El monofosfato de adenosina cíclico ( AMPc , AMP cíclico o monofosfato de adenosina cíclico 3',5' ) es un segundo mensajero , o señal celular que se produce dentro de las células, que es importante en muchos procesos biológicos. El AMPc es un derivado del trifosfato de adenosina (ATP) y se utiliza para la transducción de señales intracelulares en muchos organismos diferentes, transmitiendo la vía dependiente de AMPc .
Earl Sutherland, de la Universidad de Vanderbilt, ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1971 "por sus descubrimientos sobre los mecanismos de acción de las hormonas", especialmente la epinefrina, a través de segundos mensajeros (como el monofosfato de adenosina cíclico, AMP cíclico).
El AMP cíclico se sintetiza a partir de ATP por la adenilato ciclasa ubicada en el lado interno de la membrana plasmática y anclada en varias ubicaciones en el interior de la célula. [1] La adenilato ciclasa es activada por una variedad de moléculas de señalización a través de la activación de los receptores acoplados a proteína G ( G s ) estimuladores de la adenilato ciclasa. La adenilato ciclasa es inhibida por agonistas de los receptores acoplados a proteína G ( G i ) inhibidores de la adenilato ciclasa. La adenilato ciclasa hepática responde más fuertemente al glucagón, y la adenilato ciclasa muscular responde más fuertemente a la adrenalina.
La descomposición de AMPc en AMP es catalizada por la enzima fosfodiesterasa .
El AMPc es un segundo mensajero que se utiliza para la transducción de señales intracelulares, como la transferencia a las células de los efectos de hormonas como el glucagón y la adrenalina , que no pueden atravesar la membrana plasmática. También participa en la activación de las proteínas quinasas . Además, el AMPc se une a los canales iónicos, como los canales HCN , y a algunas otras proteínas de unión a nucleótidos cíclicos, como Epac1 y RAPGEF2 , y regula su función .
El AMPc está asociado con la función de las quinasas en varios procesos bioquímicos, incluida la regulación del metabolismo del glucógeno , el azúcar y los lípidos . [2]
En los eucariotas, el AMP cíclico actúa activando la proteína quinasa A (PKA, o proteína quinasa dependiente de AMPc ). La PKA normalmente es inactiva como una holoenzima tetramérica , que consta de dos unidades catalíticas y dos unidades reguladoras (C 2 R 2 ), y las unidades reguladoras bloquean los centros catalíticos de las unidades catalíticas.
El AMP cíclico se une a ubicaciones específicas en las unidades reguladoras de la proteína quinasa y provoca la disociación entre las subunidades reguladoras y catalíticas, lo que permite que esas unidades catalíticas fosforilen las proteínas del sustrato.
Las subunidades activas catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos específicos de serina o treonina de sustratos proteicos. Las proteínas fosforiladas pueden actuar directamente sobre los canales iónicos de la célula, o pueden convertirse en enzimas activadas o inhibidas. La proteína quinasa A también puede fosforilar proteínas específicas que se unen a regiones promotoras del ADN, lo que provoca aumentos en la transcripción. No todas las proteínas quinasas responden al AMPc. Varias clases de proteínas quinasas , incluida la proteína quinasa C, no dependen del AMPc.
Otros efectos dependen principalmente de la proteína quinasa dependiente de AMPc , que varía según el tipo de célula.
Aun así, existen algunas funciones menores del AMPc independientes de PKA, por ejemplo, la activación de los canales de calcio , que proporciona una vía menor por la cual la hormona liberadora de la hormona del crecimiento provoca la liberación de la hormona del crecimiento .
Sin embargo, la idea de que la mayoría de los efectos del AMPc están controlados por la PKA es obsoleta. En 1998 se descubrió una familia de proteínas sensibles al AMPc con actividad del factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). Estas se denominan proteínas de intercambio activadas por AMPc (Epac) y la familia comprende Epac1 y Epac2 . [3] El mecanismo de activación es similar al de la PKA: el dominio GEF suele estar enmascarado por la región N-terminal que contiene el dominio de unión del AMPc. Cuando el AMPc se une, el dominio se disocia y expone el dominio GEF ahora activo, lo que permite que Epac active pequeñas proteínas GTPasa similares a Ras, como Rap1 .
En la especie Dictyostelium discoideum , el AMPc actúa fuera de la célula como una señal secretada. La agregación quimiotáctica de las células está organizada por ondas periódicas de AMPc que se propagan entre las células a lo largo de distancias de varios centímetros. Las ondas son el resultado de una producción y secreción regulada de AMPc extracelular y un oscilador biológico espontáneo que inicia las ondas en los centros de los territorios. [4]
En las bacterias , el nivel de AMPc varía según el medio utilizado para el crecimiento. En particular, el AMPc es bajo cuando la glucosa es la fuente de carbono. Esto ocurre a través de la inhibición de la enzima productora de AMPc, la adenilato ciclasa , como un efecto secundario del transporte de glucosa a la célula. El factor de transcripción proteína receptora de AMPc (CRP), también llamada CAP (proteína activadora del gen del catabolito), forma un complejo con el AMPc y, por lo tanto, se activa para unirse al ADN. La PCR-AMPc aumenta la expresión de una gran cantidad de genes, incluidas algunas enzimas codificantes que pueden suministrar energía independientemente de la glucosa.
El AMPc, por ejemplo, está involucrado en la regulación positiva del operón lac . En un entorno con una baja concentración de glucosa, el AMPc se acumula y se une al sitio alostérico de la PCR ( proteína del receptor de AMPc ), una proteína activadora de la transcripción. La proteína asume su forma activa y se une a un sitio específico aguas arriba del promotor lac, lo que facilita que la ARN polimerasa se una al promotor adyacente para iniciar la transcripción del operón lac, aumentando la tasa de transcripción del operón lac. Con una alta concentración de glucosa, la concentración de AMPc disminuye y la PCR se desvincula del operón lac.
Dado que el AMP cíclico es un segundo mensajero y desempeña un papel vital en la señalización celular, se lo ha implicado en varios trastornos, pero no se limita a las funciones que se detallan a continuación:
Algunas investigaciones han sugerido que una desregulación de las vías del AMPc y una activación aberrante de los genes controlados por el AMPc están vinculadas al crecimiento de algunos cánceres. [5] [6] [7]
Investigaciones recientes sugieren que el AMPc afecta la función del pensamiento de orden superior en la corteza prefrontal a través de su regulación de canales iónicos llamados canales regulados por nucleótidos cíclicos activados por hiperpolarización (HCN). Cuando el AMPc estimula el HCN, los canales se abren. Esta investigación, especialmente los déficits cognitivos en enfermedades relacionadas con la edad y el TDAH, es de interés para los investigadores que estudian el cerebro. [8]
El AMPc está involucrado en la activación del sistema trigéminocervical, lo que conduce a la inflamación neurogénica y causa migraña. [9]
Se ha observado que el funcionamiento alterado del AMPc es uno de los mecanismos de varias exotoxinas bacterianas.
Se pueden subagrupar en dos categorías distintas: [10]
La forskolina se utiliza comúnmente como herramienta en bioquímica para aumentar los niveles de AMPc en el estudio y la investigación de la fisiología celular . [14]