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RAPGEF3

El factor de intercambio de nucleótidos de guanina 3 de rap, también conocido como factor de intercambio activado directamente por AMPc 1 (EPAC1) o factor de intercambio de nucleótidos de guanina I regulado por AMPc (cAMP-GEFI), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RAPGEF3 . [5] [6] [7]

Como sugiere el nombre, las proteínas EPAC (EPAC1 y EPAC2 ) son una familia de sensores intracelulares de AMPc y funcionan como factores de intercambio de nucleótidos para la subfamilia Rap de pequeñas GTPasas similares a RAS .

Historia y descubrimiento

Desde el descubrimiento histórico del prototípico segundo mensajero AMPc en 1957, se han identificado tres familias de receptores de AMPc eucariotas que median las funciones intracelulares del AMPc. Mientras que la proteína quinasa A (PKA) o la proteína quinasa dependiente de AMPc y el canal iónico regulado por nucleótidos cíclicos ( CNG y HCN ) se dieron a conocer inicialmente en 1968 y 1985 respectivamente; Los genes EPAC fueron descubiertos en 1998 de forma independiente por dos grupos de investigación. Kawasaki y cols. identificaron cAMP-GEFI y cAMP-GEFII como genes nuevos enriquecidos en el cerebro utilizando un protocolo de visualización diferencial y seleccionando clones con motivo de unión a cAMP. [7] De Rooij y sus colegas realizaron una búsqueda en bases de datos de proteínas con homología de secuencia con GEF para Ras y Rap1 y con sitios de unión a AMPc, lo que condujo a la identificación y posterior clonación del gen RAPGEF3 . [6] El descubrimiento de los sensores de AMPc de la familia EPAC sugiere que la complejidad y las posibles lecturas de la señalización de AMPc son mucho más elaboradas de lo que se había previsto anteriormente. Esto se debe al hecho de que los efectos fisiológicos netos del AMPc implican la integración de vías dependientes de EPAC y PKA, que pueden actuar de forma independiente, converger sinérgicamente u oponerse entre sí para regular una función celular específica. [8] [9] [10]

Gene

El gen RAPGEF3 humano está presente en el cromosoma 12 (12q13.11: 47.734.367-47.771.041). [11] De las muchas variantes de transcripción predichas , tres que están validadas en la base de datos del NCBI incluyen la variante de transcripción 1 (6239 pb), 2 (5773 pb) y 3 (6003 pb). Mientras que la variante 1 codifica EPAC1a (923 aminoácidos), tanto la variante 2 como la 3 codifican EPAC1b (881 aminoácidos). [5]

familia de proteínas

En los mamíferos, la familia de proteínas EPAC contiene dos miembros: EPAC1 (esta proteína) y EPAC2 ( RAPGEF4 ). Además, pertenecen a una familia más extensa de proteínas GEF específicas de Rap/Ras que también incluyen C3G ( RAPGEF1 ), PDZ-GEF1 ( RAPGEF2 ), PDZ-GEF2 ( RAPGEF6 ), Repac ( RAPGEF5 ), CalDAG-GEF1 ( ARHGEF1 ), CalDAG-GEF3 ( ARHGEF3 ), PLCε1 ( PLCE1 ) y RasGEF1A , B, C.

Estructura proteica y mecanismo de activación.

Las proteínas EPAC constan de dos lóbulos/mitades estructurales conectados por la llamada región central de "centralita". [12] El lóbulo regulador N terminal es responsable de la unión del AMPc, mientras que el lóbulo C-terminal contiene la actividad del factor de intercambio de nucleótidos. En el estado libre de AMPc basal, EPAC se mantiene en una conformación autoinhibitoria, en la que el lóbulo N-terminal se pliega sobre el lóbulo C-terminal, bloqueando el sitio activo. [13] [14] La unión de AMPc a EPAC induce un movimiento de bisagra entre las mitades reguladora y catalítica. Como consecuencia, el lóbulo regulador se aleja del lóbulo catalítico, liberando el sitio activo. [15] [16] Además, el AMPc también provoca cambios conformacionales dentro del lóbulo regulador que conducen a la exposición de un motivo de unión a lípidos, lo que permite el direccionamiento adecuado de EPAC1 a la membrana plasmática. [17] [18] Los cambios entrópicamente favorables en la dinámica de las proteínas también han sido implicados en la activación de EPAC mediada por AMPc. [19] [20]

Distribución tisular y localización celular.

La expresión del ARNm de EPAC1 en humanos y ratones es bastante ubicua. Según la documentación del Human Protein Atlas, el ARNm de EPAC1 es detectable en todos los tejidos humanos normales. Además, también se pueden medir niveles medios a altos de la proteína correspondiente en más del 50% de las 80 muestras de tejido analizadas. [21] En ratones, se detectan niveles elevados de ARNm de EPAC1 en el riñón, el ovario, el músculo esquelético, la tiroides y ciertas áreas del cerebro. [7]

EPAC1 es una proteína multifuncional cuyas funciones celulares están estrechamente reguladas de manera espacial y temporal. EPAC1 se localiza en varias ubicaciones subcelulares durante diferentes etapas del ciclo celular. [22] A través de interacciones con una variedad de socios celulares, se ha demostrado que EPAC1 forma señalesomas discretos en la membrana plasmática, [18] [23] [24] [25] envoltura nuclear, [26] [27] [28] y citoesqueleto, [29] [30] [31] donde EPAC1 regula numerosas funciones celulares.

Relevancia clínica

Los estudios basados ​​en modelos de ratón de EPAC1 modificados genéticamente han proporcionado información valiosa para comprender las funciones in vivo de EPAC1 en condiciones tanto fisiológicas como fisiopatológicas. En general, los ratones con deficiencia de EPAC1 o de EPAC1 y EPAC2 parecen relativamente normales sin defectos fenotípicos importantes. Estas observaciones son consistentes con el hecho de que el AMPc es una señal importante de respuesta al estrés que no es esencial para la supervivencia. Esto convierte a EPAC1 en un objetivo atractivo para la intervención terapéutica, ya que la toxicidad sobre el objetivo de las terapias basadas en EPAC probablemente será baja. Hasta la fecha, los análisis genéticos y farmacológicos de EPAC1 en ratones han revelado que EPAC1 desempeña un papel importante en el estrés cardíaco y la insuficiencia cardíaca , [32] [33] la resistencia a la leptina y la homeostasis energética , [34] [35] [36] el dolor crónico , [37] [38] infección , [39] [40] metástasis del cáncer , [41] metabolismo [42] y hemostasia secundaria . [43] Curiosamente, los ratones con deficiencia de EPAC1 tienen un tiempo de coagulación prolongado y menos plaquetas sanguíneas, más jóvenes, más grandes y más sensibles a los agonistas . EPAC1 no está presente en las plaquetas maduras, pero es necesario para la megacariopoyesis normal y la expresión posterior de varias proteínas importantes implicadas en funciones plaquetarias clave. [43]

Agonistas y antagonistas farmacológicos.

Ha habido un interés significativo en descubrir y desarrollar pequeños moduladores específicos de las proteínas EPAC para comprender mejor las funciones de la señalización de AMPc mediada por EPAC, así como para explorar el potencial terapéutico de apuntar a las proteínas EPAC. El diseño basado en estructuras dirigido a la diferencia clave entre los sitios de unión de AMPc de EPAC y PKA condujo a la identificación de un análogo de AMPc, 8-pCPT-2'-O-Me-AMPc que es capaz de activar selectivamente EPAC1. [44] [45] Otras modificaciones permitieron el desarrollo de agonistas específicos de EPAC más permeables a la membrana y metabólicamente estables . [46] [47] [48] [49]

Un esfuerzo de detección de alto rendimiento dio como resultado el descubrimiento de varios inhibidores específicos de EPAC (ESI) novedosos, [50] [51] [52] entre los cuales dos ESI actúan como antagonistas selectivos de EPAC2 con actividad insignificante hacia EPAC1. [51] También se ha informado de otro ESI, CE3F4, con selectividad modesta para EPAC1 sobre EPAC2. [53] El descubrimiento de antagonistas específicos de EPAC representa un hito en la investigación que permite la manipulación farmacológica de la actividad de EPAC. En particular, se ha demostrado que un antagonista de EPAC , ESI-09, con excelente actividad y toxicidad mínima in vivo, es una herramienta farmacológica útil para investigar las funciones fisiológicas de las proteínas EPAC y para probar el potencial terapéutico de atacar a EPAC en modelos de enfermedades animales. [39] [41] [54]

Notas

Referencias

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