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RAPGEF4

El factor de intercambio de nucleótidos de guanina de rap (GEF) 4 ( RAPGEF4 ), también conocido como proteína de intercambio activada directamente por cAMP 2 ( EPAC2 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RAPGEF4 . [5] [6] [7]

Epac2 es un objetivo del AMPc , un segundo mensajero importante en varias células. Epac2 está codificado por el gen RAPGEF4 y se expresa principalmente en el cerebro, los tejidos neuroendocrinos y endocrinos. [8] Epac2 funciona como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para la pequeña GTPasa Rap similar a Ras tras la estimulación con AMPc. [8] [9] Epac2 participa en una variedad de funciones celulares mediadas por AMPc en células y neuronas endocrinas y neuroendocrinas. [10] [11]

Gen y transcripciones

El Epac2 humano está codificado por RAPGEF4 ubicado en el cromosoma 2q31-q32, y se generan tres isoformas (Epac2A, Epac2B y Epac2C) mediante el uso de promotor alternativo y empalme diferencial. [8] [12] [13] Epac2A (llamada originalmente Epac2) es una proteína multidominio con 1011 aminoácidos y se expresa principalmente en el cerebro y en los tejidos neuroendocrinos y endocrinos , como los islotes pancreáticos y las células neuroendocrinas. [8] Epac2A se compone de dos regiones, una región reguladora amino-terminal y una región catalítica carboxi-terminal . La región reguladora contiene dos dominios de unión a nucleótidos cíclicos (cNBD-A y cNBD-B) y un dominio DEP ( Diseveled , Egl-10 y Pleckstrin ). La región catalítica, responsable de la activación de Rap, consta de un dominio de homología CDC25 (CDC25-HD), un dominio con motivo de intercambio Ras (REM) y un dominio de asociación Ras (RA). [14] Epac2B carece del primer dominio cNBD-A y Epac2C carece de un dominio cNBD-A y DEP. Epac2B y Epac2C se expresan específicamente en la glándula suprarrenal [12] y el hígado, [13] respectivamente.

Mecanismo de acción

La estructura cristalina revela que la región catalítica de Epac2 interactúa con cNBD-B intramolecularmente y, en ausencia de AMPc, está estéricamente enmascarada por una región reguladora, que de ese modo inhibe la interacción entre la región catalítica y Rap1 . [15] La estructura cristalina de la forma activa de Epac2 unida al análogo de AMPc en un complejo con Rap1B indica que la unión de AMPc al dominio cNBD-B induce cambios conformacionales dinámicos que permiten que la región reguladora se aleje. Este cambio conformacional permite el acceso de Rap1 a la región catalítica y permite la activación. [15] [16]

Agonistas específicos

Se han desarrollado varios análogos de AMPc selectivos de Epac para aclarar las funciones funcionales de Epacs, así como las de la vía de señalización dependiente de Epac, distintas de la vía de señalización dependiente de PKA . [17] Las modificaciones de la posición 8 en la estructura de las purinas y de la posición 2' en la ribosa se consideran cruciales para la especificidad de Epacs. Hasta ahora, 8-pCPT-2'- O -Me-cAMP (8-pCPT) y su forma permeable a la membrana 8-pCPT-AM se utilizan por su gran especificidad hacia Epacs. También se ha demostrado que las sulfonilureas (SU), ampliamente utilizadas para el tratamiento de la diabetes tipo 2 mediante la estimulación de la secreción de insulina de las células β pancreáticas, activan específicamente Epac2. [18]

Función

En las células β pancreáticas , la señalización de AMPc, que puede activarse mediante diversos estímulos extracelulares, incluidos estímulos hormonales y neuronales principalmente a través de receptores acoplados a Gs, es importante para la regulación normal de la secreción de insulina para mantener la homeostasis de la glucosa. La activación de la señalización de AMPc amplifica la secreción de insulina mediante vías dependientes de Epac2 y dependientes de PKA. [10] La señalización de Epac2-Rap1 es fundamental para promover la exocitosis de vesículas que contienen insulina del conjunto fácilmente liberable. [19] En la exocitosis de gránulos de insulina mediada por Epac2 , Epac2 interactúa con Rim2, [20] [21] que es una proteína de andamio localizada tanto en la membrana plasmática como en los gránulos de insulina, y determina los estados de acoplamiento y cebado de la exocitosis. [22] [23] Además, piccolo , una posible proteína sensora de Ca 2+ , [24] interactúa con el complejo Epac2-Rim2 para regular la secreción de insulina inducida por AMPc. [22] Se sugiere que la fosfolipasa C-ε (PLC-ε), una de las proteínas efectoras de Rap, regula la dinámica del Ca 2+ intracelular alterando las actividades de los canales iónicos como el canal de potasio sensible a ATP, el receptor de rianodina y Receptor IP3. [11] [25] En las neuronas, Epac participa en la liberación de neurotransmisores en las sinapsis glutamatérgicas del cáliz de Held y en la unión neuromuscular del cangrejo de río. [26] [27] [28] Epac también desempeña funciones en el desarrollo del cerebro mediante la regulación del crecimiento de neuritas y la diferenciación neuronal, así como la regeneración de axones en tejidos de mamíferos. [29] [30] Además, Epac2 puede regular la plasticidad sináptica y, por lo tanto, controlar funciones cerebrales superiores como la memoria y el aprendizaje. [31] [32] En el corazón, Epac1 se expresa predominantemente y participa en el desarrollo de eventos hipertróficos mediante la estimulación crónica de AMPc a través de receptores β-adrenérgicos . [33] Por el contrario, la estimulación crónica de Epac2 puede ser una causa de arritmia cardíaca a través de la liberación de Ca 2+ del retículo sarcoplásmico diastólico (SR) dependiente de CaMKII en ratones. [34] [35] Epac2 también participa en la secreción del péptido natriurético auricular (ANP) estimulada por GLP-1 desde el corazón. [36]

Implicaciones clínicas

Como Epac2 participa en muchas funciones fisiológicas en diversas células, los defectos en el mecanismo de señalización de Epac2/Rap1 podrían contribuir al desarrollo de diversos estados patológicos. Los estudios de ratones knockout para Epac2 indican que la señalización mediada por Epac es necesaria para la potenciación de la secreción de insulina por parte de las incretinas (hormonas intestinales liberadas por las células enteroendocrinas después de la ingestión de alimentos), como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa. , [37] [38] lo que sugiere que Epac2 es un objetivo prometedor para el tratamiento de la diabetes. De hecho, las terapias para la diabetes basadas en incretinas se utilizan actualmente en la práctica clínica en todo el mundo; El desarrollo de agonistas selectivos de Epac2 bien podría conducir al descubrimiento de nuevos fármacos antidiabéticos. Se ha demostrado que un análogo de GLP-1 ejerce un efecto reductor de la presión arterial mediante la estimulación de la secreción del péptido natriurético auricular (ANP) a través de Epac2. [36] En el corazón, se sabe que la estimulación crónica del receptor β-adrenérgico progresa a arritmia a través de un mecanismo dependiente de Epac2. [34] [35] En el cerebro, se observa una regulación positiva de Epac1 y una regulación negativa del ARNm de Epac2 en pacientes con enfermedad de Alzheimer , lo que sugiere el papel de Epacs en la enfermedad. [39] Una variante de codificación rara de Epac2 se encuentra en pacientes con autismo y podría ser responsable de las anomalías morfológicas dendríticas. [40] [41] Por lo tanto, Epac2 participa en la patogénesis y fisiopatología de diversas enfermedades y representa un objetivo terapéutico prometedor.

Notas

Referencias

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enlaces externos