gran medida mediante el tratamiento de los síntomas y los tratamientos pueden incluir inicialmente la administración de carbón activado y sedación . [5] No hay suficiente evidencia sobre la hemodiálisis o la diálisis peritoneal en casos de intoxicación por metanfetamina para determinar su utilidad. [3] La diuresis ácida forzada (p. ej., con vitamina C ) aumentará la excreción de metanfetamina, pero no se recomienda ya que puede aumentar el riesgo de agravar la acidosis o causar convulsiones o rabdomiólisis. [5] La hipertensión presenta un riesgo de hemorragia intracraneal (es decir, sangrado en el cerebro) y, si es grave, generalmente se trata con fentolamina o nitroprusiato intravenosos . [5] La presión arterial a menudo disminuye gradualmente después de una sedación suficiente con una benzodiazepina y proporcionando un ambiente calmante. [5]
Los antipsicóticos como el haloperidol son útiles para tratar la agitación y la psicosis por sobredosis de metanfetamina. [111] [112] Los betabloqueantes con propiedades lipofílicas y penetración en el SNC como el metoprolol y el labetalol pueden ser útiles para tratar la toxicidad cardiovascular y del SNC. [113] [ verificación fallida ] El alfa- y betabloqueante mixto labetalol es especialmente útil para el tratamiento de la taquicardia y la hipertensión concomitantes inducidas por metanfetamina. [111] No se ha informado del fenómeno de "estimulación alfa sin oposición" con el uso de betabloqueantes para el tratamiento de la toxicidad de la metanfetamina. [111]
La metanfetamina es metabolizada por la enzima hepática CYP2D6 , por lo que los inhibidores de CYP2D6 prolongarán la vida media de eliminación de la metanfetamina. [114] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] La metanfetamina también interactúa con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), ya que tanto los IMAO como la metanfetamina aumentan las catecolaminas plasmáticas; por lo tanto, el uso concurrente de ambos es peligroso. [3] La metanfetamina puede disminuir los efectos de los sedantes y depresores y aumentar también los efectos de los antidepresivos y otros estimulantes . [3] La metanfetamina puede contrarrestar los efectos de los antihipertensivos y antipsicóticos debido a sus efectos sobre el sistema cardiovascular y la cognición respectivamente. [3] El pH del contenido gastrointestinal y la orina afecta la absorción y excreción de metanfetamina. [3] Específicamente, las sustancias ácidas reducirán la absorción de metanfetamina y aumentarán la excreción urinaria, mientras que las sustancias alcalinas hacen lo contrario. [3] Debido al efecto que tiene el pH sobre la absorción, se sabe que los inhibidores de la bomba de protones , que reducen el ácido gástrico , interactúan con la metanfetamina. [3]
La metanfetamina ha sido identificada como un potente agonista completo del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1), un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que regula los sistemas de catecolaminas cerebrales . [115] [116] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] La activación de TAAR1 aumenta la producción de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) e inhibe completamente o revierte la dirección de transporte del transportador de dopamina (DAT), el transportador de noradrenalina (NET) y el transportador de serotonina (SERT). [115] [117] Cuando la metanfetamina se une a TAAR1, desencadena la fosforilación del transportador a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), lo que finalmente resulta en la internalización o función inversa de los transportadores de monoamina . [115] [118] También se sabe que la metanfetamina aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación de DAT a través de una vía de señalización dependiente de la proteína quinasa dependiente de Ca2+/calmodulina (CAMK), que a su vez produce un eflujo de dopamina. [119] [120] [121] Se ha demostrado que TAAR1 reduce la tasa de activación de las neuronas a través de la activación directa de los canales de potasio rectificadores internos acoplados a la proteína G. [ 122] [123] [124] La activación de TAAR1 por metanfetamina en astrocitos parece modular negativamente la expresión de membrana y la función de EAAT2 , un tipo de transportador de glutamato . [57]
Además de su efecto sobre los transportadores de monoamina de la membrana plasmática, la metanfetamina inhibe la función de las vesículas sinápticas al inhibir VMAT2 , lo que impide la captación de monoamina en las vesículas y promueve su liberación. [125] [ ¿ fuente médica poco fiable? ] Esto da como resultado la salida de monoaminas de las vesículas sinápticas al citosol (líquido intracelular) de la neurona presináptica , y su posterior liberación en la hendidura sináptica por los transportadores fosforilados. [126] Otros transportadores que se sabe que la metanfetamina inhibe son SLC22A3 y SLC22A5 . [125] [ ¿ fuente médica poco fiable? ] SLC22A3 es un transportador de monoamina extraneuronal que está presente en los astrocitos, y SLC22A5 es un transportador de carnitina de alta afinidad . [116] [ ¿ fuente médica poco fiable? ] [127]
La metanfetamina también es un agonista de los receptores adrenérgicos alfa-2 y los receptores sigma con una mayor afinidad por σ 1 que por σ 2 , e inhibe la monoaminooxidasa A (MAO-A) y la monoaminooxidasa B (MAO-B). [55] [116] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] [59] La activación del receptor sigma por la metanfetamina puede facilitar sus efectos estimulantes del sistema nervioso central y promover la neurotoxicidad dentro del cerebro. [55] [59] La dextrometanfetamina es un psicoestimulante más fuerte , pero la levometanfetamina tiene efectos periféricos más fuertes , una vida media más larga y efectos percibidos más prolongados entre los grandes consumidores de sustancias. [128] [129] [130] En dosis altas, ambos enantiómeros de la metanfetamina pueden inducir estereotipia similar y psicosis por metanfetamina , [129] pero la levometanfetamina tiene efectos psicodinámicos más cortos. [130]
La biodisponibilidad de la metanfetamina es del 67% por vía oral , 79% por vía intranasal , del 67 al 90% por inhalación ( fumar ) y del 100% por vía intravenosa . [4] [5] [6] Después de la administración oral, la metanfetamina se absorbe bien en el torrente sanguíneo, y las concentraciones plasmáticas máximas de metanfetamina se alcanzan aproximadamente entre 3,13 y 6,3 horas después de la ingestión. [131] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] La metanfetamina también se absorbe bien después de la inhalación y después de la administración intranasal. [5] Debido a la alta lipofilicidad de la metanfetamina debido a su grupo metilo, puede moverse fácilmente a través de la barrera hematoencefálica más rápido que otros estimulantes, donde es más resistente a la degradación por la monoaminooxidasa . [5] [131] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] [132] El metabolito de la anfetamina alcanza su punto máximo a las 10-24 horas. [5] La metanfetamina se excreta por los riñones, y la tasa de excreción en la orina está muy influenciada por el pH urinario. [3] [131] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Cuando se toma por vía oral, entre el 30 y el 54 % de la dosis se excreta en la orina como metanfetamina y entre el 10 y el 23 % como anfetamina. [131] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Después de las dosis intravenosas, aproximadamente el 45 % se excreta como metanfetamina y el 7 % como anfetamina. [131] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] La vida media de eliminación de la metanfetamina varía en un rango de 5 a 30 horas, pero en la mayoría de los estudios es de 9 a 12 horas en promedio . [5] [4] La vida media de eliminación de la metanfetamina no varía según la vía de administración , pero está sujeta a una variabilidad interindividual sustancial . [4]
CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa , monooxigenasa 3 que contiene flavina , butirato-CoA ligasa y glicina N-aciltransferasa son las enzimas que se sabe que metabolizan la metanfetamina o sus metabolitos en humanos. [fuentes 2] Los metabolitos primarios son la anfetamina y la 4-hidroximetanfetamina ; [131] [¿ fuente médica poco confiable? ] Otros metabolitos menores incluyen: 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona , los metabolitos de la anfetamina. [10] [131] [¿ fuente médica poco confiable? ] [133] Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son la anfetamina, la 4-hidroxianfetamina , [139] la 4-hidroxinorefedrina , [140] la 4-hidroximetanfetamina , [131] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] y la norefedrina. [141] La metanfetamina es un inhibidor del CYP2D6. [114] [ ¿ fuente médica poco confiable? ]
Las principales vías metabólicas implican la parahidroxilación aromática, la alfa y beta hidroxilación alifática, la N-oxidación, la N-desalquilación y la desaminación. [10] [131] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] [142] Las vías metabólicas conocidas incluyen:
La metanfetamina y la anfetamina se miden a menudo en la orina o la sangre como parte de una prueba de drogas para deportes, empleo, diagnóstico de envenenamiento y medicina forense. [145] [146] [147] [148] Se pueden emplear técnicas quirales para ayudar a distinguir la fuente de la droga para determinar si se obtuvo de manera ilícita o legal a través de una receta o un profármaco. [149] La separación quiral es necesaria para evaluar la posible contribución de la levometanfetamina , que es un ingrediente activo en algunos descongestionantes nasales de venta libre, [nota 3] hacia un resultado positivo de la prueba. [149] [150] [151] Los suplementos dietéticos de zinc pueden enmascarar la presencia de metanfetamina y otras drogas en la orina. [152]
La metanfetamina es un compuesto quiral con dos enantiómeros, la dextrometanfetamina y la levometanfetamina . A temperatura ambiente, la base libre de la metanfetamina es un líquido transparente e incoloro con un olor característico de las hojas de geranio . [13] Es soluble en éter dietílico y etanol , así como miscible con cloroformo . [13]
Por el contrario, la sal de clorhidrato de metanfetamina es inodora y tiene un sabor amargo. [13] Tiene un punto de fusión entre 170 y 175 °C (338 y 347 °F) y, a temperatura ambiente, se presenta como cristales blancos o un polvo cristalino blanco . [13] La sal de clorhidrato también es libremente soluble en etanol y agua. [13] La estructura cristalina de cada enantiómero es monoclínica con el grupo espacial P2 1 ; a 90 K (−183,2 °C; −297,7 °F), tiene parámetros reticulares a = 7,10 Å , b = 7,29 Å, c = 10,81 Å y β = 97,29°. [153]
Un estudio de 2011 sobre la destrucción de metanfetamina usando cloro mostró que la eficacia está correlacionada con el tiempo de exposición y la concentración. [154] Un estudio de un año (también de 2011) mostró que la metanfetamina en los suelos es un contaminante persistente. [155] En un estudio de 2013 sobre biorreactores en aguas residuales , se encontró que la metanfetamina se degradaba en gran medida en 30 días bajo exposición a la luz. [156]
La metanfetamina racémica se puede preparar a partir de fenilacetona mediante los métodos de Leuckart [157] o de aminación reductora . [158] En la reacción de Leuckart, un equivalente de fenilacetona se hace reaccionar con dos equivalentes de N -metilformamida para producir la formilamida de metanfetamina más dióxido de carbono y metilamina como productos secundarios. [158] En esta reacción, se forma un catión iminio como intermedio que se reduce con el segundo equivalente de N -metilformamida . [158] Luego, la formilamida intermedia se hidroliza en condiciones acuosas ácidas para producir metanfetamina como producto final. [158] Alternativamente, la fenilacetona se puede hacer reaccionar con metilamina en condiciones reductoras para producir metanfetamina. [158]
La anfetamina, descubierta antes que la metanfetamina, fue sintetizada por primera vez en 1887 en Alemania por el químico rumano Lazăr Edeleanu , quien la llamó fenilisopropilamina . [161] [162] Poco después, la metanfetamina fue sintetizada a partir de la efedrina en 1893 por el químico japonés Nagai Nagayoshi . [163] Tres décadas después, en 1919, el farmacólogo Akira Ogata sintetizó el clorhidrato de metanfetamina mediante la reducción de la efedrina utilizando fósforo rojo y yodo . [164]
A partir de 1938, la metanfetamina se comercializó a gran escala en Alemania como un fármaco sin receta bajo la marca Pervitin , producido por la empresa farmacéutica Temmler , con sede en Berlín. [165] [166] Fue utilizado por todas las ramas de las fuerzas armadas combinadas del Tercer Reich , por sus efectos estimulantes y para inducir la vigilia prolongada . [167] [168] La Pervitin se hizo conocida coloquialmente entre las tropas alemanas como " Stuka -Tablets" ( Stuka-Tabletten ) y " Hermann-Göring -Pills" ( Hermann-Göring-Pillen ), como una alusión sarcástica a la conocida adicción de Göring a las drogas. Sin embargo, los efectos secundarios, en particular los síntomas de abstinencia, fueron tan graves que el ejército redujo drásticamente su uso en 1940. [169] En 1941, el uso se restringió a la prescripción médica y los militares controlaron estrictamente su distribución. Los soldados sólo recibían un par de tablillas a la vez y se les desaconsejaba su uso en combate. El historiador Łukasz Kamieński afirma:
Un soldado que iba a la batalla bajo los efectos de Pervitin generalmente se encontraba incapaz de rendir con eficacia durante el siguiente día o dos. Sufría de una resaca de drogas y parecía más un zombi que un gran guerrero, tenía que recuperarse de los efectos secundarios.
Algunos soldados se volvieron violentos y cometieron crímenes de guerra contra civiles; otros atacaron a sus propios oficiales. [169] Al final de la guerra, se utilizó como parte de una nueva droga: D-IX .
Obetrol , patentado por Obetrol Pharmaceuticals en la década de 1950 e indicado para el tratamiento de la obesidad , fue una de las primeras marcas de productos farmacéuticos de metanfetamina. [170] Debido a los efectos psicológicos y estimulantes de la metanfetamina, Obetrol se convirtió en una pastilla de dieta popular en Estados Unidos en las décadas de 1950 y 1960. [170] Finalmente, a medida que se conocieron las propiedades adictivas de la droga, los gobiernos comenzaron a regular estrictamente la producción y distribución de metanfetamina. [162] Por ejemplo, a principios de la década de 1970 en los Estados Unidos, la metanfetamina se convirtió en una sustancia controlada de la lista II según la Ley de Sustancias Controladas . [171] Actualmente, la metanfetamina se vende bajo el nombre comercial Desoxyn , marca registrada de la compañía farmacéutica danesa Lundbeck . [172] A partir de enero de 2013, la marca registrada Desoxyn se había vendido a la compañía farmacéutica italiana Recordati. [173]
El Triángulo Dorado (Sudeste Asiático) , específicamente el Estado de Shan , Myanmar, es el principal productor mundial de metanfetamina, ya que la producción se ha desplazado hacia la metanfetamina Yaba y la metanfetamina cristalina, incluso para la exportación a los Estados Unidos y a todo el este y sudeste de Asia y el Pacífico. [174]
En cuanto a la aceleración de la producción de drogas sintéticas en la región, se entiende que el sindicato chino cantonés Sam Gor , también conocido como The Company, es el principal sindicato criminal internacional responsable de este cambio. [175] Está formado por miembros de cinco tríadas diferentes. Sam Gor se dedica principalmente al tráfico de drogas, ganando al menos 8.000 millones de dólares al año. [176] Se alega que Sam Gor controla el 40% del mercado de metanfetamina de Asia y el Pacífico, al mismo tiempo que trafica con heroína y ketamina . La organización está activa en una variedad de países, incluidos Myanmar, Tailandia, Nueva Zelanda, Australia, Japón, China y Taiwán. Sam Gor producía anteriormente metanfetamina en el sur de China y ahora se cree que fabrica principalmente en el Triángulo Dorado , específicamente en el estado de Shan, Myanmar, responsable de gran parte del aumento masivo de metanfetamina cristalina alrededor de 2019. [177] Se entiende que el grupo está encabezado por Tse Chi Lop , un gánster nacido en Guangzhou , China , que también tiene pasaporte canadiense.
Liu Zhaohua fue otra persona involucrada en la producción y tráfico de metanfetamina hasta su arresto en 2005. [178] Se estima que se produjeron más de 18 toneladas de metanfetamina bajo su supervisión. [178]
La producción, distribución, venta y posesión de metanfetamina está restringida o es ilegal en muchas jurisdicciones . [179] [180] En algunas jurisdicciones, está legalmente disponible como medicamento de venta con receta. La metanfetamina ha sido incluida en la lista II del tratado de la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Sicotrópicas , lo que indica que tiene un uso médico limitado. [180]
Los modelos animales han demostrado que la metanfetamina en dosis bajas mejora el funcionamiento cognitivo y conductual después de un traumatismo craneoencefálico (TCE ). [7] Esto contrasta con las dosis altas y repetidas que causan neurotoxicidad. Estos modelos demuestran que la metanfetamina en dosis bajas aumenta la neurogénesis y reduce la apoptosis en el giro dentado del hipocampo después de un TCE. [181] También se ha descubierto que los pacientes con TCE que dan positivo en la prueba de metanfetamina en el momento del ingreso al servicio de urgencias tienen tasas de mortalidad más bajas. [182]
Se ha sugerido, basándose en investigaciones realizadas en animales, que el calcitriol, el metabolito activo de la vitamina D , puede proporcionar una protección significativa contra los efectos de reducción de DA y 5-HT de las dosis neurotóxicas de metanfetamina. [183] También se ha observado protección contra la neurotoxicidad inducida por metanfetamina tras la administración de ácido ascórbico (vitamina C), [184] cobalamina (vitamina B 12 ), [185] y vitamina E. [186]
La metanfetamina, una droga estimulante del sistema nervioso central, es p-hidroxilada por CYP2D6 a p-OH-metanfetamina menos activa.
El término metanfetamina (Denominación Común Internacional: DCI) se relaciona estrictamente con el enantiómero específico (S)-N,α-dimetilbencenoetanamina.
La metanfetamina es una droga de la lista II, que solo se puede recetar para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la obesidad extrema o la narcolepsia (como Desoxyn; Recordati Rare Diseases LLC, Lebanon, NJ), y la anfetamina se prescribe con más frecuencia para estas afecciones debido a que la anfetamina tiene un potencial de refuerzo menor que la metanfetamina (Lile et al., 2013).
Descongestionantes nasales tópicos --(i) Para productos que contienen levmetanfetamina identificados en 341.20(b)(1) cuando se usan en una forma de dosificación inhalante. El producto libera en cada 800 mililitros de aire de 0,04 a 0,150 miligramos de levmetanfetamina.
estudios de neuroimagen han revelado que la metanfetamina puede causar cambios neurodegenerativos en los cerebros de los adictos humanos (Aron y Paulus, 2007; Chang et al., 2007). Estas anomalías incluyen disminuciones persistentes en los niveles de transportadores de dopamina (DAT) en la corteza orbitofrontal, la corteza prefrontal dorsolateral y el núcleo caudado-putamen (McCann et al., 1998, 2008; Sekine et al., 2003; Volkow et al., 2001a, 2001c). La densidad de transportadores de serotonina (5-HTT) también disminuye en el mesencéfalo, el caudado, el putamen, el hipotálamo, el tálamo, las cortezas orbitofrontal, temporal y cingulada de los individuos dependientes de METH (Sekine et al., 2006) ...
Los estudios neuropsicológicos han detectado déficits en la atención, la memoria de trabajo y la toma de decisiones en adictos crónicos a METH ...
Hay evidencia convincente de que las consecuencias neuropsiquiátricas negativas del abuso de METH se deben, al menos en parte, a cambios neuropatológicos inducidos por la droga en los cerebros de estos individuos expuestos a METH ...
Los estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) estructural en adictos a METH han revelado cambios morfológicos sustanciales en sus cerebros. Estos incluyen pérdida de materia gris en las cortezas cingulada, límbica y paralímbica, contracción significativa de los hipocampos e hipertrofia de la materia blanca (Thompson et al., 2004). Además, los cerebros de los abusadores de metanfetamina muestran evidencia de hiperintensidades en la materia blanca (Bae et al., 2006; Ernst et al., 2000), disminuciones en el marcador neuronal, N-acetilaspartato (Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007), reducciones en un marcador de integridad metabólica, la creatina (Sekine et al., 2002) y aumentos en un marcador de activación glial, el mioinositol (Chang et al., 2002; Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007; Yen et al., 1994). Los niveles elevados de colina, que son indicativos de una mayor síntesis y recambio de la membrana celular, también son evidentes en la materia gris frontal de los consumidores de metanfetamina (Ernst et al., 2000; Salo et al., 2007; Taylor et al., 2007).
La glía (incluidos los astrocitos, la microglía y los oligodendrocitos), que constituyen la mayoría de las células del cerebro, tiene muchos de los mismos receptores que las neuronas, secreta neurotransmisores y factores neurotróficos y neuroinflamatorios, controla la eliminación de neurotransmisores de las hendiduras sinápticas y está íntimamente involucrada en la plasticidad sináptica. A pesar de su prevalencia y espectro de funciones, la apreciación de su posible importancia general ha sido esquiva desde su identificación a mediados del siglo XIX, y solo relativamente recientemente han estado ganando el debido respeto. Este desarrollo de la apreciación se ha visto nutrido por la creciente conciencia de que las drogas de abuso, incluidos los psicoestimulantes, afectan la actividad glial, y se ha descubierto que la actividad glial, a su vez, modula los efectos de los psicoestimulantes.
En conjunto, estos procesos patológicos contribuyen a la neurotoxicidad (p. ej., aumento de la permeabilidad de la BHE, inflamación, degeneración neuronal, muerte celular) y a los deterioros neuropsiquiátricos (p. ej., déficits cognitivos, trastornos del estado de ánimo).
Los receptores σ parecen desempeñar un papel importante en muchos de los efectos de la metanfetamina. Están presentes en los órganos que median las acciones de la metanfetamina (por ejemplo, cerebro, corazón, pulmones) [5]. En el cerebro, la metanfetamina actúa principalmente sobre el sistema dopaminérgico para causar efectos estimulantes locomotrices agudos, sensibilizados subcrónicos y neurotóxicos. Los receptores σ están presentes en las neuronas dopaminérgicas y su activación estimula la síntesis y liberación de dopamina [11–13]. Los receptores σ-2 modulan la DAT y la liberación de dopamina a través de los sistemas de proteína quinasa C (PKC) y Ca2+-calmodulina [14].
Se ha demostrado que los antisentido y antagonistas del receptor σ-1 bloquean los efectos estimulantes locomotrices agudos de METH [4]. Se ha demostrado que la administración repetida o la autoadministración de METH regula positivamente la proteína del receptor σ-1 y el ARNm en varias regiones del cerebro, incluida la sustancia negra, la corteza frontal, el cerebelo, el mesencéfalo y el hipocampo [15, 16]. Además, los antagonistas del receptor σ ... previenen el desarrollo de sensibilización conductual a METH [17, 18]. ...
Se ha demostrado que los agonistas del receptor σ facilitan la liberación de dopamina, a través de los receptores σ-1 y σ-2 [11-14].
La sobreexpresión de TAAR1 disminuyó significativamente los niveles de EAAT-2 y la depuración de glutamato ... El tratamiento con METH activó TAAR1, lo que provocó cAMP intracelular en astrocitos humanos y moduló las capacidades de depuración de glutamato. Además, las alteraciones moleculares en los niveles de TAAR1 en astrocitos corresponden a cambios en los niveles y la función de EAAT-2 en astrocitos.
se encuentra principalmente en los compartimentos intracelulares tanto en neuronas (Miller, 2011), en células gliales (Cisneros y Ghorpade, 2014) como en tejidos periféricos (Grandy, 2007).
A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales, en esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsan la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y la pérdida de control sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción. ... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que dicha inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 [núcleo accumbens] aumenta la sensibilidad de un animal a la droga, así como las recompensas naturales y promueve la autoadministración de la droga, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo... Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida a la droga, reprime c-Fos y contribuye al interruptor molecular por el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado de tratamiento crónico con la droga.
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. ... Además, hay cada vez más evidencia de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos para la adicción en la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.
Trastorno por consumo de sustancias: término diagnóstico de la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5) que se refiere al consumo recurrente de alcohol u otras drogas que causa un deterioro clínica y funcionalmente significativo, como problemas de salud, discapacidad e incapacidad para cumplir con responsabilidades importantes en el trabajo, la escuela o el hogar. Según el nivel de gravedad, este trastorno se clasifica como leve, moderado o grave.
Adicción: término utilizado para indicar la etapa más grave y crónica del trastorno por consumo de sustancias, en la que hay una pérdida sustancial del autocontrol, como lo indica el consumo compulsivo de drogas a pesar del deseo de dejar de tomarlas. En el DSM-5, el término adicción es sinónimo de la clasificación de trastorno grave por consumo de sustancias.
[Los psicoestimulantes] aumentan los niveles de AMPc en el cuerpo estriado, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y conduce a la fosforilación de sus objetivos. Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, la proteína de unión a CREB (CBP) para acetilar histonas y facilitar la activación genética. Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y
c-fos,
en respuesta a la exposición a psicoestimulantes. ΔFosB también se regula positivamente con tratamientos crónicos con psicoestimulantes, y se sabe que activa ciertos genes (p. ej., cdk5) y reprime otros (p. ej.,
c-fos
) donde recluta a HDAC1 como correpresor. ... La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la [señalización] glutamatérgica desde la corteza prefrontal hasta el NAc. La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca2+ en los elementos postsinápticos del NAc donde activa la señalización de CaMK (proteínas quinasas de calcio/calmodulina), que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC5.
La entrada coincidente y convergente a menudo induce plasticidad en una neurona postsináptica. El NAc integra información procesada sobre el entorno de la amígdala basolateral, el hipocampo y la corteza prefrontal (CPF), así como proyecciones de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Estudios previos han demostrado cómo la dopamina modula este proceso integrador. Por ejemplo, la estimulación de alta frecuencia potencia las entradas hipocampales al NAc mientras que simultáneamente deprime las sinapsis de la CPF (Goto y Grace, 2005). También se demostró que lo inverso es cierto; La estimulación en la corteza prefrontal potencia las sinapsis entre la corteza prefrontal y el núcleo del lóbulo frontal, pero deprime las sinapsis entre el hipocampo y el núcleo del lóbulo frontal. A la luz de la nueva evidencia funcional de la cotransmisión dopamina/glutamato en el mesencéfalo (referencias anteriores), nuevos experimentos sobre la función del núcleo del lóbulo frontal tendrán que probar si las entradas glutamatérgicas del mesencéfalo sesgan o filtran las entradas límbicas o corticales para guiar la conducta dirigida a un objetivo.
La mayoría de las drogas adictivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina (DA) en el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), áreas de proyección de neuronas DA mesocorticolímbicas y componentes clave del "circuito de recompensa cerebral". La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover el eflujo desde las terminales sinápticas. ... La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción único, delta FosB, que desempeña un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro.
ΔFosB actúa como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural. ... ΔFosB también reprime la expresión de G9a, lo que conduce a una reducción de la metilación represiva de histonas en el gen cdk5. El resultado neto es la activación del gen y el aumento de la expresión de CDK5. ... Por el contrario, ΔFosB se une al gen
c-fos
y recluta varios correpresores, incluidos HDAC1 (histona desacetilasa 1) y SIRT 1 (sirtuina 1). ... El resultado neto es la represión del gen
c-fos
.
The 35-37 kD ΔFosB isoforms accumulate with chronic drug exposure due to their extraordinarily long half-lives. ... As a result of its stability, the ΔFosB protein persists in neurons for at least several weeks after cessation of drug exposure. ... ΔFosB overexpression in nucleus accumbens induces NFκB ... In contrast, the ability of ΔFosB to repress the c-Fos gene occurs in concert with the recruitment of a histone deacetylase and presumably several other repressive proteins such as a repressive histone methyltransferase
Recent evidence has shown that ΔFosB also represses the c-fos gene that helps create the molecular switch—from the induction of several short-lived Fos family proteins after acute drug exposure to the predominant accumulation of ΔFosB after chronic drug exposure
ΔFosB has been linked directly to several addiction-related behaviors ... Importantly, genetic or viral overexpression of ΔJunD, a dominant-negative mutant of JunD which antagonizes ΔFosB- and other AP-1-mediated transcriptional activity, in the NAc or OFC blocks these key effects of drug exposure14,22–24. This indicates that ΔFosB is both necessary and sufficient for many of the changes wrought in the brain by chronic drug exposure. ΔFosB is also induced in D1-type NAc MSNs by chronic consumption of several natural rewards, including sucrose, high-fat food, sex, wheel running, where it promotes that consumption14,26–30. This implicates ΔFosB in the regulation of natural rewards under normal conditions and perhaps during pathological addictive-like states.
ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure.
Similar to environmental enrichment, studies have found that exercise reduces self-administration and relapse to drugs of abuse (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). There is also some evidence that these preclinical findings translate to human populations, as exercise reduces withdrawal symptoms and relapse in abstinent smokers (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), and one drug recovery program has seen success in participants that train for and compete in a marathon as part of the program (Butler, 2005). ... In humans, the role of dopamine signaling in incentive-sensitization processes has recently been highlighted by the observation of a dopamine dysregulation syndrome in some patients taking dopaminergic drugs. This syndrome is characterized by a medication-induced increase in (or compulsive) engagement in non-drug rewards such as gambling, shopping, or sex (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
It has been found that deltaFosB gene in the NAc is critical for reinforcing effects of sexual reward. Pitchers and colleagues (2010) reported that sexual experience was shown to cause DeltaFosB accumulation in several limbic brain regions including the NAc, medial pre-frontal cortex, VTA, caudate, and putamen, but not the medial preoptic nucleus. ... these findings support a critical role for DeltaFosB expression in the NAc in the reinforcing effects of sexual behavior and sexual experience-induced facilitation of sexual performance. ... both drug addiction and sexual addiction represent pathological forms of neuroplasticity along with the emergence of aberrant behaviors involving a cascade of neurochemical changes mainly in the brain's rewarding circuitry.
Las drogas de abuso inducen neuroplasticidad en la vía de recompensa natural, específicamente el núcleo accumbens (NAc), lo que provoca el desarrollo y la expresión de la conducta adictiva. ... En conjunto, estos hallazgos demuestran que las drogas de abuso y las conductas de recompensa natural actúan sobre mecanismos moleculares y celulares comunes de plasticidad que controlan la vulnerabilidad a la adicción a las drogas, y que esta mayor vulnerabilidad está mediada por ΔFosB y sus objetivos transcripcionales posteriores. ... La conducta sexual es altamente gratificante (Tenk et al., 2009), y la experiencia sexual provoca conductas relacionadas con la droga que sensibilizan, incluyendo la sensibilización cruzada a la actividad locomotora inducida por la anfetamina (Amph) (Bradley y Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a) y una mayor recompensa por Amph (Pitchers et al., 2010a). Además, la experiencia sexual induce plasticidad neuronal en el NAc similar a la inducida por la exposición a psicoestimulantes, incluyendo una mayor densidad de espinas dendríticas (Meisel y Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a), tráfico de receptores de glutamato alterado y una menor fuerza sináptica en las neuronas de la capa del NAc que responden a la corteza prefrontal (Pitchers et al., 2012). Por último, se descubrió que los períodos de abstinencia de la experiencia sexual eran críticos para aumentar la recompensa Amph, la espinogénesis NAc (Pitchers et al., 2010a) y el tráfico del receptor de glutamato (Pitchers et al., 2012). Estos hallazgos sugieren que las experiencias de recompensa naturales y farmacológicas comparten mecanismos comunes de plasticidad neuronal.
A pesar de los esfuerzos concertados para identificar una farmacoterapia para el manejo de los trastornos por consumo de estimulantes, no se han aprobado medicamentos ampliamente eficaces.
La prevalencia de este síndrome de abstinencia es extremadamente común (Cantwell 1998; Gossop 1982) y el 87,6% de 647 personas con dependencia de las anfetaminas informan seis o más signos de abstinencia de anfetaminas enumerados en el DSM cuando la droga no está disponible (Schuckit 1999) ... Los síntomas de abstinencia suelen presentarse dentro de las 24 horas posteriores al último consumo de anfetaminas, y el síndrome de abstinencia comprende dos fases generales que pueden durar 3 semanas o más. La primera fase de este síndrome es el "colapso" inicial que se resuelve en aproximadamente una semana (Gossop 1982; McGregor 2005).
A diferencia de la cocaína y la anfetamina, la metanfetamina es directamente tóxica en dosis más altas para las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo.
así como alucinaciones auditivas y visuales en presencia de agitación extrema. Lo más común (alrededor del 18%) es que los usuarios frecuentes de anfetaminas informen síntomas psicóticos que son subclínicos y que no requieren una intervención de alta intensidad...
Alrededor del 5 al 15% de los usuarios que desarrollan una psicosis anfetamínica no se recuperan completamente (Hofmann 1983)...
Los hallazgos de un ensayo indican que el uso de medicamentos antipsicóticos resuelve eficazmente los síntomas de la psicosis anfetamínica aguda.
La AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que está asociado con la activación de calmodulina/CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y el tráfico del DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012).
El AMPH y la metanfetamina también estimulan el eflujo de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada droga [81]. Estos procesos dependen de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out de PKCβ muestran un eflujo inducido por AMPH disminuido que se correlaciona con una locomoción inducida por AMPH reducida [72].
inhibición de la activación debido a una mayor liberación de dopamina; (b) reducción de las respuestas inhibidoras mediadas por los receptores D2 y GABAB (efectos excitatorios debido a la desinhibición); y (c) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular.
• activa tónicamente los canales de K(+) rectificadores internos, lo que reduce la frecuencia de activación basal de las neuronas dopaminérgicas (DA) del área tegmental ventral (VTA)
La metanfetamina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y las concentraciones máximas de metanfetamina se producen entre 3,13 y 6,3 horas después de la ingestión. La metanfetamina también se absorbe bien después de la inhalación y después de la administración intranasal. Se distribuye a la mayor parte del cuerpo. Debido a que la metanfetamina tiene una alta lipofilicidad, se distribuye a través de la barrera hematoencefálica y cruza la placenta. ...
El sitio principal de metabolismo es en el hígado por hidroxilación aromática, N-desalquilación y desaminación. Se han identificado al menos siete metabolitos en la orina, siendo los principales metabolitos la anfetamina (activa) y la 4-hidroximetanfetamina. Otros metabolitos menores incluyen 4-hidroxianfetamina, norefedrina y 4-hidroxinorefedrina.
La metanfetamina (METH) es un potente estimulante de tipo anfetamínico que tiene un alto potencial de abuso y se puede fumar, inhalar, inyectar o tomar por vía oral. La droga tiene una alta solubilidad en lípidos y puede atravesar la barrera hematoencefálica más fácilmente que la anfetamina debido a la adición de un grupo metilo adicional.
La fenilisopropilamina no sustituida más simple, 1-fenil-2-aminopropano, o anfetamina, sirve como plantilla estructural común para alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de la anfetamina está catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavina monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por la DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por la DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-R y la producción de 1-norefedrina, (2S,1R)-2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de d-anfetamina.
Se administró hidroxianfetamina por vía oral a cinco sujetos humanos ... Dado que la conversión de hidroxianfetamina en hidroxinorefedrina ocurre in vitro por la acción de la dopamina-β-oxidasa, se sugiere un método simple para medir la actividad de esta enzima y el efecto de sus inhibidores en el hombre. ... La falta de efecto de la administración de neomicina a un paciente indica que la hidroxilación ocurre en los tejidos corporales. ... una parte importante de la β-hidroxilación de la hidroxianfetamina se produce en el tejido no suprarrenal. Lamentablemente, en la actualidad no se puede estar completamente seguro de que la hidroxilación de la hidroxianfetamina in vivo se lleve a cabo por la misma enzima que convierte la dopamina en noradrenalina.
